Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico 2016-17)

Questo file riguarda argomenti selezionati delle lezioni del corso di Farmacologia

Generale e Farmacoterapia I.

Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare

questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di

Farmacologia Generale e Farmacoterapia I.

Si rammenta, infatti, che l’USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva

scelta dello studente) è indispensabile per una corretta, utile e più facile

preparazione della materia.

Si precisa che il programma completo per la preparazione dell’esame è sempre

reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia.

Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma

anche se non compresi nel materiale didattico utilizzato a lezione.

Infine, si mettono in guardia gli studenti dall’uso di fotocopie di materiale didattico

(presunte stampe delle lezioni contenute nel cd) ABUSIVAMENTE vendute presso le

copisterie.

Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati

FARMACOLOGIA TRASMISSIONE COLINERGICA

Il sistema nervoso autonomo e somatico

Anatomia funzionale dei sistemi colinergici

I neuroni che utilizzano acetilcolina come neurotrasmettitore si trovano

nel sistema nervoso periferico e centrale

Anatomia funzionale dei sistemi colinergici

Nuclei colinergici nel SNC.

I sistemi colinergici periferici.

•Movimenti volontari e postura

•Funzioni vegetative (sonno, omeostasi pressoria, etc)

ed endocrine

•Processi cognitivi

L’acetilcolina è rilasciata a livello delle:

• giunzioni neuromuscolari

• fibre pregangliari di tutti i gangli del SNV (simpatico e parasimpatico)

• fibre parasimpatiche postgangliari

Come mediatore alle suddette sinapsi,

l’acetilcolina controlla gli impulsi che i centri inviano agli organi periferici

Sinapsi mediate dall’acetilcolina e fibre colinergiche che rilasciano acetilcolina

Interazioni recettoriali a livello delle terminazioni nervose

delle fibre postgangliari del simpatico e del parasimpatico

da “Trattato di Farmacologia”

Annunziato-DiRenzo

Idelson Gnocchi Eds 2010

Sintesi, liberazione e metabolismo dell’acetilcolina

Colina acetiltransferasi:

è sintetizzata nel corpo

cellulare e viene poi

trasportata lungo l’assone

fino ai terminali.

colina

Sinaptotassine e Sinaptobrevine:

proteine associate alla membrana

plasmatica o alle vescicole,

fondamentali per la regolazione del

traffico vescicolare e per l’aggancio

delle vescicole alla membrana

Trasportatore della acetilcolina:

appartiene alla famiglia dei

trasportatori delle amine; permette

l’accumulo attivo di acetilcolina

nelle vescicole colinergiche.

Trasportatore

della colina

trasportatore ad alta affinità (presente

esclusivamente nei neuroni colinergici)

trasportatore a bassa affinità

La tappa limitante della sintesi della acetilcolina è il trasporto della colina, la cui

attività viene regolata in funzione della quantità di acetilcolina liberata

TAPPE DELLA NEUROTRASMISSIONE ECCITATORIA ED INIBITORIA

Complesso d’aggancio

SINTESI E RILASCIO DELL’ ACETILCOLINA

SITI D’AZIONE DEI FARMACI ATTIVI SULLE SINAPSI COLINERGICHE

FARMACI CHE AGISCONO IN SEDE PRESINAPTICA

Inibitori della colina acetiltransferasi

Cloroacetilcolina, bromochetone

inibiscono la formazione dell’acetilcolina

impedendo la acetilazione della colina

Il CoA contiene acido pantotenico

Diete carenti di acido pantotenico Atonie intestinali (stipsi dei vecchi)

La somministrazione di 50mg di acido pantotenico provoca rapidi miglioramenti!

Inibitori del trasportatore della colina

Emicolinio: inibitore competitivo della captazione

della colina, ma non viene captato dai terminali

neuronali in modo apprezzabile

Trietilcolina: oltre ad inibire la

captazione di colina, è trasportata ed

acetilata all’interno della terminazione

acetiltrietilcolina

(falso neurotrasmettitore)

FARMACI CHE AGISCONO IN SEDE PRESINAPTICA

FARMACI CHE AGISCONO IN SEDE PRESINAPTICA

vesamicolo: blocca il trasporto

dell’acetilcolina dal citosol alle

vescicole sinaptiche

Inibitori dell’emissione di acetilcolina

Inibitori del trasportatore della acetilcolina

tetrodotossina, procaina, cocaina:

impediscono l’arrivo degli impulsi

alle terminazioni nervose

Inibitori della acetilcolinaesterasi

Neostigmina, fisostigmina, piridostigmina, etc

TOSSINE

La tossina botulinica è una proteina prodotta dal bacillo anaerobico Clostridium botulinum

Tale organismo può riprodursi nei cibi conservati causando il botulismo,

una forma grave di avvelenamento alimentare

La tossina botulinica è un

eterodimero

La subunità maggiore si lega al recettore di membrana e permette l’ingresso

della tossina all’interno della terminazione nervosa colinergica e quindi

l’azione della subunità minore.

subunità responsabile della specificità (nervi motori)

La subunità minore è una peptidasi capace di inattivare proteine specifiche

coinvolte nella esocitosi (sinaptobrevina, sintassine, etc).

subunità responsabile dell’ inibizione del rilascio di acetilcolina

Avvelenamento indotto dalla tossina botulinica Secchezza delle fauci,

offuscamento della visione e

difficoltà nella deglutizione,

progressiva paralisi respiratoria

Progressiva paralisi del sistema parasimpatico e

del sistema motorio (paralisi flaccida)

Il trattamento con antitossina è efficace soltanto se viene effettuato prima

che i sintomi compaiano, poiché una volta che la tossina è legata, la sua azione è irreversibile

Tossina tetanica

La tossina tetanica è una esotossina prodotta da Clostridium tetani

Si lega ed entra nei neuroni spinali

Blocco del rilascio di glicina

Paralisi spastica

Tossine contenute nel veleno di serpente

a-neurotossine: bloccano i recettori colinergici postsinaptici interagendo con il sito di

legame dell’agonista sul recettore nicotinico

a-bungarotossina: è selettiva per il recettore muscolare

e neuronale con subunità a7

b-bungarotossina: inibisce i recettori neuronali

fasciculine: inibiscono l’acetilcolinaesterasi

tossine muscariniche: sono agonisti muscarinici

RECETTORI DELL’ACETILCOLINA

Mediano la trasmissione sinaptica

veloce a livello della giunzione

neuromuscolare, dei gangli autonomi e

di vari siti nel SNC

Mediano gli effetti dell’acetilcolina a livello delle

sinapsi parasimaptiche postgangliari (cuore,

muscolatura liscia, ghiandole) e contribuiscono

all’eccitazione gangliare

L’acetilcolina è una molecola flessibile che si trova in due stati

conformazionali differenti a seconda del recettore cui è legata

Recettori Muscarinici Recettori Nicotinici

RECETTORI NICOTINICI

I recettori nicotinici sono canali ionici attivati dall’interazione col ligando e la loro

attivazione causa un rapido aumento della permeabilità cellulare al Na+ e al K+, seguita da

depolarizzazione ed eccitazione.

La subunità a è presente sempre in

due copie. I due siti di legame per

l’acetilcolina sono formati

dall’interfaccia di ciascuna

subunità a con la subunità

adiacente.

Sono note 5 tipi di subunità (a,b,g,d,e) con elevata

omologia di sequenza ed organizzate in pentamero per

formare un canale funzionante.

Quando l’Ach si lega

dall’esterno le a-eliche si

raddrizzano permettendo

l’apertura del canale

Il rivestimento interno del poro è formato da segmenti M2 di ogni

subunità contenenti aa negativi (selettività del canale per cationi)

Topologia subunità a

Recettore nicotinico dell’acetilcolina

La struttura pentamerica è costituita

da quattro diverse subunità:

a2bde: nel muscolo innervato

dell’adulto

a2bdg: nel muscolo embrionale o

denervato

La struttura pentamerica è

costituità da due differenti

subunità.

Subunità a: sono noti otto sottotipi

(a2-a9)

Subunità b: sono noti quattro

sottotipi (b2-b5)

Recettori nicotinici dell’acetilcolina

Recettore nicotinico dell’acetilcolina

La distribuzione e la funzionalità dei recettori è importante per la trasmissione sinaptica.

anticorpi contro AChR

MIASTENIA GRAVE (malattia autoimmune )

alterazione della contrazione

RECETTORI MUSCARINICI

Appartengono alla superfamiglia di proteine recettoriali le cui funzioni sono mediate dalle

proteine G. La clonazione genica ha consentito di rilevare l’esistenza di cinque tipi distinti

(M1, M2, M3, M4, M5) di recettori muscarinici che si differenziano per localizzazione

anatomica, meccanismi di trasduzione e specificità farmacologica.

Recettori M1, M3, M5

RECETTORI MUSCARINICI

Recettori M2, M4

Subunita b: attivazione dei canali al K+

Subunità a: inibizione adenilato ciclasi

SOTTOTIPI DI RECETTORI MUSCARINICI

ATTIVAZIONE DEL RECETTORE b-ADRENERGICO E

MUSCARINICO DI TIPO M2 ED M3 NEL MUSCOLO LISCIO

EFFETTO DELLA NORADRENALINA E

DELL’ACETILCOLINA SULLA MIOCELLULA CARDIACA

Principali effetti dell’Acetilcolina

Stimolazione di ghiandole esocrine quali le ghiandole sudorifere, salivari, mucose e le ghiandole lacrimali.

Anche le secrezioni gastriche, intestinali e pancreatiche vengono stimolate, sebbene dipendano solo in parte

dall’innervazione parasimpatica.

Stimolazione della muscolatura liscia dei bronchi, del tratto gastrointestinale, della colecisti, del dotto biliare,

della vescica e degli ureteri.

Stimolazione dei muscoli circolari dell’iride e dei muscoli dell’accomodamento così da mantenere la pupilla

contratta e il cristallino dell’occhio accomodato per la visione vicina.

Rilassamento degli sfinteri nel tratto gastrointestinale, biliare e urinario.

Rallentamento del cuore.

Effetti muscarinici

Effetti nicotinici

Gli effetti muscarinici sono quelli parasimpatici post-gangliali a livello delle ghiandole

esocrine e della muscolatura liscia:

Stimolazione dei gangli simpatici e parasimpatici, cioè stimolazione di strutture postsinaptiche all’interno

dei gangli con conseguente liberazione da parte delle fibre postgangliali del loro neurotrasmettitore alla loro

terminazione periferica.

stimolazione della midollare del surrene con conseguente liberazione di adrenalina e noradrenalina

contrazione dei muscoli scheletrici

ACETILCOLINA COME FARMACO

Somministrazione per os o sottocute: scarso assorbimento

Somministrazione per via endovenosa: rapida idrolisi

da parte delle colinesterasi plasmatiche

L’acetilcolina non ha

applicazione terapeutica!

Calo transitorio pressione sanguigna

Bradicardia

Blocco parziale o arresto cardiaco

Vampate, sudorazione

Salivazione, lacrimazione

Nausea, tosse, dispena

Tutti effetti muscarinici

Gli effetti nicotinici sul muscolo scheletrico sono visibili solo dopo somministrazione intrarteriosa.

Essendo un composto ammonico quaternario, l’acetilcolina se somministrata esogenamente

non supera la barriera ematoencefalica.

Effetti farmacologici:

Farmacologia del recettore nicotinico dell’acetilcolina

AGONISTI Nicotina: gangli autonomi e SNC

stimolazione

Lobelina: gangli autonomi

terminazioni nervose sensoriali

stimolazione

Sussametonio: giunzione neuromuscolare

prolungata stimolazione e blocco da

depolarizzazione (desensitizzazione)

rilassante muscolare

Decametonio blocco da depolarizzazione

(nicotina, lobelina e decametonio non hanno usi terapeutici per effetti collaterali)

ANTAGONISTI Esametonio: gangli autonomi

blocco della trasmissione

Trimetafano: gangli autonomi

blocco della trasmissione

abbassamento pressione arteriosa

durante interventi chirurgici

Tubocurarina: giunzione neuromuscolare

bloccante non depolarizzante

rilassante muscolare in anestesia

• 2 categorie – non-depolarizzanti

(competitivi) e depolarizzanti

• Differenti meccanismi per ottenere lo

stesso effetto: rilassamento muscoli

scheletrici

Farmacologia del recettore nicotinico

Bloccanti neuromuscolari

Trasmissione colinergica nicotinica

Bloccanti di placca: miorilassanti (in associazione ad anestetici generali) Curarici o competitivi: antagonisti della Ach sul recettore nicotinico. La loro azione può essere rimossa aumentando la [Ach] con gli inibitori della AchE. Depolarizzanti: attivazione del recettore nicotinico. Effetto prolungato resistenza ad azione idrolitica di AchE. Blocco di placca per depolarizzazione e successiva desensitizzazione del recettore nicotinico.

D-tubocurarine pancuronium

Vecuronium

Decamethonium

Succinylcholine Depolarizing

Blockers

Competitive

Blockers

Farmaci non depolarizzanti

• D-tubocurarina: estratta dal curaro

• Farmaci sintetici: gallamina, pancuronio,

atracurio, etc. Tutti hanno un gruppo di

ammonio quaternario.

N+ CH3

CH3

CH3

D-tubocurarina

• Lega il recettore nicotinico di placca e si comporta da

antagonista competitivo di Ach

• Circo il 90% dei recettori deve essere occupato dalla

tubocurarina per osservare un effetto.

• Il blocco dei recettori causa la riduzione del potenziale di

placca e quindi riduce la contrazione muscolare

20

0

-20

-40

-60

-80

-40

-60

-80

Stimulus

artefact

Action

potential

Endplate

potential

CONTROL

TUBOCURARINE

endplate

Motor axon

Effetto della tubocurarina

• Paralisi motoria: che comincia dai muscoli oculari e

coinvolge alla fine i muscoli respiratori

• Riduce la pressione sanguigna per effetto sui gangli e

per il rilascio di istamina (effetti minori con i bloccanti

sintetici)

• Usato come rilassante durante gli interventi chirurgici

Bloccanti neuromuscolari

depolarizzanti

• Decametonio e succinilcolina – meccanismo

d’azione più complesso dei bloccanti competitivi

• Legano ed attivano il recettore nicotinico: si

osservano quindi fascicolazioni iniziali, seguite

da paralisi flaccida

• La paralisi è dovuta all’inattivazione dei canali al

sodio voltaggio dipendenti a causa della

depolarizzazione sostenuta

• Questi farmaci non sono rapidamente degradati da

AChE: ciò causa la depolarizzazione prolungata per

permanenza del farmaco nello spazio sinaptico

• Blocco di Fase I: causato dalla depolarizzazione di

membrana

• Blocco di Fase II: si osserva dopo qualche minuto ed è

dovuto alla desensitizzazione del recettore nicotinico

• Fascicolazioni seguite da paralisi flaccida

• Controindicati nei pazienti affetti da ipertermia maligna e

altre malattie muscolari genetiche (distrofia muscolare)

Succinilcolina o Suxametonio

• Dopo somministrazione di un bolo le

concentrazioni plasmatiche si riducono secondo

una cinetica di I ordine

• Emivita 4 minuti

• Idrolisi da parte delle pseudocolinesterasi a

colina e succinilmonocolina, eliminate per

filtrazione glomerulare

PERCHE’ LA USIAMO?

o Rapido onset

o Breve durata del blocco muscolare

QUANDO LA USIAMO?

o Intubazione difficile (1 mg/Kg e.v.)

Effetti collaterali

o Bradicardia

o Fascicolazioni

o Aumento della pressione intragastrica, intraoculare

ed endocranica

o Ipercaliemia

o Ipertermia maligna

o Reazioni allergiche

Usi dei bloccanti depolarizzanti

• Rilassamento muscolare durante anestesia (succinilcolina ha una breve durata d’azione e quindi è più utilizzata)

• Inefficaci nei pazienti con Miastenia Grave (malattia autoimmune causata da riduzione del numero di recettori nicotinici)

• Questi pazienti sono iper-sensibili all’azione dei bloccanti competitivi poichè una minima quantità di antagonista riesce a bloccare efficacemente i pochi recettori residui

Recettore nicotinico di placca e bloccanti neuromuscolari

BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI

Come si può superare il blocco di

placca di agenti depolarizzanti e non ?

• I bloccanti AChE permettono di superare il blocco degli

agenti competitivi, ma possono addirittura peggiorare il

blocco operato dagli agenti depolarizzanti

• Il blocco da succinilcolina può essere antagonizzato

dalla tubocurarina

FARMACI CHE INIBISCONO LE COLINOESTERASI

DISTRIBUZIONE E FUNZIONE DELLE COLINOESTERASI

Acetilcolinaesterasi (colinaesterasi vera)

E’ presente come:

Oligomeri omomerici di subunità catalitiche (monomeri, dimeri, tetrametri)

Localizzazione: terminazioni nervose colinergiche

Associazioni eteromeriche costituite da subunità catalitiche e subunità strutturali ( lipidi o collagene)

Localizzazione: giunzione neuromusolare, eritrociti

L’acetilcolinaestersi è specifica per l’acetilcolina ed è responsabile dell’idrolisi rapida

dell’acetilcolina che si verifica nelle sinapsi colinergiche.

1 molecola di enzima idrolizza 6x105 molecole di Ach turnover di 150 microsecondi!

E’ codificata da un gene diverso da quello dell’acetilcolinaesterasi.

E’ sintetizzata nel fegato ed è principalmente localizzata nel plasma

Butirrilcolinesterasi (pseudocolinaesterasi)

L’acetilcolinaesterasi e la butirrilcolinaesterasi appartengono

alla classe delle serina-idrolasi. Il sito attivo

dell’acetilcolinaesterasi è costituito da due distinte regioni:

DISTRIBUZIONE E FUNZIONE DELLE COLINOESTERASI

Idrolisi dell’acetilcolina da parte dell’acetilcolinaesterasi

I TAPPA

l’enzima acetilato reagisce con l’H2O

formando Acido Acetico + Enzima

Rigenerato.

L’anello imidazolico dell’istidina agisce

come accettore di protoni facilitando il

trasferimento del gruppo acetilico dalla

serina all’H2O

Gruppo idrossilico serina cede elettroni a C elettrofilo del

gruppo carbossilico Ach, l’atomo di H+ del gruppo

idrossilico è accettato temporaneamente dal gruppo

imidazolico dell’istidina.

II TAPPA

III TAPPA:

La colina si libera

lasciando l’enzima

acetilato

Esteri

carbamilici

Derivati del

fosforo

pentavalente

I FARMACI CHE INIBISCONO LA COLINOESTERASI si dividono in tre principali

gruppi sulla base del tipo di interazione con il sito attivo, che ne determina la durata d’azione

La maggior parte dei

farmaci clinicamente

importanti è in grado di

inibire sia

l’acetilcolinaesterasi che

la butirrilcolinaesterasi.

ANTICOLINOESTERASICI: meccanismo d’azione

Anticolinoesterasici a breve durata

d’azione

L’edrofonio (composto di ammonio

quaternario) si lega solo al sito anionico

dell’enzima. Il legame ionico che si forma è

reversibile e l’azione del farmaco è molto

breve. Si utilizza solo a scopo diagnostico.

Anticolinoesterasici a media durata

d’azione (Fisostigmina, Neostigmina..)

Il trasferimento del gruppo carbamilico al

gruppo –OH serinico del sito esterasico

avviene come per l’acetilcolina, ma il

processo idrolitico dell’enzima

carbamilato è molto lento.

Il lento recupero dell’enzima carbamilato

sta ad indicare che l’azione di questi

farmaci è piuttosto duratura.

Anticolinoesterasici di tipo

irreversibile (Isofluoropato, Parathion..)

L’inibitore rimane attaccato

covalentemente, tramite l’atomo di

fosforo, al gruppo –OH serinico

dell’enzima. L’enzima fosforilato inattivo

è solitamente molto stabile.

Il recupero dell’attività enzimatica

dipende dalla sintesi di nuove

molecole di enzima

ANTICOLINOESTERASICI: meccanismo d’azione

isofluoropato

CARBAMATI

Gli effetti dei farmaci anticolinoesterasici sono principalmente dovuti all’aumento della

trasmissione colinergica a livello delle:

• Sinapsi colinergiche autonome

• Giunzione neuromuscolare

Fascicolazioni, aumento della forza di contrazione;

Paralisi dovuta a un blocco da depolarizzazione

Le amine terziarie (fisiostigmina) attraversano la barriera ematoencefalica provocando effetti

anche sul sistema nervoso centrale

Eccitazione iniziale (convulsioni) seguita da una fase di depressione che può essere

accompagnata da incoscienza e inibizione della respirazione

FARMACI ANTICOLINOESTERASICI REVERSIBILI

Aumentata secrezione salivare, lacrimale, bronchiale e gastrointestinale;

Aumentata attività peristaltica;

Broncocostrizione;

Bradicardia e ipotensione;

Costrizione pupillare; riduzione della pressione intraoculare

USI TERAPEUTICI

CARBAMATI

ileo paralitico (postoperatorio) e atonia della vescica urinaria

Aumento della pressione

intraoculare che può causare danni

del disco ottico presso la giunzione

tra nervo ottico e retina con

conseguente cecità irreversibile

angolo chiuso

primario

angolo aperto

secondario

farmaci

farmaci

chirurgia

Miastenia grave

glaucoma

congenito

glaucoma

Stimolazione del

muscolo costrittore

della pupilla:

riduzione

della pressione

endoculare

Miastenia grave

La miastenia grave è una patologia neuromuscolare caratterizzata da debolezza e da

un’elevata affaticabilità muscolare. E’ causata da una risposta autoimmune diretta

principalmente contro i recettori dell’Ach a livello della placca motrice. Gli anticorpi, che sono

anche presenti nel sangue, provocano una riduzione del numero di recettori.

Una patologia correlata alla miastenia grave e che implica una trasmissione neuromuscolare

compromessa è la sindrome di Lambert-Eaton. In questo caso, gli anticorpi sono diretti contro i

canali del Ca2+ necessario per il rilascio presinaptico di Ach.

Tests diagnostici

· Edrofonio

· d-Tubocurarina

· Identificazione anticorpi antirecettore in

biopsie muscolari o nel plasma

Trattamento

· Anticolinesterasici

· Corticosteroidi

· Timectomia

· Plasmaferesi

Malattia di Alzheimer

Nei pazienti affetti da demenza progressiva di tipo Alzheimer, è stata osservata la

perdita di neuroni colinergici, soprattutto di quelli localizzati in aree sottocorticali,

come il nucleo basale di Maynert. Attualmente si propone una terapia volta ad

aumentare le concentrazioni di neurotrasmettitori colinergici nel SNC.

Farmaci anticolinesterasici approvati per l’utilizzo clinico:

Tacrina

Un trattamento di 2-12 mesi determina un miglioramento dello stato cognitivo e

funzionale.

Limite: elevata incidenza di epatotossicità

Donezepil

Rivastigmina

Galantamina

Vantaggi

Elevato rapporto fra inibizione

delle colinesterasi a livello centrale

e a livello periferico

Altri usi dei farmaci anticolinesterasici

Trattamento intossicazione da farmaci anticolinergici

Atropina e altri agenti muscarinici

Fenotiazine, antismatici, antidepressivi triciclici,

La fisostigmina contrasta la

sindrome anticolinergica a

carico del SNC causata da

un sovradosaggio o da una

reazione inaspettata a

questi farmaci

Profilassi nell’avvelenamento da inibitori irreversibili delle colinesterasi

Farmaci anticolinesterasici reversibili di impiego clinico

Ammina terziaria

Supera la BEE

Deriv.amm.quatern.:

non supera BEE

COMPOSTI ORGANOFOSFORICI

Sono composti apolari volatili,

a elevata solubilità nei lipidi, e

vengono rapidamente

assorbiti attraverso la pelle

intatta e la cuticola degli

insetti

Usati come gas bellici e

insetticidi

Intossicazione acuta

Miosi, dolore oculare, congestione congiuntivale, riduzione della vista

Broncocostrizione, aumento della secrezione bronchiale

Nausea, vomito, crampi addominali, diarrea

Estrema salivazione, emissione involontaria di feci e urine, sudorazione,

lacrimazione, bradicardia, ipotensione

Affaticabilità del muscolo, contrazioni involontarie, fascicolazioni sparse,

debolezza e paralisi

Il collasso respiratorio è la principale causa di morte

Neurotossicità cronica

Molti organofosforici possono causare una grave demielinizzazione di nervi

periferici (probabilmente inibendo una esterasi specifica della mielina)

Grave polineuropatia (disturbi sensori, atassia, debolezza e affaticamento

delle gambe, riduzione dei riflessi tendinei)

COMPOSTI ORGANOFOSFORICI

RIATTIVAZIONE DELLA COLINOESTERASI

O

La pralidossima agisce avvicinando al

gruppo esterasico fosforilato un gruppo

ossimico in modo tale che il legame

covalente possa essere trasferito ad esso

dal gruppo serinico dell’enzima

La rigenerazione idrolitica dell’acetilcolinaesterasi fosforilata può avvenire in presenza di

pralidossima

Azoto quaternario capace

di legarsi al sito anionico

dell’enzima

Gruppo ossimico

fortemente nucleofilo

non può antagonizzare gli effetti da organofosforici nel SNC

RIATTIVAZIONE DELLA COLINOESTERASI

Vi sono due limiti nell’impiego della pralidossima come antidoto nell’avvelenamento da

organofosforici:

1. l’enzima fosforilato cambia struttura (invecchiamento) e diventa insensibile alla riattivazione

somministrare la pralidossima precocemente

2. la pralidossima non attraversa la barriera ematoencefalica

FARMACOLOGIA RECETTORI MUSCARINICI

SOTTOTIPI DI RECETTORI MUSCARINICI

AGONISTI COLINERGICI MUSCARINICI

1.

2.

1. Acetilcolina ed esteri sintetici della colina

2. Alcaloidi colinomimetici naturali

Agonisti muscarinici

METACOLINA

Maggiore durata d’azione rispetto all’acetilcolina poiché resistente alle colinesterasi

non specifiche

Maggiore selettività per i recettori muscarinici rispetto ai nicotinici per la presenza del

gruppo metilico in posizione b

BETANECOLO E CARBACOLO

Ibrido di metacolina e

carbacolo

Stabile all’idrolisi e selettivo

per i recettori muscarinici

METACOLINA, CARBACOLO, BETANECOLO

Azioni farmacologiche

L’ipotensione può

provocare

tachicardia riflessa!

Inibizione del rilascio di

noradrenalina dalle

terminazioni nervose

adrenergiche

1

2

Bradicardia, riduzione della gittata cardiaca

Vasodilatazione

Ipotensione

Meccanismo

Contrazione del muscolo detrursore della vescica minzione

METACOLINA, CARBACOLO, BETANECOLO

Azioni farmacologiche

Miosi, riduzione pressione endoculare, aumento secrezione lacrimale

Broncospasmo, aumento secrezione bronchiale

Aumento del tono e dell’attività peristaltica dello stomaco e

dell’intestino; aumento dell’attività secretrice

Aumento secrezione delle ghiandole sudoripare

METACOLINA, CARBACOLO, BETANECOLO

USI TERAPEUTICI

Metacolina cloruro

• diagnosi di iperattività bronchiale e condizioni asmatiche

L’imprevedibilità dell’intensità della risposta ha virtualmente eliminato l’uso della metacolina come

vasodilatatore e come farmaco ad attività vagomimetica cardiaca

Carbacolo

Non viene utilizzato in terapia a causa del suo elevato effetto nicotinico a livello dei gangli

autonomi

Betanecolo cloruro

E’ disponibile in compresse e preparazioni iniettabili (5-20mg) e viene utilizzato come stimolante

della muscolatura liscia gastrointestinale e della vescica:

Disturbi gastroenterici (ileo paralitico, atonia gastrica)

Disturbi urinari (ritenzione urinaria postoperatoria o postpartum, vescica ipotonica

cronica)

METACOLINA, CARBACOLO, BETANECOLO

Effetti collaterali

Controindicazioni:

Asma, ipertiroidismo, insufficienza

coronaria, ulcera peptica

Se si verificano seri effetti tossici in

seguito all’uso di tali farmaci, deve

essere somministrato solfato di

atropina per via sottocutanea o

endovenosa (0.5-1mg)

ALCALOIDI COLINOMIMETICI

L’arecolina e la pilocarpina sono amine terziarie.

La muscarina è un composto di ammonio quaternario e presenta un livello di

assorbimento ridotto.

Innervazione dell’occhio da parte del sistema parasimpatico

La stimolazione del muscolo costrittore dell’iride da parte di agonisti muscarinici in

individui con glaucoma provoca un abbassamento della pressione endoculare

La contrazione del muscolo ciliare in risposta all’attivazione dei recettori

muscarinici permette alla lente di rigonfiarsi assumendo una forma più sferica e di

accorciare la sua distanza focale. Questo riflesso parasimpatico è pertanto

necessario per l’accomodazione dell’occhio per la visione da vicino.

PILOCARPINA

E’ il principale alcaloide che si ottiene dalle foglie di arbusti sudamericani del genus

Pilocarpus.

Il principale impiego clinico della pilocarpina è nel trattamento del glaucoma con

applicazione locale sotto forma di gocce oftalmiche.

La pilocarpina è il più efficace agonista muscarinico utilizzato, in quanto, essendo

un’ammina terziaria, può attraversare la membrana congiuntivale.

Applicata localmente la pilocarpina

provoca costrizione pupillare, spasmo

dell’accomodazione e aumento transitorio

della pressione intraoculare seguito da

una caduta di pressione più duratura

Farmaci che riducono la pressione endoculare

Rang et al 8° edizione, 2015

ANTAGONISTI RECETTORIALI MUSCARINICI

Siti d’azione degli antagonisti colinergici

ATROPINA E SCOPOLAMINA

L’alcaloide Atropina (dl-iosciamina) si trova

nell’Atropa belladonna e nella Datura stramonium

L’alcaloide Scopolamina (l-ioscina) si

trova principalmente negli arbusti di

Hyoscyamus niger

Entrambi gli alcaloidi sono esteri organici

Acido tropico

tropina scopina

MECCANISMO D’AZIONE

L’atropina e i composti correlati sono antagonisti competitivi

dell’acetilcolina sui recettori muscarinici

Studio degli aminoacidi

importanti per il

legame dell’antagonista

al recettore

Tutti i recettori muscarinici sono bloccati dall’atropina, a partire da

quelli presenti nelle ghiandole esocrine, nei muscoli cardiaco e liscio,

fino ai neuroni intramurali

Effetti farmacologici dell’atropina

Effetti farmacologici dell’atropina

Sistema cardiovascolare

● Bradicardia transitoria

● Progressivo aumento della tachicardia dovuto al blocco dei recettori M2 cardiaci

● Vasodilatazione cutanea

Dovuta a:

-Azione stimolante centrale sui centri vagali bulbari

-Stimolazione iniziale (e non blocco) dei recettori muscarinici cardiaci

Ghiandole sudoripare e temperatura corporea

Inibizione dell’attività delle ghiandole sudoripare

la pelle diventa calda e secca

Occhio

● Rilassamento del muscolo ciliare paralisi dell’accomodazione

(cicloplegia)

La pressione intraoculare può aumentare

e per quanto possa essere scarsamente importante

sull’individuo normale, può rappresentare un rischio in

pazienti che soffrono di glaucoma

● Midriasi

Effetti farmacologici dell’atropina

Apparato respiratorio

● Rilassamento della muscolatura liscia bronchiale

● Inibizione delle secrezioni a livello di naso, bocca, faringe e bronchi

Secchezza delle fauci e delle membrane mucose delle vie respiratorie

Tratto gastrointestinale

● Riduzione del tono e dell’ampiezza e frequenza

delle contrazioni peristaltiche

Inibizione dell’attività motoria dello stomaco, del duodeno, del digiuno,

dell’ileo e del colon

Effetti farmacologici dell’atropina

SNC

A dosi terapeutiche (0.5-1mg)

A dosi tossiche

● L’atropina esercita essenzialmente effetti di natura eccitatoria sul SNC

Lieve eccitazione

Irritabilità, irrequietezza, disorientamento e allucinazioni o deliri

A dosi più elevate

La stimolazione è seguita da depressione con conseguente collasso

circolatorio e insufficenza respiratoria

● Depressione di alcuni nuclei del sistema piramidale

● Prevenzione sindrome da movimento

Effetti farmacologici dell’atropina

riduce la rigidità

nel parkinsonismo

Effetti farmacologici della scopolamina

Azioni periferiche

SNC

Sono simili a quelle dell’atropina

Depressione del SNC

A dosi terapeutiche, la scopolamina è efficace nell’antagonizzare la cinetosi

Per la sua elevata permeabilità attraverso la barriera ematoencefalica, la

scopolamina a basse dosi terapeutiche ha attività prevalente a livello centrale.

Grazie ad un’ azione centrale a livello

della corteccia o a un’azione periferica

sull’apparato vestibolare

ASSORBIMENTO, METABOLISMO ED ESCREZIONE

DI ATROPINA E SCOPOLAMINA

Metabolismo epatico

Eliminazione senza modificazioni nelle urine

Rapido assorbimento dal tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale

Atropina solfato (0.2-2mg)

Scopolamina bromoidrato (0.3-0.6mg)

Impieghi terapeutici dell’atropina e della scopolamina

In oftalmologia

Riduzione secrezione bronchiale

Protezione cuore inibizione vagale

Sedazione (Scopolamina)

Premedicazione interventi chirurgici

Effetti midriatici

A livello neurologico

Prevenzione della cinetosi (ioscina orale o transdermica)

A livello dei bronchi

Trattamento delle affezioni asmatiche bronchiali

Si verifica una concomitante riduzione del volume di secreto bronchiale

Ostruzione del flusso respiratorio e predisposizione ad infezioni

A livello cardiovascolare

Trattamento della bradicardia del nodo del seno che si può verificare dopo

infarto del miocardio

L’atropina è inoltre utilizzata come antidoto in caso di

avvelenamento da esteri della colina o da anticolinoesterasici

Impieghi terapeutici dell’atropina e della scopolamina

Trattamento coliche spastiche dell’intestino (spasmolitici)

Trattamento ulcera peptica

A livello gastrointestinale

Avvelenamento da Atropina

Può essere dovuto a:

● Ingestione accidentale o volontaria di bacche velenose dell’Atropa belladonna

● Trattamento con antagonisti dei recettori istaminergici H1, fenotiazine,

antidepressivi triciclici

Sintomi:

Secchezza delle fauci, sete, dilatazione pupille, paralisi accomodazione,

fotofobia, secchezza cute, ritenzione urinaria, tachicardia, respiro

frequente, irrequietezza, confusione, allucinazioni, delirio. Morte per

depressione encefalo.

Antidoto: fisostigmina

Resistenza all’atropina

L’atropina, anche in elevati dosaggi, non riesce ad abolire completamente le

risposte conseguenti alla stimolazione dei nervi parasimpatici in vari distretti.

● i nervi parasimpatici potrebbero rilasciare un altro trasmettitore diverso

dall’Ach, o potrebbero rilasciare una sostanza mediatrice addizionale

(bradichinina)

● La concentrazione dell’Ach rilasciata dall’impulso nervoso nella

giunzione neuroeffettrice sia elevata e quindi capace di ovviare con un

meccanismo di antagonismo competitivo l’azione dell’atropina.

Ipotesi

Omatropina e Tropicamide

Derivati semisintetici dell’atropina tropina

Acido mandelico

OH

Breve durata d’azione

Usi terapeutici

● Trattamento degli spasmi gastrointestinali

● In oftalmologia

omatropina

Effetti avversi comunemente osservati con gli antagonisti colinergici

Altri antagonisti muscarinici ad ammina terziaria

Benzatropina mesilato

Triexifenidil cloridrato Sono molecole in grado di penetrare nel SNC

Usi terapeutici:

Tropicamide

Usi terapeutici: in oftalmologia

Diciclomina cloridrato

Oxifenciclimina cloridrato

Usi terapeutici: antispastici

Trattamento del parkinsonismo e degli effetti

extrapiramidali causati da farmaci antipsicotici

Antagonisti muscarinici contenenti un ammonio quaternario

Ipratropio

Tiotropio

Metilscopolamina

Scopolamina butilbromuro

Metilbromuro di omatropina

Metantelina, propantelina

Bromuro di clidinio

Ioduro di isopropamide

►Scarsamente assorbiti dopo somministrazione orale

► Penetrano difficilmente la congiuntiva

► Non passano facilmente la barriera ematoencefalica

Ipratropio bromuro

Usi terapeutici:

Trattamento della malattia polmonare cronica ostruttiva

Vantaggi:

Non influenza la funzionalità dell’epitelio ciliato bronchiale

Evita l’accumulo di secrezioni nelle vie aeree inferiori

Metilscopolamina, Metilbromuro di omatropina

Usi terapeutici:

Trattamento degli spasmi gastrointestinali

NH

NN

O

O

N

N

CH3

PIRENZEPINA La pirenzepina mostra un’attività selettiva nei confronti dei recettori

muscarinici M1 rispetto ai recettori M2 ed M3.

Inibisce la secrezione gastrica a dosi che hanno solo un limitato

effetto su frequenza cardiaca, salivazione e SNC

Poiché i recettori muscarinici

delle cellule parietali dello

stomaco non hanno elevata

affinità per la pirenzepina, i

recettori M1 responsabili

dell’alterata secrezione acida

dello stomaco potrebbero

essere localizzati anche in

gangli intramurali

M1

Usi terapeutici:

Trattamento dell’ulcera peptica

TELENZEPINA: Più potente

NH

N

O

N

O

N

NEt2

AF-DX 116 (Otenzepad)

Analogo della pirenzepina ma

con proprietà farmacologiche differenti

Presenta una elevata affinità per i recettori muscarinici M2 cardiaci

proposto lo sviluppo di AF-DX 116 nel trattamento di aritmie bradicardiche

(trials clinici interrotti)

Antimuscarinici e incontinenza urinaria

Darifenacina, Solifenacina e Fesoterodina: maggiore selettività M3, meglio

tollerati!

L’iperattività vescicale è efficacemente controllata da antimuscarinici: • Riduzione pressione intravescicale

• Riduzione frequenza contrazione

Usi terapeutici: incontinenza anziano, enuresi notturna, paraplegia spastica

Trospio: derivato ammonio quaternario: meglio tollerato

3-quinuclidinyl-benzilate (QNB)

2011

Antimuscarinici

Usi clinici antagonisti muscarinici

Cardiovascolare: Bradicardia sinusale (atropina) Oftalmico: Dilatazione pupilla (tropicamide, ciclopentolato) Neurologico: Chinetosi (scopolamina) Parkinsonismo e distrurbi motori da antipsicotici (benzatropina) Respiratorio: Asma (ipratropio per via inalatoria) Pre-anestesia: Riduzione secrezioni (atropina, scopolamina) Gastrointestinale: Rilasciamento muscolatura gastrointestinale durante indagini diagnostiche (scopolamina) Spasmolitici nel colon irritabile o nella diverticolite (diciclomina) Ulcera peptica (pirenzepina) Genitourinario: Iperattività vescicale ed incontinenza urinaria