METABOLISMO FOSFORO CALCIO

Dr. Eduardo FaureServicio de Endocrinología

Complejo Médico PFA Churruca-Visca Buenos Aires

Desarrollo:

• Introducción• Metabolismo del Calcio• Metabolismo del Fósforo• Metabolismo del Mg• Hormonas que intervienen en la regulación

mineral.

Introducción• El Ca++, P y el Mg++ participan de numerosos procesos biológicos, existe un sistema

de regulación homeostático para mantener sus concentraciones dentro de un límite muy estrecho.

• El Ca++ interviene en:• Conducción nerviosa• Contractilidad muscular• Secreción y acción hormonal y enzimas citosólicas• Permeabilidad de la membrana celular• Coagulación sanguínea• Mineralización ósea.

• El P forma parte de:• Fosfolípidos de membrana• Nucleótidos ARN ADN• Enlaces de alta energía ATP GTP• Segundos mensajeros AMPc GMP c• Regulador de diversas enzimas

• El Mg++ participa como:• Cofactor en numerosos procesos enzimáticos• Procesos de replicación, transcripción y traducción de la información genética.

• El mayor depósito de Ca++, P y el Mg++ del organismo es el esqueleto.

Introducción:• En la regulación de la homeostasis mineral intervienen

varios órganos y hormonas:• Principales efectores:

– Intestino– Riñón– Hueso

• Hormonas calciotropas:– PTH– 25 OH vitamina D– Calcitonina

» Modulan la absorción, eliminación y depósito manteniendo niveles séricos constantes.

• Interrelación entre el sistema hormonal y los niveles de Calcio Fosforo Magnesio son tan estrechas que a menudo la interpretación de los cambios debe ser realizada en conjunto para que tenga sentido fisiopatológico.

Estructura Osea

Metabolismo del Calcio• Catión más importante del organismo • Adulto: aproximadamente el 99% del calcio se encuentra en la fase

mineral del hueso (1000 gr) en forma de cristales de hidroxiapatita.• En el plasma:

• el 50% se encuentra como calcio iónico libre• 10% ligado a aniones (citrato o carbonato)• 40% ligado a proteínas (fundamentalmente albúmina)

• El Ca i es la fracción biológicamente activa y puede sufrir cambios con las variaciones del pH :

• Acidosis disminuye la unión a proteínas.• Alcalosis aumenta la unión a proteínas.

• Cambios en la [ proteínas]s puede inducir a errores en la interpretación de la concentración de calcio sérico por lo que es necesario corregir los valores de calcio en función de la concentración de proteínas o albúmina (restar 0.8 mg/dl por cada gramo de albumina que exceda de 4 gr/dl y sumar 0.8 mg por cada gramo de albumina por debajo de dicho valor.)– [ Ca citosólico es 10-6M]– [ Ca liq extracelular es 10-3M]

Distribución del Ca++

Formas Plasmáticas

Formas Plasmáticas

Corrección del Calcio total

Funciones del Calcio

Absorción Intestinal del Ca++

• Sitio de absorción: • Duodeno • Yeyuno

• Capacidad de absorción está condicionada a :• Biodisponibilidad del calcio dietético (reducido en presencia de

fitatos y oxalatos)• Propia cantidad de calcio ingerida en el alimento (mayor en lácteos

por Ej.)• Mecanismos de absorción del calcio:

• Difusión simple paracelular no saturable (escasa cantidad)• Proceso de absorción transcelular fisiológicamente regulado por la

vitamina D (acciones genómicas y no genómicas)• Normalmente se absorbe el 30% del calcio de la dieta.

Dieta baja en calcio, déficit de vitamina D, y la falta de respuesta intestinal a la misma (como en el exceso de glucocorticoides, o de hormona tiroidea o malabsorción) son algunas de las causas más frecuentes de déficit de absorción del calcio dietético.

Manejo Renal del Calcio:

• El 60 % del calcio plasmático, no unido a proteínas (10% ligado a aniones y 50% Ca I), es filtrado por el riñón.

• 70% del Ca++ ultrafiltrado se reabsorbe en el túbulo proximal a nivel intercelular por diferencia de concentración y por transporte activo (ATPasa magnesio dependiente e intercambio Na/Ca).

• 20% es reabsorbido en el Asa de Henle por diferencia de potencial que surge del intercambio de la bomba Na/K e intercambio Ca/Na.

Manejo Renal del Ca++

• Diuréticos del asa disminuyen la absorción de Ca++ al disminuir el potencial positivo transluminal.

• En el túbulo contorneado distal se absorbe aproximadamente el 8% del calcio ultrafiltrado por transporte activo siendo el lugar donde se produce la mayor regulación de la excreción del calcio.

• El principal regulador de la excreción de calcio es la PTH que disminuye la filtración y aumenta la reabsorción tubular. Aunque por sus efectos a otros niveles también puede aumentar la calciuria.

• El calcitriol por su acción en túbulo distal puede aumentar la reabsorción de calcio aunque por su acción en otros órganos aumenta la calciuria.

• La Calcitonina en dosis fisiológica estimula la reabsorción de calcio y en dosis suprafisiológica la inhibe.

Manejo Renal de Ca

Calcio óseo• El calcio junto con el fosforo son constituyentes de la fase

mineral del hueso y que depositados sobre las proteínas de la matriz ósea le dan rigidéz al tejido y confieren sus propiedades mecánicas de protección y sostén.

• Período fetal formación y mineralización ósea OBL síntesis matriz y posterior mineralización.

• El hueso es renovado para mantener sus propiedades biomecánicas. En este proceso de resorción intervienen los OCL que digieren el tejido óseo con salida de la fase mineral al torrente circulatorio.

• Posteriormente gracias a los OBL se forma nuevamente hueso lo que requiere de nueva entrada de calcio y fosforo para la mineralización.

Balance General del Ca++

• Normalmente existe un equilibrio entre la absorción intestinal y las pérdidas renales de Ca++ permaneciendo constante el calcio extracelular, e intercambiándose, con balance CERO, calcio extracelular y calcio óseo.

125 mg jugos intestinales

Eliminación por Heces 825 mg

Absorción intestinal 1000 mg

Absorción neta: 175 mg

Absorbe del LEC500 mg/día

Vuelca al LEC 500 mg/día

Balance Cero

Filtra 10000 mg /día

Reabsorbe 9700-9900 mg/ día

Elimina 100-300 mg /día

Sangre:500 mg/dia8-10.5 mg/dl50%forma iónica 40% unido proteínas10% ligado lactato, fosfato, sulfato

METABOLISMO DEL CALCIO METABOLISMO DEL CALCIO

Metabolismo del fósforo:• La mayor parte del fósforo del organismo (600 mg) se encuentra como

fosfato inorgánico.

• El 70% del fosforo plasmático y el de la mayoría del celular se hallan como fósforo orgánico.

• Constituye junto con el calcio la fase mineral del hueso donde se encuentra el 85% del fosforo del organismo.

• 10% del fosforo circula unido a proteínas siendo ultrafiltrable.

• La diferencia de concentración entre el intracelular y el extracelular es de dos veces. No necesita una regulación tan fina como el calcio.

Distribución P

Fosforo en sangre: VN: 2,5-5 mg/dl

Formas Plasmáticas

Funciones del P

Absorción Intestinal del P:

• Es similar a la del calcio es estimulada por la vitamina D.

• Fisiológicamente la absorción del P es lineal con el contenido de la dieta.

• Absorción disminuye con los quelantes como el aluminio o el calcio.

Manejo Renal del P• La fosfaturia depende de forma directa de la ingesta de fosfatos y de la

absorción intestinal• El P eliminado es muy variable pero la fracción excretada = frac.

absorbida• FILTRACION GLOMERULAR: la mayoría del P es ultrafiltrable

P ionizado + P-cationes (90%): ultrafiltrable. P-proteínas plasmáticas (10%): no difunde a través de la membrana.

• REABSORCION; el 85% del P filtrado se reabsorbe. El 15% se elimina por la orina.

TUBULO TUBULO PROXIMAL DISTAL

(80%) (20%)

Co transporte NA/P

Transporte pasivo

Inhibido por P y por PTH• La PTH es el principal regulador de la eliminación final de fosfatos, inhibiendo la reabsorción tubular; la vitamina D tiene un efecto similar, pero menos marcado.

• Cuando el Cl. Creat. < 25ml/min los incrementos de PTH no son suficientes y la eliminación renal decae produciéndose hiperfosfatemia.

Manejo Renal de P

Fosfato Oseo

• Principal depósito de fosfato, por la gran biodisponibilidad del fósforo de la dieta no tiene un papel tan importante como en el caso del calcio.

• Las entradas de P y Ca van en paralelo siendo necesario una adecuada concentración de P para una correcta mineralización. En la deficiencia de fosforo decae la mineralización (por ej. Raquitismo hipofosfatémico).

Balance General de Fosfatos• Similar a la del calcio.• Aunque la principal regulación se establece entre la ingesta y las

pérdidas renales.• ↑P s:

• ↑ PTH (↑ su eliminación renal) • Inhiben la 1 α OH lasa renal (↓ la síntesis de calcitriol)

– ↓ absorción intestinal y reabsorción renal.

• Por sus mecanismos hormonales de regulación la calcemia y la fosfatemia tienden a moverse en sentido opuesto manteniendo un producto constante, excepto cuando existe un déficit en el sistema de la vitamina D (↓Ca y ↓P) o destrucción ósea (↑Ca y ↑P).

Metabolismo del Magnesio• Ion intracelular fundamental.• El 1% del Mg corporal circula en plasma:

• 55% en forma iónica• 20% unido a proteínas• 25% formando complejos con aniones.

• En el tejido óseo mineralizado se encuentra el 70% del magnesio corporal.

• Cofactor en numerosos procesos enzimáticos• Procesos de replicación, transcripción y traducción

de la información genética.

Absorción intestinal del Mg

• La ingesta es proporcional al contenido calórico de la dieta.

• Absorción variable, ya que forma quelatos con los aniones de la dieta por ej fosfatos.

• Su absorción no está regulada por la vitamina D.

Magnesio óseo

• El hueso es el principal depósito de magnesio • Contenido total 18 gr. • El LEC óseo rico en minerales puede tener un

papel en la reposición de Mg como en la respuesta rápida frente a la acidosis.

Manejo Renal del Mg

• La mayor parte del Mg es ultrafiltrable (80%)• El 95% del Mg filtrado es reabsorbido en el

túbulo renal, siendo el riñón el principal responsable de la regulación de los niveles de Mg en el estrecho margen de normalidad (1,8-2,2 mg/dl).

Manejo Renal del Mg:• Menor reabsorción renal de Mg:

• ↑ Glucemia• ↑Ca s • ↓P s • Expansión de volumen• Vasodilatadores • Diuréticos del asa y diuresis osmótica.

• Mayor reabsorción renal de Mg:• ↓Ca s• ↑ P s• PTH • Vitamina D

Balance General del Mg

• Esquema similar al calcio y fosforo en el caso del Mg el reservorio está constituido por los tejidos blandos.

• El aumento de los niveles de calcio y fosforo aumentan la pérdida renal de Mg.

• El Mg está involucrado en el mecanismo de sensor del calcio de la PTH.

• La hipomagnesemia es una de las causas de hipocalcemia.

• Parathormona

• Vitamina D

• Calcitonina

HORMONAS QUE INTERVIENEN EN LA REGULACION DEL METABOLISMO MINERAL HORMONAS QUE INTERVIENEN EN LA REGULACION DEL METABOLISMO MINERAL

PARATHORMONA

Introducción• Las glándulas paratiroides, los

huesos, los riñones y el intestino son los principales órganos en la participación de la homeostasis del calcio mediado por PTH.

• La PTH controla el nivel de calcio sérico y del LEC.

• La PTH se une a los receptores de la superficie celular en el hueso y el riñón, desencadenando respuestas que aumentan el calcio sanguíneo. También aumenta la síntesis renal de 1,25 (OH) D3, la forma hormonalmente activa de la vitamina D.

Ca++ LEC

Biosíntesis de la PTH• La PTH es una proteína de 84 aa.

• La región 1-34 es la biológicamente activa y se une al receptor.

• Se sintetiza en el RER como un precursor mayor, la pre-pro-PTH (115 aa).

• En el retículo endoplásmico se pierde el péptido señal (pre de 25 aa) y se transforma en pro-PTH (90 aa).

• En el Golgi sufre una serie de modificaciones, con clivaje de la secuencia “pro”(6 aa), dando origen a la PTH madura (84aa).

• PTH intacta en plasma tiene una vida media de dos a cuatro minutos.

• La PTH madura se almacena en gránulos y vesículas secretorias .

RER

Golgi

Granulo de Secreción

Secreción de PTH• La concentración de PTH circulante es dependiente de la

concentración de calcio extracelular.

• Se describe una curva sigmoidal, la máxima estimulación de PTH con calcemias <8,5 mg/dl y la máxima inhibición con calcemias >10,5 mg/dl.

• El receptor paratiroideo sensible al calcio (CaSR) es un miembro de la familia de Rc ligados a proteína G. Activa la FLC y bloquea la estimulación de la producción de AMPc; produciéndose aumento de Ca intracelular por liberación de los depósitos y entrada de Ca a través de la membrana celular y los canales de Ca.

• MAGNESIO: El aumento del Mg inhibe la secreción de

PTH. La hipomagnesemia leve la incrementa. La deficiencia severa de Mg inhibe PTH

(tetania).

• CALCIO: Regula la biosíntesis de PTH. Si ↓ Ca ↑

ARNm de la PTH. El ↑ Ca produce un cambio pequeño o nulo en el ARNm de la PTH.

• VITAMINA D: Inhibe en forma directa la transcripción del

gen de PTH y la proliferación celular.

• CALCITONINA, CORTISOL: Aumentan PTH independiente del calcio

iónico.

• GH: Aumenta secreción de PTH por hiperplasia

de las cel. Paratiroideas.

• SOMATOSTATINA Y EL ALUMINIO: Inhiben PTH.

• FOSFORO: El aumento del fósforo estimula la secreción

de PTH y la proliferación celular, principalmente al ↓ la calcemia y la vit D.

La hiperfosfatemia (independiente de las concentraciones séricas de calcio y calcitriol) aumenta directamente la secreción de PTH regulando la concentración de ARNm de la PTH.

• CATECOLAMINAS: De acción beta adrenérgica, tiene efecto

positivo sobre PTH.

Mecanismo de acción • El receptor PTH/PTHrP se une a los

fragmentos aminoterminales de PTH y PTHrP con la misma afinidad (PTH1R).

• Pertenece a la flia. de receptores ligado a proteína G.

• • Localización: osteoblastos, células

tubulares renales, leucocitos mononucleares, fibroblastos.

• Receptor PTH2 (PTH2R) se une selectivamente a PTH, pero no a PTHrP. Este RC se expresa en el SNC, endotelio vascular y el músculo liso, las células endocrinas del tubo digestivo y el esperma. No se expresa en los OBL ni túbulos renales.

Regulación de la proliferación de células paratiroideas

• Estimulan la proliferación: Hipocalcemia↓ de la Vit D Hiperfosfatemia Uremia

• Los mecanismos para ↓ el nº de células paratiroideas, si existen, se desconocen.

Metabolismo de la PTH• INTRAGLANDULAR: Hidrólisis mediante la enzima catepsina.

• PERIFERICO: Vida media de 2 minutos. 70% en el hígado. La mayoría de la PTH se divide después de los residuos

33 y 36 por medio de catepsinas. 20% en el riñón. Se filtra en el glomérulo, se une a una proteína fijada en

la memb luminal, la megalina, que produce la internalización y degradación de la PTH en los túbulos. Los fragmentos carboxiterminales de la PTH se eliminan sólo por esta vía.

También se generan fragmentos de PTH que carecen de la porción aminoterminal por lo que no pueden estimular la prod. de AMPc.

Acciones de la PTH en el riñón

Estimulación de la reabsorción de Ca:

Normalmente 65% del Ca se reabsorbe en el TCP, por transporte pasivo (paracelular);el 20% en el Asa gruesa ascendente de Henle (pasiva) y el 10% en el TCD y túbulos colectores.

• Túbulo contorneado proximal: 65 % de la carga filtrada es

reabsorbida acoplada a Na y H2O. La PTH afecta poco al flujo de calcio en esta región.

• Asa ascendente de Henle: La reabsorción del Ca es ppal. pasiva

aunque también se produce un transporte de Ca activo transcelular.

El CaSR se activa por el ↑ del Ca y Mg en sangre, inhibe al cotransportador Na/K/2Cl por lo que inhibe la reabsorción de Ca (mecanismo indepte. de PTH).

Además, la inhibición de la reabsorción de ClNa y la pérdida de éste por la orina, trae deplesión de volumen que se observa en la hipercalcemia grave.

El Ca extracelular puede actuar de manera análoga a los diuréticos de asa como la furosemida.

• TCD y Túbulo Colector: La nefrona distal es el ppal. lugar

donde actúa la PTH a través de su Rc unido a AMPc.

El Ca entra a las células desde la luz a través de canales selectivos (TRPV5 y TRPV6) presentes en la memb. apical de las células del TCD y TC. La proteína calbindina-D28K lo transporta a la memb. basolateral desde donde es eyectado a la sangre mediante procesos acivos que implican al intercambiador de Na-Ca NCX1 y a la bomba de Ca depte. de ATP.

La PTH estimula el transporte activo de calcio en el TCD y TC mediante la regulación de TRPV5, calbindina-D28k y NCX1.

Inhibición del transporte de fosfato:

• El 80% del P filtrado se reabsorbe en el TCP, el 8-10% en el túbulo distal (no en el Asa de Henle) y el 10-12% se excreta por orina (la reabsorción tubular de P normal es del 88%).

• La PTH inhibe la reabs. de P en los túbulos prox. y distal, aunque el efecto prox. es el más importante.

• El P entra a las células desde el filtrado glomerular, a través de cotransportadores de NaP (NaPi).

• La PTH causa la internalización del cotransportador de NaP dentro de vesículas endocíticas subapicales que luego se unen a lisosomas produciéndose la proteólisis. Si ↓ la PTH ↑ la expresión de la proteína NaPi y de su ARNm.

Otros efectos renales de la PTH:

• La PTH estimula la síntesis de 1,25(OH) D3 en el túbulo proximal al inducir la transcripción del gen de la 1α hidroxilasa de la 25(OH) D.

• La PTH inhibe la reabsorción de Na, H20 y bicarbonato a partir del túbulo prox.

Acciones de la PTH en el hueso• Las células blanco son: preosteoblastos, osteoblastos, y

osteocitos.

• Los OCL no tienen receptor de PTH.

• Estimula la progenie y maduración de los OBL y la interacción OBL-OCL, mediada por citoquinas activadoras (IL 6 y 11).

• El efecto de la PTH en la estimulación de la actividad osteoclástica es indirecto.

• PTH se une a su Rc en los preOBL y ↑ la producción de M-CSF y RANKL y ↓ la de Osteoprotegerina.

• El receptor RANK se encuentra en los precursores de los OCL y en los OCL maduros.

• RANKL se une a RANK y estimula la producción de OCL y ↑ la actividad de los OCL maduros (al estimular la proliferación, diferenciación, fusión y activación de los OCL).

• La OPG bloquea la unión de RANK con RANKL.

• PTH → ↑ RANKL y ↓ OPG → ↑ resorción ósea.

OBL/Cel. Estroma

Precursor OCL

• La administración continua de PTH lleva a la resorción ósea, mientras que la administración intermitente causa un efecto anabólico en el hueso. Se cree que es a través de IGF-1, aumenta la síntesis de osteoblastos y disminuye su apoptosis, aunque el mecanismo intrínseco todavía no está claro.

• La función especifica de la PTH en el hueso es transferir calcio y fosfato del hueso al LEC:

Acción rápida (pool rápido): por osteocitos y células del endostio que liberan calcio al LEC.

Acción lenta (pool lento): por OCL incrementando indirectamente su número, maduración y síntesis de enzimas líticas.

• Principal acción es la resortiva: estimula la acción de los OCL y las enzimas líticas del OCL (colagenasas, hidrolasas, anhidrasa carbónica, fosfatasa ácida)

• Efecto anabólico: cuando se secreta en bajas concentraciones y en forma intermitente (principio del uso de la PTH en OTP ).

- el número y la actividad de los osteoblastos.- Formación ósea sin reabsorción previa.- volumen del hueso trabecular.- Cambios en la microarquitectura.- aumenta la formación de hueso por estimulación

de la síntesis de Factor de Crecimiento Tipo Insulínico I (IGF-I) y de colágeno.

Proteína relacionada con la PTH(PTHrP)

• Es una proteína de 141 aa.

• PTHrP se codifica en un gen simple localizado en el cr 12, mientras que PTH se encuentra en cr 11.

• La región homóloga a PTH se encuentra en los primeros 13 residuos.

• Estimula a los mismos receptores que la PTH y produce los mismos efectos biológicos. Además tiene receptores en músculo liso, cerebro y tejidos fetales.

• Parece ser la causa más frecuente del Sme de hipercalcemia maligna. Una variedad de cánceres, en ausencia de mts óseas, producen una sustancia PTH like que imita efectos de bioquímicos de PTH pero en presencia de niveles indetectables de la hormona.

• Regulación de la producción de PTHrp:

A diferencia de la PTH, que su expresión se limita a las células paratiroideas, PTHrp se expresa en tejidos fetales y adultos.

Rol primario de modulador del crecimiento y

diferenciación celular. La principal regulación de la producción de PTHrp es

a nivel de la Transcripción Génica. Estimulantes Inhibidores EGF 1,25OH2D3 IGF1 GC TGF b Andrógenos

• Acciones de la PTHrP:

Modula el transporte de calcio placentario y es necesaria para el normal desarrollo de la homeostasis del calcio fetal.

Interviene en el movimiento del Ca desde el hueso a la leche materna.

Causa relajación del músculo liso de vasos sanguíneos, tubo digestivo, útero y vejiga.

Modula el normal crecimiento, diferenciación y la muerte celular programada en una amplia variedad de tejidos fetales y adultos (hueso, mama, piel, nervios e islotes pancreáticos).

La ausencia de PTHrp causa: ↓ proliferación de condrocitos. ↑ diferenciación y apoptosis de condrocitos.El defecto principal es el platillo de crecimiento

cartilaginoso.Conclusiones: En el feto PTH tiene un rol principalmente anabólico

en el hueso trabecular, mientras que PTHrp regula el desarrollo del platillo de crecimiento.

Ca iónico extracelular

Sensor Ca++

Sensor Ca++

Cel. Paratiroidea Receptor PTH

Túbulo Renal

Mecanismo Endocrino

PTH

PTHrP

PTHrP

Mecanismo Autocrino-Paracrino

Receptor PTH

Hueso

1,25(OH)2D

Luz duodenal

Sangre y otros fluidos EC

Cartílago y cel. Target PTHrP en

otros tejidos

VITAMINA D

• La vitamina D es un secoesteroide, requiere 2 hidroxilaciones para activarse.

• Es liposoluble.• Los requerimientos del adulto son: 400 UI/día.

• Las fuentes de Vit D son: la exposición solar (mas importante)

y la dieta ( productos lácteos enriquecidos, yema de huevo, aceite de pescado, cereales, levaduras, jugo de naranja, suplementos farmacéuticos).

• Existen 2 formas de Vit. D: Vitamina D2 (ergocalciferol), se produce por clivaje fotolítico

de un precursor, una provitamina de origen vegetal. Vitamina D3 (colecalciferol), se origina por proceso fotolítico

del 7 dehidrocolecalciferol.Puede ser incorporada a través de la dieta o ser sintetizada en la piel a través de la reacción fotolítica

• Efecto biológico principal: Mantener la concentración de calcio sanguíneo en

valores normales → optimiza la absorción intestinal de calcio.

• Acciones no clásicas: Inhibe la proliferación celular Favorece la diferenciación celular Inmunomodula Acción sobre la musculatura Estimula la secreción de insulina Inhibe el SRAA

Síntesis de Vit D Exposición a la radiación ultravioleta ↓ Piel (7 dehidrocolesterol) ↓ Pre-vitamina D3

↓ Por acción de

temperatura Vitamina D3

• La excesiva exposición a la radiación solar no produce niveles tóxicos, ya que hay conversión a isómeros inactivos: luminosterol y taquisterol a partir de la Pre Vit D3.

• La pigmentación de la piel también regula la producción al bloquear la penetración de los rayos UV .

Metabolismo de la Vit D• En el hígado:En el hígado:

VIT D2 (25 Ohlasa) 25 HIDROXIVIT. D2 VIT D3 25 HIDROXIVIT. D3

Ambas formas de vit. circulan y su actividad biológica es igual. 25 OH D3 ES INDICADOR DEL STATUS DE VIT. D DEL

ORGANISMO (VN:>40 ug/ml) su vida media es de 2-3 semanas.

La hidroxilación en el hígado no está muy regulada y ocurre a nivel del RE y necesita de un cofactor el NADPH del Sist. Enzimático citocromo P450.

• En el riñónEn el riñón:: 1α hidroxilasa 25 (OH)2 D3 1,25(OH)2 D3 o calcitriol

Esto ocurre en las mitocondrias de los túbulos renales proximales. Este proceso está altamente regulado por PTH y la hipoP (estimulan), mientras que el Ca y la 1,25 Vit D lo inhiben.

Hay sitios extraadrenales de hidroxilación: placenta, hueso embriónico, macrófagos,algunos linfomas y granulomas.

La 1,25(OH)2 D3 es la más potente y principal mediador de la actividad biológica de la vit D.

Su vida media es de 6-8 hs.

Regulación de la 1α hidroxilasa

ESTIMULAESTIMULA INHIBEINHIBE

PTHPTH FGF 23FGF 23

HIPOFOSFATEMIAHIPOFOSFATEMIA HIPERFOSFATEMIAHIPERFOSFATEMIA

IGF 1IGF 1 1,25 OH vitamina D1,25 OH vitamina D

PROLACTINAPROLACTINA

GHGH

HIPOCALCEMIAHIPOCALCEMIA

En las mitocondrias tubulares:

25 (OH)D3 24 OHlasa 24,25 (OH)D3 1,25(OH) D3 1,24.25(OH)D3

Son biológicamente inactivos. La 1,25(OH)D3 la actividad de la 24hidroxilasa induciendo

su propio metabolismo. La 24 hidroxilasa está presente también en: cartílago e

intestino. Hay una regulación inversa entre la actividad de las dos

hidroxilasas renales (1α y 24α), de modo tal que la PTH y el calcitriol estimulan la actividad de la 1α hasta obtener la normocalcemia, por encima de la normocalcemia se estimula la 24 hidrolasa.

Piel 7-dehidrocolesterol

Vitamina D3

Hígado

Vitamina D2

Intestino

25 (OH) D

1,25 (OH)2 D

Valores Normalesde P y PTH

24,25 (OH)2 D

P ↓ PTH ↑

Mecanismos de Acción

• Genómicos

• No genómicos

Acciones en el hueso• La principal función es proporcionar el microambiente

apropiado para la mineralización del hueso a través de la estimulación de la absorción intestinal de Ca y P.

• Inhibe la síntesis del colágeno tipo I.• Promueve la diferenciación OCL y la actividad OCL . Estimula la síntesis de: RANKL OSTEOPROTEGERINA OSTEOCALCINA Maduración OSTEOPONTINA osteoblasto FAL

• Promueve la absorción intestinal de Fósforo.

• Es la principal hormona determinante de la absorción del calcio intestinal:• Se ingiere de la dieta 700-900 mg de Ca por día.• Se absorben 30-35%. Para lograr una adecuada absorción se requiere la

presencia de sales biliares y acido gástrico.• El Ca se absorbe por 3 vías: -transcelular -vesicular -paracelular• Vía transcelular (todo inducido por Vit D): Entrada al enterocito: en el ribete en cepillo a través de la proteína

transportadora de Ca y la ATPasa de Ca-Mg. A nivel de Duodeno y yeyuno se realiza la entrada a través de 2 canales

de Ca: el TRPV5 y el TRPV6. Se transporta dentro del enterocito unida a la calbindina 9K, que une 2

iones de calcio. También se deposita en las mitocondrias, Golgi y RE. La liberación del Ca se produce por la bomba Ca-dependiente de ATP.

ACCIONES SOBRE EL INTESTINOACCIONES SOBRE EL INTESTINO

Acciones renalesAcciones renales::

• TCD: Estimula la reabsorción de calcio (se desconoce el mecanismo).

• Bloquea su propia síntesis.

Acciones en la Paratiroides:Acciones en la Paratiroides:

Inhibe la trascripción génica y la proliferación de células principales, bloquea la síntesis y secundariamente la secreción de PTH.

Conclusiones

• Acciones clásicas: absorción intestinal de calcio y fosfato, acción ósea y muscular.

• Acciones no clásicas: prevención de cáncer, inmunomodulación, prevención de enfermedades cardiovasculares.

• 25OHD circulante es el estatus de vitamina D en el organismo.

CALCITONINA

-Es una hormona peptídica, compuesta por 32 aa, secretada por las células C parafoliculares de la glándula tiroides.-Se desconoce una región biológicamente activa.

Metabolismo:Metabolismo:La vida media es de pocos minutos.Se degrada en hígado, hueso, tiroides.

Uso como droga:Uso como droga:Enfermedad de Paget.Hipercalcemia tumoral.Osteoporosis.

• El gen que la codifica se localiza en el brazo corto del cromosoma 11, cercano al gen de PTH.

• La expresión de dicho gen produce dos péptidos diferentes según sea la célula que lo exprese:

Calcitonina (CT) 32 aa (cél. Parafoliculares, hipófisis Cel. Neuroendócrinas, Ca M. de tiroides , Ca de pulmón de células pequeñas)

El Péptido relacionado con el gen de CT 37 aa (PRGCt), producido por las neuronas y por las células C que proceden de la cresta neural. Tiene una débil afinidad por el Rc de Calcitonina, actuando a nivel del OCL, musc. liso y como neurotransmisor.

Receptor de Calcitonina• Es un receptor de membrana acoplado a la proteína G unido a

PKA, PKC y canales de Ca (se encontraron muchas isoformas del Rc en diferentes órganos que cumplirían un efecto específico en cada tejido).

• Actúa a través de 2 vías intracelulares: AMPc y fosfoinositol/Ca citoplasmático.• Se localiza en: -osteoclastos -túbulo renal -SNC -tumores linfocitario• La secreción de calcitonina es controlada por la calcemia a

través del mismo receptor (CaSR) que regula la secreción de PTH pero de manera inversa y ante mayores concentraciones de Ca.

Acciones fisiológicas

• No se conoce con exactitud el verdadero papel fisiológico de la CT en el hueso y en la homeostasis del metabolismo P-Ca.

• Es una hormona hipocalcemiante actuando como antagonista de la PTH.

• Su acción hipocalcemiante se debe a:– 1er lugar a la inhibición de la resorción ósea mediada por los OCL.– 2do lugar estimulando la excreci{on renal de calcio.

• En concentraciones suprafisiológicas: hipercalciuria, hiperfosfaturia, uricosuria, natriuresis.

• Efecto analgésico mediado por endorfinas.

• Efecto antiinflamatorio, y de cicatrización de heridas y fracturas.

• Mejora el metab. alt. de los H.C, corrige la TTOG.

• Acción antihipertensiva (vasodilatación ?)PRGCt

• Efectos parácrinos a nivel del SNC y de la hipófisis (antidepresivo, anorexígeno).

• A nivel GI facilita el flujo de calcio a través de memb. disminuye los niveles de Ca y P.

Secreción• El principal estímulo es la concentración del calcio del LEC. La

hipercalcemia aumenta su secreción, mientras que la hipocalcemia la inhibe.

• Se utiliza como marcador Tumoral en el Ca medular de Tiroides y otros Tumores Neuroendócrinos. También lo secretan los Insulinomas, Vipomas y Ca de Pulmón.

• Niveles elevados en el neonato, desciende en la adultez y vejez. La mujer presenta niveles menores que el hombre.

ACCION DE OTRAS HORMONAS SOBRE EL METABOLISMO FOSFOCALCICO: