Gabriele Donati

Unità Operativa di Nefrologia Dialisi e TrapiantoDirettore: Prof. Gaetano La Manna

Policlinico S. Orsola-MalpighiAzienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna

Rimozione di Specifiche Tossine Uremiche

mediante HFR

4 Aprile 2017: 3° sessione

Moderatori:A. Pacitti, E. Fiaccadori, V. Cantaluppi

. Tossine Uremiche a Basso p.m. Idrosolubili

Soluto Concentrazionesierica

Concentrazionemax

PM(daltons)

Gruppo

ADMA mg/L 0,2±0,06 7,3 202 Guanidine

Acido b guanidino propionico mg/L <3,3 65,4 131 Guanidine

Creatinina mg/L <12,0 240,0 113 Guanidine

Acido g guanidino butirrico mg/L <3,6 1750 145 Guanidine

Ipoxantina mg/L 1,5±0,5 5,3 136 Purine

Mioinositolo mg/L <10,0 232 180 Polioli

Acido orotico mg/L 0,5±1,4 38,7 174 Pirimidine

Ossalato mg/L 0,3±0,1 7,6 90

Urea g/L <0,4 4,6 60

Acido urico mg/L <67,2 146,7 168 Purine

Timina mg/L ---- 11,2 126 Pirimidine

Xantina mg/L 0,5±1,4 3,0 152 Purine

Vanholder R et al., EUTOX Kidney Int 2003; 63: 1934 – 1943

. Tossine Uremiche “Protein bound”

Soluto Concentrazionesierica

Concentrazionemax

PM(daltons)

Gruppo

CMPF mg/L 7,7±3,3 94,6 240

Fruttoselina mg/L --- 79,7 308 AGE

Gliossalato mg/L 67,0±20,0 277,0 58 AGE

Omocisteina ng/L <1,7 26,4 135

Indossil solfato mg/L 0,6±5,4 236 241 Indoli

Leptina mg/L 8,4±6,7 490 16.000 Peptide

P cresolo mg/L 0,6±1,0 40,7 108 Fenoli

Pentosidina μg/L 51,6±18,8 2964 342 AGE

Fenolo mg/L 0,6±0,2 10,5 94 Fenoli

Acido ippurico mg/L ---- 31,5 195 Ippurati

Retinol binding protein mg/L <80 396,2 21.200 Peptide

Spermidina μg/L ---- 187,2 145 Poliamine

Vanholder R et al., EUTOX Kidney Int 2003; 63: 1934 – 1943

. Tossine uremiche a Medio Peso Molecolare

Soluto Concentrazionesierica

Concentrazionemax

PM(daltons)

Gruppo

Peptide natriuretico atriale ng/L 28±12,2 436,6 3.080 Peptide

β2 microglobulina mg/L <2 100 11.818 Peptide

Cistatina C mg/L <1,6 20 13.300 Peptide

Interleuchina-1 β ng/L <160 1700 32.000 Citochina

Interleuchina-6 ng/L 13,3±3,1 328,1 24.500 Citochina

Catene leggere k mg/L 34±15 287 25.000 Peptide

Catene leggere λ mg/L 31±11,2 328 45.000 Peptide

Leptina μg/L 8,4±6,7 490 16.000 Peptide

Paratormone μg/L <0,06 2,4 9.225 Peptide

Fattore D Complemento mg/L 1,9±0,5 26,0 23.750

Retinol binding protein mg/L <80 396,2 21.200 Peptide

Tumor necrosis factor-α ng/L 13,3±3 408 26.000 Citochina

Vanholder R et al., EUTOX Kidney Int 2003; 63: 1934 - 1943

Aterosclerosiaccelerata

v Leptina v Citochine

Piastrine

Endotelio

v b2 microglobulinav Citochine

v AOPP

v Omocisteina

v AGEs

v Leptina

Neutrofili

v AGEsv AOPP v Angiogenina v Complemento D v Citochine v Catene Leggere v Leptina

Monocitiv AGEsv AOPPv b2 microglobulinav Citochine

v Omocisteinav Leptina

Vanholder R et al, Int J Artif Organs 2001; 24 (10): 695-725

b2-M e Mortalità (Hemo Study)

<27,5 27,5-35 35-42,5 42,5-50

- 0,80

1,00

1,20

1,40

1,60

1,80

2,00

2,10R

isch

io R

elat

ivo

(RR

)

b2-microglobulina plasmatica pre-dialisi (mg/L)

Cheung et al. JASN 2006; 17: 546-55

Rimozione Medie Molecole: HD vs. HDF

Potier J et al. Contrib Nephrol 2017; 189: 237 - 245

Pazienti (n) = 6

Emodialisi CronicaV-Convet (L) = 3 54Qb (ml/min) = 350

Età (range) = 72 (32-84)

Raccomandazioni per ottenere la Dose di Volume Convettivo Ottimale in HDF on-line

Prescrizione Raccomandazioni

Accesso Vascolare Fistola o Protesi Prima sceltaCVC Aumentare tempo dialisi

Flusso ematico (Qb) 300-500 ml/min Il massimo possibile

Flusso dialisato 400-500 ml/min + flusso infusato Non influenza dose dialitica

Flusso infusato 25-33% del Qb = 90-160 ml/min Il massimo possibile

Durata 4-5 ore /seduta Il massimo possibile

Volume Convettivo (volume di sostituzione + calo peso)

>23 litri /seduta Il massimo possibile

Percentuale del Volume Convettivo rispetto al flusso sangue

25-30% Il massimo possibie

Filtro dializzatore Membrana ad alto flussoKuf > 40 ml/h/mmHg

Evitare membrane con alta capacità adsorbitiva

Maduell F. Blood Purif 2015; 40 suppl 1: 17-23

PLoSOne. 2017; 12(2): e0171179.

Pazienti (n) = 12

Emodialisi CronicaV-Convet (L) = 3 25Qb (ml/min) = 365

Età (DS) = 73 ± 12

Tsuchida K et al. Contrib Nephrol 2017; 189: 189-196.

HDF e Rimozione di AlbuminaPrediluizione vs. Postdiluizione

“Patients with greater comorbidity were less likely to achieve the higher convective volume exchanges currently reported to be associated with improved survival”

HFR Hemo Filtrate Reinfusion

Schemaoriginale

Rigenerazionedell’uf e suautilizzazione come liquido direinfusione

Ghezzi PM et al. Use of the ultrafiltrate obtained in two-chamber hemodiafiltration as replacement fluid Int J Artif Organs 1991; 14 (6): 227-34

Quf

QR

peso

Qdi

Qdo

QR = Quf

AdsorbimentoQbi

Qbo

Dialisato

Convezione

Diffusione

Quf= 50 - 80 mL/min

Adsorbimento ottimale§ Bassa velocità lineare§ Alto tempo di contatto§ Assenza di fouling

Quf

Adsorbimento su Ultrafiltrato

Adsorbimento su Sangue

Qb= 250 - 400 mL/min

Adsorbimento limitato§Fouling§ Alta velocità lineare

Qb

Necessità di depurazione dei soluti indipendentemente dal peso molecolare (quindi oltre le semplici diffusione e convezione) in rapporto alla concentrazione dei soluti e al cut-off delle membrane

Perché l’adsorbimento?

ß2-m 5,94 nm

Inulina4,60 nm

Vit. B12 2,88 nm

a1- g 8,28 nm

PolyphenylenePolisulfone Polyflux

Albumina10.64 nm

Dimensione Pori

“Muro dell’Albumina”

Il muro dell’albumina può essere superato mediante l’impiego di tecniche dialitiche di adsorbimento

Il Muro dell’Albumina

Per impedire la perdita di albumina attraverso la membrana dializzante è necessario limitare le dimensioni dei pori della membrana.

I pori di una membrana non hanno tutti le medesime dimensioni. Quindi per impedire la perdita di albumina le membrane dializzanti devono consentire la depurazione di molecole con pesi molecolari al di sotto di quello dell’albumina.

Settimane

ØProtidemia(g/dL)

ØAlbuminemia (g/dL)

ØPCR(mg/dL)

Ø b2m(mg/L)

0

37,3(26,4-40,7)

6,7 (6,1-6,8)

4,0(3,8-4,1)

0,13(0,01-0,40)

4

6,8 (6,3-6,9)

37,1(26,6-46,2)

4,1 (3,9-4,2)

0,15(0,01-0,35)

8

6,8 (6,2-7,0)

39,1(30,8-47,1)

4,1 (3,8-4,2)

0,19(0,13-0,68)

12

6,7 (6,3-6,9)

37,7(29,8-42,6)

4,0 (3,9-4,2)

0,18 (0,01-0,34)

16

6,3 (5,9-6,8)

30,3(29,8-42,6)

3,7 (3,6-4,0)

0,11 (0,01-0,48)

20

6,5 (6,4-6,7)

27,9(25,7-32,4)

3,9 (3,7-4,72

0,26 (0,01-0,48

24

6,7(6,5-7,0)

28,3(26,5-32,2)

3,9(3,7-4,3)

0,11(0,01-0,63)

P

0,510

0,002

0,648

0,884

20

30

40

50

16 20 24Pre Post Pre Post Pre Post

P = 0,007P = 0,027

P = 0,001

Settimane

b2m

(mg/

L)

0

2

4

12 24

Lept

in (n

g/m

L)

P = 0,014

Settimane

HFR e Rimozione di Medie Molecole

Kim S et al. Clin Nephrol 2009; 72 (66): 442-448

Paz. (n) = 11 HD Low flux (Qb 260-290 ml/min) HFR (Qb 260-300 ml/min)

Catene Leggere e b2M in ESRD senza MM

p=0,02 p=0,03 p=0,02

F7 PMMA HFR on-line

Pazienti (n) 20

Età (anni) 67,7 ± 17

Età dialitica (mesi) 25,5 ± 32

Flusso sangue (ml/min) 280 ± 30

Donati G et al. BMC Nephrol 2016; 17 (1): 193%

Reduction Ratios

Catene Leggere k (mg/L) 345 ± 100

Catene Leggere λ (mg/L) 121,4 ± 27

b2M (mg/L) 40,2 ± 4,2

TNF-a: HD low flux vs. HFR

Tessitore N et al. J Nephrol 2017; DOI 10.1007/s40620 017 0383 0

Pazienti (n) = 28

Età di dialisi (mesi) = 73 ± 57Diabetici = 21 (%)Qb (ml/min) = 280 ± 27

Età (DS) = 67 ± 13

- 100

- 50

- 0

50

100

150

200

0 240

Varia

zion

e (%

)

90

p<0.001

Epcidina-25: HD low flux vs. HFR

- 60

- 40

- 20

- 0

20

40

60

80

100

120

0 240

Varia

zion

e (%

)

90

p=0.004

Tessitore N et al. J Nephrol 2017; DOI 10.1007/s40620 017 0383 0

Pazienti (n) = 28

Età di dialisi (mesi= = 73 ± 57Diabetici = 21 (%)Qb (ml/min) = 280 ± 27

Età (DS) = 67 ± 13

Borrelli S et al. Blood Purif 2010; 30: 166-171

Riduzione media di AA (% su plasma)

10

0

- 10

- 20

- 30

- 40

Varia

zion

e A

A (%

)

Totali Non Essenziali

Essenziali Ramificati

Pazienti (n)

Età di dialisi (mesi)V-Convet (L/seduta)Qb (ml/min)

Età (DS)24

11,8 ± 0,7300

61,2 ± 15,024

12,0 ± 0,8 300

62,1 ± 16,161,9 (34,2-98,6) 54,2 (34,2-98,6)

AFBHFRPazienti (n)

Età di dialisi (mesi)V-Convet (L/seduta)Qb (ml/min)

Età (DS)24

11,8 ± 0,7300

61,2 ± 15,024

12,0 ± 0,8 300

62,1 ± 16,161,9 (34,2-98,6) 54,2 (34,2-98,6)

AFBHFRPazienti (n)

Età di dialisi (mesi)V-Convet (L/seduta)Qb (ml/min)

Età (DS)24

11,8 ± 0,7300

61,2 ± 15,024

12,0 ± 0,8 300

62,1 ± 16,161,9 (34,2-98,6) 54,2 (34,2-98,6)

AFBHFR

Totali Non Essenziali

Essenziali Ramificati

HFR: Concentrazione media di AA

Pazienti (n) = 24

Emodialisi CronicaV-Convet (L/seduta) = 12Qb (ml/min) = 300

Età (DS) = 61,2 ± 15,0

vsPre Cartuccia Post Cartuccia

Borrelli S et al. Blood Purif 2010; 30: 166-171

Terapie con Filtrazione e Adsorbimento

35 kDa

SC (-

-)

45 kDa

SC (-

-)

HFR SUPRA

Poly

phen

ylen

e

Poly

phen

ylen

e

50 mL/min 60 mL/min

4 h 4 h

diffusion diffusion

HFR SUPRA vs HDF on-line

ØIndoxyl solfato(%)

ØIL-6(pg/mL)

ØTNF-a(pg/mL)

Ø P-cresyl solfato (%)

NA

NA

9,0(7,7-11,4)

16,3(13,9-18,3)

High flux HD

45,9 (43,2-69,6)

42,2(22,7-50,8)

42,0 (26,4-55,7)

47,4 (35,1-54,9)

53,7 (48,8-67,3)

50,7(34,1-68,1)

19,0 (11,8-25,6)

22,4 (15,8-28,1)

HDF on-line

45,2(38,3-59,3)

39,8(32,9-57,8)

30,9(22,9-34,6)

31,9(24,8-35,0)

P vs HDF

<0,05

ns

ns

(n) = 9

Controlli sani HFR SUPRA

ØMonociti CD14+CD16+(%)

ØMonociti CD14++CD16+(%)

3,4(2,6-4,8)

2,1(1,7-3,1)

13,8 (10,8-20,9)

7,3 (3,5-10,3)

Paz. (n) = 9

6,9 (5,3-10,4)

2,5 (2,0-3,3)

12,6(9,4-16,1)

4,1(3,2-5,1)

<0,05

<0,05

<0,05

Esquivas-Motta E et al. Artif Organs 2017; 41 (1): 88 - 98

QR

Qdi

Qdo

Natrium

Quf

[Na]pw

“A mathematical model for the prediction of solute kinetics, osmolarity and fluid volume changes during hemodiafiltration with HFR”

M. Ursino, L. Colì, A. Fiorenzi, P. Baroni, S. Stefoni, Int J Artif Organs, 2006

HFR-Aequilibrium

- mmol/Kg BW

[Na]pw “target”

Bilancio di Massa del Na+

+

Uf

Na

Bilancio Na: siEffetto clinico: si

NaUf

ModelloCinetico

AIMS: RisultatiPazienti (n=43)

HFR (sedute=923)

HFR-Aequilibrium(sedute=988)

Wilcoxon(p)

Dialisi complicate da Ipotensione

31±4% 23±3% 0.03

Ipotensioni sintomatiche 5±1% 3±1% 0.04

Sintomi intradialitici 9±1% 6±2% 0.01

Interventi infermieristici 22±2% 17±3% <0.01

•

•••

“End points” secondari

“End point” primario

“Effect of a plasma sodium biofeedback system applied to HFR on the intradialytic cardiovascular stability. Results

from a randomized controlled study.” Locatelli F, Stefoni S, Petitclerc T, Colì L, Di Filippo S, Andrulli S, Fumeron C, Frascà GM, Sagripanti S, Savoldi S, Serra A, Stallone C, Aucella F, Gesuete A,

Scarlatella A, Quarello F, Mesiano P, Ahrenholz P, Winkler R, Mandart L, Fort J, Tielemans C, Navino C

Nephrol Dial Transplant (2012); 27: 3935-42

ü Instabilità cardiovascolare

ü Malnutrizioneü Infiammazione cronicaü Aterosclerosi

ü Scadenti condizioni generaliEtà anagrafica

Età dialiticaComorbidità

MIA Syndrome

Dialisi profilataBio-feedback

HFR: Indicazioni

McIntyre CW, Kidney Int 2009; 76 (4): 371-375

IpotensioneRiduzione del Volume Effettivo Circolante

Ultrafiltrazione

Cause Autonomiche

Cause Non Autonomiche

- Disfunzione Simpatica- Deaffereziazione Barocettori

- Riflesso Vaso-Vagale-Alterazione vasoregolatoria

-Insufficienza cardiaca

-Ipovolemia

-Deplezione di Sodio

“Il 20-30% dei trattamenti emodialitici sono complicati dall’ipotensione intradialitica”

Effetti dell’Emodialisi sulla Funzione Cardiaca

Problemi dell’ emodiafiltrazione1. Interferenza fra diffusione e convezione2. Quantità e qualità del liquido di reinfusione3. Perdita con l’ultrafiltrato di importanti

componenti fisiologici

In HD e HDF, per un dato soluto, quanto più alta è la K diffusiva (Cbo<Cbi) tanto più bassa è la Kconvettiva simultanea ottenibile

Kconv = Quf* Cbo/ Cbi

In the HEMO cohort, patients with more frequent episodes of IDH had incrementally greater mortality in both

unadjusted and adjusted analyses.

Jennifer E. Flythe et al. JASN 2015;26:724-734

©2015 by American Society of Nephrology

Trials Randomizzati e Controllati

FRANCESE420 pazienti

Età 76 ± 6 anni

COMPLETATO

ON LINE HDF

HIGH FLUX HDVS.

Tolleranza Intradialitica

Follow-up 2 anni

CONTRAST714 pazienti

Età 64 ± 13 anni

JASN 2012

ON LINE HDF

LOW FLUX HDVS.

Mortalità

Follow-up 3 anni

TURCO780 patients

Età 56 ± 14 anni

NDT 2013

ON LINE HDF

LOW FLUX HDVS.

Mortalità e eventi Cardiovascolari

Follow-up 2 anni

CATALANO906 patients

Età 65 ± 14 anni

JASN 2013

ON LINE HDF

HIGH FLUX HDVS.

Mortalità

Follow-up 2 anni

PCR in HFR

Policentrica Toscana

n = 25

Bellco SG8 plusSelecta ®

Diapes 0.7 m2

SMC 1.95 m2

Panichi V et al. NDT 2006

PCR

(mg/

dL)

p < 0.04

p < 0.04

p < 0.03

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

HD HFR 1 HFR 2 HFR 3 HFR 4 HD

mesi

IL-6 in HFR

Policentrica Toscana

n = 25

Bellco SG8 plusSelecta®

Diapes 0.7 m2

SMC 1.95 m2

Panichi V et al. NDT 2006

IL-6

(pg/

mL)

p < 0.04p < 0.04

0123456789

1011121314151617181920

HD HFR 1 HFR 2 HFR 3 HFR 4 HD

mesi

Ø K+

HFR – La Resina NON adsorbe:

Ø UreaØ CreatininaØ Acido uricoØ FosfatiØ Glucosio

ØNa+

Ø Ca ++

Ø Mg ++

Ø HCO3-

Martinez de Francisco AL et al, Kidney Int 2000; 58 (supp 76): S66-S71

§ Interleuchina 5§ Interleuchina 6§ Interleuchina 7§ Interleuchina 8§ Interleuchina 10§ Interleuchina12p70§ Interleuchina 16§ Interleuchina 18

HFR - La resina adsorbe*:

§ Macrophage inflammatory protein-a (MIP-a)

§ Macrophage inflammatory protein-b (MIP-b)

§ Tumor necrosis factor-a (TNF-a)

§ Monocyte chemotactic protein (MCP-1)

§ Epithelial neutrophil activating peptide 78 (ENA-78)

§ Angiogenina§ b2 microglobulina§ Omocisteina

* Dati sperimentali su plasma

Riduzione media di AA (% su plasma)

Autore n Membrana Ramificati Essenziali Totali

Ikizler TA et al. 2002 11 Polisulfone 31% 33% 36%

Ikizler TA et al.1994 9 Polisulfone 31% 30% 31%

Navarro JF et al.1998 12 Polisulfone 18% 25%

Navarro JF et al.2000 17 Poliacrilonitrile 32% 32% 24%

Navarro JF et al.1998 12 Poliacrilonitrile 28% 30%

Ikizler TA et al.1994 9 Polimetilmetacrilato 26% 23% 26%

DiffusioneDiffusioneConvezioneConvezione

HD Low FluxHD Low Flux HD High FluxHD High Flux HDFHDF HFHF

Adsorbimento su membranaAdsorbimento su membrana

Rimozione medio molecoleRimozione medio molecole

Rimozione piccole molecoleRimozione piccole molecole

Tecniche di Rimozione dei Soluti