METABOLISMO DELL’ETANOLO

Effetto sistemico

ASSORBIMENTO

• PICCO nel SANGUE 30-90 MIN

1. Non va incontro a processi di digestione2. È solubile sia nell’ acqua che nei lipidi3. Attraversa bene le membrane biologiche4. È assorbito per diffusione semplice

gr/ l

0

0,5

1

030 min 1 ore

2 ore3 ore

4 ore5 ore

6 ore7 ore

gr/ l

serie 1

0

1

2

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

serie 1

LA QUANTITA’ ASSORBITA DIPENDE UNICAMENTE

DALLA QUANTITA’ INGERITA ??

• Tipo e concentrazione dell’alcol

• Velocità d’ingestione

• Tipo di cibo associato

• Grado di riempimento dello stomaco

SESSO

• Le donne “reggono “ meno l’alcol…. PERCHE’??

� -Acqua a parità’ di peso� -Attività ADH gastrica � -Dimensione del fegato� -Ormoni sessuali e � -Contraccettivi ????

CICLO DI KREBS

7 Kcal/g

CYP2E1Perossisomi ?

DETOSSIFICAZIONE

Esistono diversi tipi subunità β distribuite in modo diverso

nella varie razze

1.ALCOL DEIDROGENASI

ADH1B*2 40 x > ADH1B*1 (maggior rischio cancro esofago)

ADH1C*1 2,5 x > ADH1C*2

Queste varianti sono distribuite in modo diverso nella varie razze

2. CYP2E1 (cit P450)

SISTEMA INDUCIBILE da.

Anestetici Anti-istamminici Sedativi

Stimolanti SNC Insetticidi Idrocarburi cancerogeni IPA

CYP2E1

1.Stabilizza la proteina

2. Sintesi ex-novo mRNACYP2E1 -PARACETAMOLO

CYP2E12 Genotipi c1 e c2

CYP2E1

ACUTA

CRONICA

ALDH2

•Proteina tetramerica mitocondriale che catalizzal’ ossidazione NAD+-dipendente dell’ acetaldeide

•Bassissima Km per acetaldeide (1 mM)

•Responsabile della maggior parte dell’ ossidazionedell’ acetaldeide nel fegato•Due forme alleliche del gene-ALDH2*1: enzima attivo-ALDH2*2: enzima inattivo

ALDH

• I e II bassa Km (3-50 uM)-ALDH2*1: enzima attivo-ALDH2*2: enzima inattivo (Asia)

• III e IV alta Km (5-83 mM)

ETANOLO/METANOLO

� Deprime il SNC � Provoca acidosi metabolica

(acido formico)� E’ tossico per la retina, il

fegato e il SNC

CH3CH2OH

ADHCH3CHO

ALDHCH3COOH

CH3OH HCHO HCOOH

Retinolo Retinene

Etanolo Acetaldeide Acido Acetico

Metanolo Formaldeide Acido Formico

Etanolo/Metanolo

ACIDO URICO

1. [NADH] /[NAD+]ALTERAZIONE DELLO STATO REDOX EPATICO

1. ACIDO LATTICO ACIDOSI

2. LIPOGENESI EPATICA

3. RILASCIO LIPOPROTEINE

4. MOBILITAZIONE GRASSI PERIFERICI

5. INTERNALIZZAZIONE GRASSI PERIFERICI

6. OSSIDAZIONE ACIDI GRASSI

2.AUMENTO dei ROS

3.AZIONE FINALE (FEGATO)

MALASSORBIMENTOALTERATA UTILIZZAZIONE

ETANOLO

TOSSICITA’ DIRETTA

MALNUTRIZIONE

PRIMARIA

SECONDARIA

ALTERAZIONI FUNZIONALI

MALNUTRIZIONE

EFFETTI DELL’ ETANOLOSULLA DIGESTIONE

• DIARREA

• STEATORREA a) deficienza da Folatob) deficienza di Sali biliaric) livelli bassi di deossicolico

STATUS NUTRIZIONALE DEGLI ALCOLISTI

• VIT C VIT D VIT K VIT E SELENIO

• Acido FOLICO l livelli bassi dovuti ad un diminuito assorbimento e parallela aumentata secrezione urinaria

• VITB12, RIBOFLAVINA livelli di solito sotto alla norma• FERRO a. Bassi livelli dovuti a malassorbimento

b. Alti livelli epatici che contribuiscono aumento stress ox• VIT A severo decremento epatico che contribuisce alla fibrosi e ad un

aumento di tumori a carico della trachea e polmoni• TIAMMINA livelli bassi che contribuiscono al BERI BERI heart disease

e a polineuropatie• PIRODOXINA PLP bassi livelli che contribuiscono a disordini neurologici

ematologici e dermatologici

STATUS NUTRIZIONALE DEGLI ALCOLISTI

• METIONINA bassi livelli dovuti sia al cattivo funzionamento epatico del SAM sia anche ad una diminuzione della SAM sintetasi

DIMINUZIONE DELLA FOSFATIDILCOLINAFORMAZIONE DELLA FOSFATIDILETANOLAMMINAFORMAZIONE DI ACIDI GRASSI ETILESTERI

AUMENTO FLUIDITA’ DI MEMBRANA

SAM

• Principale agente metilante: importante per la sintesi di Acidi nucleici e AA• Per la fluidità• Sintesi poliammine• Fornisce cisteina per la sintesi di GSH• METILAZIONE DEL DNA

TERAPIA

Somministrazione orale di metionina meglio di SAM

ETANOLO E LIPIDI

ALCOL e CANCRO

ALCOL- TABACCO e CANCRO

ALCOL E CANCRO 2007

• Tumori al cavo orale faringe esofago fegato colon retto mammella

• Il 3.6 % dei tumori è imputabile al consumo di alcol

ACETALDEIDE è CANCEROGENA

Aumentato rischio

Aumentato rischio

ADH1C*1 (seno)

ADH1B*1 (cavo

orale)

CYP2E1

c1/c2 c2/c2

ADH E CANCRO

• ADH1BADH1B*2 40 x più efficiente di ADH1B*1

Protezione contro l’alcolismo (flush sindrome)

• ADH1C*1 omozigote aumento del % di cancro alla mammella, esofago e fegato rispetto a ADH1C*2

ALDH E CANCRO

• ALDH2 (40-50% asiatici) bassa attivitàvarianti ALDH2*1 ALDH2*2

• ALDH1 bassa affinità per l’acetaldeide

FORMAZIONE DI ADDOTTI

TUMORI AL FEGATO• Incremento di CYP2E1

ROS

TNFα

ALCOOL e PANCREAS

• La pancreatite cronica (PC) è nel 86 % dei casi dovuta ad abuso di alcol e compare dopo circa 20 anni con una mortalità del 35%

• E’ aggravata dal consumo parallelo di tabacco

• A livello del parenchima pancreatico si notano lesioni con zone necrotiche e calcificazioni a livello dei canali pancreatici.

• NO lesioni alle isole del Langerhans

ALCOL e POLMONE

• Il 43 % degli alcolisti cronici sviluppano l’ ARDS contro il 22 % dei non alcolisti e con una mortalità doppia

• CAUSA l’etanolo diminuisce i livelli di GSH nel fluido polmonare fino all’ 80 %

ALCOL e CUORE

• CONSUMO NON MODERATO DI VINO (>50-90g/day)

• Ipertensione arteriosa, aritmie cardiache, cardiopatie• Aumento del fattore VII, diminuzione dell’attivatore del

plasminogeno favorisce la trombosi

• Induzione diretta della vasocostrizione della muscolatura liscia e inibizione della liberazione dei fattori di vasodilatazione

• Aumento di omocisteina

ALCOLE

SISTEMA NERVOSO CENTRALE

Il RISCHIO AUMENTA

ESPONENZIALMENTE CON

L’ALCOLEMIA

Alcolemia (g/l)- Effetti (indicativi)

0,2 Socievolezza, espansività, rossore in volto

0,5 Diminuzione dei freni inibitori

0,8-1,2 Azione depressiva sui centri motori, perdita dell'autocontrollo e disturbi del equilibrio

1,2-2,0 Vera e propria ubriachezza, andatura barcollante

2,0-4,0 Perdita del tono muscolare, indifferenza all'ambiente circostante, assenza di reazione agli stimoli, immobilità, mutacismo

> 4,0 Incoscienza e coma, depressione respiratoria e cardiovascolare, morte

IL COMA ETILICO SI ACCOMPAGNA A:

• profondo stato di incoscienza con classica alitosi, dovuta alla massiccia eliminazione di alcol a livello alveolare, ed arrossamento cutaneo;

• vasodilatazione ed ipotermia, possibile causa di morte;• bradicardia ed ipotensione arteriosa;• depressione respiratoria.• la terapia del coma etilico si fonda sulla correzione dell'ipotermia,

dell'ipoglicemia e dell'acidosi

Blocco gluconeogenesi perché [NADH] /[NAD+] aumenta

Piruvato Lattato

1. EFFETTI DELL’ ALCOL IN ACUTO

2. EFFETTI DELL’ALCOL IN ACUTO

3 e 4. EFFETTI DELL’ALCOL IN ACUTO

EPIDEMIOLOGIA DELL’ALCOLISMOBINGE DRINKING

Panorama, Agosto 2007

Il ‘binge drinking’, ovvero bere alcolici in grande quantità, in breve tempo e fuori pasto, aumenta il rischio con gli anni, di demenza senile. A rivelarlo è l’analisi dei ricercatori dell’University of

Exeter (Gran Bretagna) che hanno presentato i risultati del loro lavoro all’Alzheimer’sAssociation International Conference 2012 di Vancouver (Canada).

ABUSO DI ALCOL

• Uso ricorrente di alcol con influenza negativa negli impegni• Uso ricorrente anche in situazioni rischiose

• Problemi legali• Uso continuativo

• CRAVING

SUICIDIO

Alterazione del pattern di metilazione omocisteina

1. EFFETTI DELL’ ALCOL CRONICO

ENCEFALOPATIE DA ALCOLISMO

Deficit di TIAMINA

Alcohol Clin Exp Res. 2008 Sep;32(9):1630-44. doi: 10.1111/j.1530-0277.2008.00731.x. Epub 2008 Jul 8.Insulin and insulin-like growth factor resistancein alcoholic neurodegeneration.de la Monte SM, Tong M, Cohen AC, Sheedy D, Harper C, Wands JR.

SINDROME ALCOLICA FETALE -FAS-

• INCIDENZA 0.3-0.5 /1000 NATI VIVI DOVUTO ALLA ABUSO ALCOLICO DELLA MADRE IN GRAVIDANZA

1. RITARDO DI CRESCITA PRE- E POST-NATALE

2. DISFUNZIONE DEL SNC

3. ANOMALIE CRANIO-FACCIALI CARATTERISTICHE

MIOPATIA ALCOLICA

Alterazione fenotipica, morfologica e funzionale del sistema muscolo scheletrico

per abuso di alcol

MIOPATIA ACUTA• Esiste una forma ACUTA che colpisce i forti bevitori tra i 40 e 60 anni,

con un incidenza di circa il 2%.

• I sintomi sono: dolore muscolare (zona scapolare e polpacci),paralisi transiente in area del bacino (rara), talvolta può coinvolgere la respirazione, dunque il diaframma.

• Atrofia delle fibre II e fibre I• Aumento della CK e della mioglobina nel sangue

Iniziare in giovane età ad assumere grandi quantità di alcol può portare, in una rapida escalation alla miopatia alcolica acuta o alla forma cronica.

MIOPATIA ALCOLICA CRONICA (MAC)

� E’ la forma prevalente di miopatia colpendo 2000/100.000, tra gli alcolisti il 40%-60% cade in questa grave patologia.

� Compare in soggetti prevalentemente tra i 40-60 anni con un passato di abuso di etanolo di almeno 10 anni.

È una malattia progressiva che interessa i muscoli prossimali e maggiormente, per cause non ancora elucidate, il sesso femminile.Danneggia principalmente le fibre muscolari di tipo IIb, subendo un processo di necrosi (preceduta da ipercontrazioni e edema) e miocitolisi.

MIOPATIA ALCOLICA CRONICA

• Etanolo e acetaldeide agiscono sul sarcolemma colpendo alcune proteine bersaglio, tra le quali: actina, miosina, troponina desmina e distrofina;

• Alterazione omeostasi del Ca che altera il meccanismo contrattile • Un’elevazione di Ca intracellulare modifica strutturalmente il mitocondrio,

danneggiando il DNA e rallentando la catena respiratoria;

• Il muscolo è atrofico e incapace a rispondere alle richieste funzionali contrattili a

causa dello scorretto rapporto tra la cellula muscolare e il sistema ormonale:

l’alcol riduce la risposta della fibra verso l’insulina con conseguente declino della

SINTESI PROTEICA, dell’ACCUMULO DI GLICOGENO e DISIDRATAZIONE

L’ ABUSO DI ALCOL PORTA A UN

INVECCHIAMENTO

PRECOCEL’ ABUSO DI ALCOL

PORTA A DIPENDENZA