UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO

FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS

Curso de Graduação em Farmácia-Bioquímica

Comparação de eficácia e segurança de fitoterápicos contendo

Maytenus ilicifolia com fármacos antiúlcera.

Thaiani Katholin Vianna de Oliveira

Trabalho de Conclusão do Curso de

Farmácia-Bioquímica da Faculdade de

Ciências Farmacêuticas da

Universidade de São Paulo.

Orientadora:

Profa. Dra. Elfriede Marianne Bacchi

São Paulo

2018

0

SUMÁRIO

Pág.

RESUMO 1

1. INTRODUÇÃO 3

2. OBJETIVOS 12

3. MATERIAIS E MÉTODOS 12

4. RESULTADOS E DISCUSSÃO 14

5. CONCLUSÃO 25

6. BIBLIOGRAFIA 28

1

RESUMO

OLIVEIRA, T.K.V. Comparação de eficácia e segurança de fitoterápicos

contendo Maytenus ilicifolia com fármacos antiúlcera. 34f. Trabalho de

Conclusão de Curso de Farmácia-Bioquímica – Faculdade de Ciências

Farmacêuticas – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2018.

Palavras-chave: Úlcera gástrica; Maytenus ilicifolia; Fármacos antiúlcera;

Mecanismo de ação.

INTRODUÇÃO: A úlcera gástrica é causada por um desequilíbrio, de

origem multifatorial, entre a taxa de secreção do suco gástrico e o grau de

proteção da mucosa. Atualmente, o estilo de vida adotado por grande parte

população contribui para uma maior exposição aos fatores de risco, facilitando o

desenvolvimento de úlceras gástricas. A terapia usual consiste no aumento do pH

gástrico e cicatrização da úlcera com os fármacos antiúlcera disponíveis no

mercado, como os inibidores da bomba de prótons e os antagonistas dos

receptores H2 de histamina. Além disso, o uso de plantas medicinais para alivio

dos sintomas e cicatrização da úlcera é uma tradição ainda muito utilizada pela

população. Desde 2006, o fitoterápico da espinheira-santa é reconhecido e

utilizado no Sistema Único de Saúde (SUS), dado que Maytenus ilicifolia apresenta

propriedades antiulcerogênica, citoprotetora e cicatrizante comprovadas, sendo

que os taninos, flavonoides e terpenos são os princípios ativos que conferem

atividade biológica à planta.

OBJETIVO: Comparar eficácia e segurança de fitoterápicos contendo

Maytenus ilicifolia com fármacos antiúlcera.

MATERIAIS E MÉTODOS: Pesquisa de referências bibliográficas

relacionadas à comparação de eficácia e segurança de fármacos sintéticos com

fitoterápicos, contendo Maytenus ilicifolia, utilizados no tratamento de úlceras

gástricas, previamente selecionados em textos completos nas bases de dados

Pubmed, Scielo, ISI Web of Knowledge, Scifinder, e Up to date.

2

RESULTADOS: Foi possível verificar que M. ilicifolia possui atividade

antiulcerogênica comparável aos antagonistas dos receptores H2 de histamina e

aos inibidores da bomba de prótons, demonstrando ser uma planta medicinal

promissora no tratamento de dispepsias e úlceras gástricas. Os mecanismos de

ação sugeridos foram antagonismo dos receptores H2 de histamina e até mesmo

inibição da bomba de prótons, dado que o principal efeito observado foi a redução

do pH gástrico, seguido da redução da extensão e gravidade da úlcera e aumento

de fatores protetores da mucosa gástrica, sugerindo também outros mecanismos

com ação antioxidante, anti-inflamatória e gastroprotetora.

CONCLUSÃO: Considerando a alta segurança de uso da espécie vegetal e

a eficácia comprovada da atividade antiulcerogênica, pode ser interessante o uso

de fitoterápico da espinheira-santa como coadjuvante no tratamento de úlceras

gástricas com os inibidores da bomba de prótons e antagonistas dos receptores

H2 de histamina devido aos prováveis efeitos sinérgicos desta associação que

podem reduzir os efeitos adversos dos fármacos isolados e/ ou até mesmo reduzir

o tempo de tratamento. Entretanto, ainda são necessários mais estudos com a

associação para quantificar o sinergismo existente e garantir sua segurança ao

excluir interações medicamentosas que possam interferir negativamente na

farmacocinética ou na farmacodinâmica dos fármacos isolados.

3

1. INTRODUÇÃO

A úlcera gástrica é uma lesão bem definida formada na mucosa gástrica e é

causada por um desequilíbrio, de origem multifatorial, entre a taxa de secreção do

suco gástrico e o grau de proteção da mucosa, ou seja, os fatores agressivos,

constituídos pelo ácido clorídrico e pepsina, tem suas ações sobrepostas aos

fatores de defesa da mucosa gástrica, constituídos pelo bicarbonato e muco,

principalmente1. Os principais fatores relacionados a este desequilíbrio são

infecção por Helicobacter pylori, hábitos alimentares, pré-existência de gastrite,

fumo, uso abusivo de álcool, hipersecreção de ácido, problemas com sono,

estresse crônico, trabalho físico pesado e fatores hereditários2.

Atualmente, o estilo de vida adotado por grande parte população

proporciona uma maior exposição aos fatores de risco para o desenvolvimento de

úlceras gástricas. Devido à correria do dia a dia, as pessoas têm se alimentado de

maneira inadequada tanto pela facilidade encontrada no consumo de fast foods,

enlatados e industrializados no geral, quanto pela dificuldade em adequar seus

horários para realizar as refeições em intervalos regulares, como indicado por

nutricionistas, com tempo suficiente para realizar uma refeição tranquilamente.

Além disso, existe um excesso de estresse diário, principalmente nas cidades

grandes, que, em conjunto com a má alimentação, insônia, uso abusivo de anti-

inflamatórios, uso frequente de álcool, tabagismo e ansiedade, contribuem de

forma significativa para o desenvolvimento de gastrites e úlceras gástricas3,4.

A prevalência global de pessoas com H. pylori em 2010, segundo o World

Gastroenterology Organisation (WGO), foi de 50%, enquanto que este número em

adultos no Brasil foi de 82%, sendo que a infecção da mucosa do estômago por H.

pylori está associada ao desenvolvimento de úlceras gástricas em cerca de 70% a

80% dos casos, ou seja, cerca de 80% das pessoas que possuem o H. pylori (50%

no mundo e 82% no Brasil) desenvolvem úlceras gástricas5. Quando a úlcera não

é tratada, as complicações podem ocorrer em até 30% dos pacientes, sendo as

mais frequentes hemorragia digestiva alta, correspondente a 20% dos casos de

complicação, manifestada por perda de sangue nos vômitos ou nas fezes, e a

4

perfuração em si, representando 6% destes casos6. As complicações são causas

frequentes de internação e de mortalidade pela doença. Neste contexto, a úlcera

gástrica pode ser considerada uma questão importante de saúde pública,

frequentemente associada à perda na qualidade de vida, perda de produtividade

no trabalho e crescentes gastos no tratamento das complicações causadas pela

doença7.

O tratamento de úlceras gástricas tem o objetivo de aliviar os sintomas,

cicatrizar as úlceras, erradicar o agente bacteriano (em casos de infecção por H.

pylori) e prevenir recidivas e complicações, de modo a melhorar a qualidade de

vida do paciente e reduzir os gastos diretos e indiretos associados às

complicações da doença6.

A farmacoterapia consiste na utilização de fármacos antiúlcera que sejam

capazes de corrigir o desequilíbrio entre os fatores que provocam danos à mucosa

e os que a protegem, buscando uma redução da secreção dos fatores agressivos

e/ ou aumento da secreção dos fatores protetores, de modo a restabelecer a

mucosa com a cicatrização da úlcera8. Dentre os fármacos disponíveis para o

tratamento de úlceras gástricas estão os que neutralizam o ácido (antiácidos), os

citoprotetores (bismuto, sucralfato e prostaglandinas), os que inibem a secreção

ácida (antagonistas dos receptores H2 de histamina e inibidores da bomba de

prótons), e, no caso de úlceras oriundas de infecção por H. pylori algumas classes

de antibióticos (penicilina e macrolídeos) também são utilizadas9.

Os antiácidos são substâncias de natureza básica que neutralizam

parcialmente o ácido secretado pelas células parietais do estômago, aumentando

o pH gástrico, e proporcionam um alívio rápido dos sintomas da úlcera gástrica.

São utilizados principalmente em tratamentos de episódios curtos de

hiperacidez10. Os fármacos citoprotetores tem a capacidade de potencializar o

mecanismo de defesa ou formar uma barreira protetora (muco-bicarbonato) na

mucosa gástrica. Neste grupo se encontram: (i) os sais de bismuto que formam

uma película protetora na base da úlcera devido às ligações com glicoproteínas

que protege a mucosa gástrica dos agentes agressores, como a pepsina e o ácido

clorídrico; (ii) o sucralfato que, quando dissolvido em meio ácido ou alcalino, forma

5

uma substância semelhante a um gel que se liga com alta afinidade à mucosa

normal e/ ou lesionada, protegendo-a contra ação do ácido clorídrico, pepsina e

sais biliares; e (iii) as prostaglandinas que desempenham um papel importante na

modulação da integridade da mucosa gástrica, pois ativam receptores que

induzem o aumento da secreção de muco e bicarbonato na mucosa gástrica,

favorecendo a gastroproteção e contribuindo para o restabelecimento da mucosa

lesionada11,12.

Os antagonistas dos receptores H2 de histamina inibem a secreção ácida,

induzida por histamina, pois competem seletivamente com a histamina pelos sítios

dos receptores H2 gástricos, reduzindo a secreção ácida pelas células parietais. A

histamina, ao se ligar aos receptores H2 na célula parietal, estimula a produção

ácida, já que esta ligação eleva a produção de AMPc, que, por meio da ativação

da proteína quinase A (PKA), fosforila as proteínas envolvidas com o transporte da

bomba de prótons do citoplasma para a membrana plasmática da célula parietal,

permitindo a secreção ácida no lúmen do estômago. Uma vez que os antagonistas

dos receptores H2 de histamina impedem a ligação da histamina ao receptor, a

cascata de fosforilação não é ativada e, portanto, não há produção da secreção

ácida pelas células parietais, permitindo que haja um aumento do pH gástrico. Até

o momento existem 4 representantes desta classe: cimetidina, ranitidina, nizatidina

e famotidina11.

Os inibidores da bomba de prótons são medicamentos que inibem

irreversivelmente a bomba de prótons (enzima H+, K+ ATPase) e promovem a

supressão ácida gástrica, elevando o pH gástrico para maior que 4 por um período

de 16 a 18 horas. Os fármacos desta classe são bases fracas que alcançam as

células parietais por meio do sangue e se difundem até os canalículos secretores

ácidos, onde são protonados e se acumulam, uma vez que não atravessam a

membrana em sua forma ionizada. Dentro destes canalículos, devido ao alto

conteúdo ácido, o fármaco sofre a segunda ionização e é estruturalmente

modificado de pró-fármaco para sua forma ativa. Esta forma ativada reage, por

meio da ligação covalente com o domínio extracelular da bomba de prótons,

inibindo a secreção ácida. Atualmente, existem seis representantes desta classe

6

que são comercializados: omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol,

esomeprazol e dexlansoprazol9.

Figura 1: mecanismo de ação dos antagonistas dos receptores H2 de

histamina e dos inibidores da bomba de prótons (Adaptado de OLBE,

CARLSSON e LINDBERG, 2003)13

Em casos de infecção por H. pylori o tratamento conta com a associação de

antibióticos aos anti-secretores, já que a terapia antimicrobiana contribui para a

erradicação da bactéria, auxiliando na cicatrização da úlcera e recuperação da

mucosa9. A primeira opção de tratamento é a terapia tríplice convencional que

contempla inibidores da bomba de prótons, amoxicilina e claritromicina14.

Além dos fármacos sintéticos citados acima, plantas medicinais são

amplamente utilizadas no tratamento de diversas doenças, incluindo de úlceras

7

gástricas, uma vez que possuem a capacidade de aliviar ou curar determinadas

enfermidades. Geralmente, são utilizadas na forma de chás ou infusões e seu uso

como remédio segue uma tradição conhecida pela população15. A industrialização

da planta medicinal tem como resultado o medicamento fitoterápico, o qual é

definido como o medicamento obtido com emprego exclusivo de matérias-primas

vegetais16.

A espinheira-santa, Maytenus ilicifolia Mart. ex Reissek (Celastraceae), a

planta medicinal mais utilizada na medicina popular para o tratamento de

dispepsias e úlceras gástricas17 por apresentar propriedades antiulcerogênica,

citoprotetora e cicatrizante, as quais são de grande interesse do ponto de vista

farmacoterapêutico e tem sido alvo de estudo há anos por institutos renomados de

pesquisa18. Os grupos de substâncias ativas presentes que conferem atividade

biológica à planta são os taninos, flavonoides e os terpenos, este último, grupo em

que estão inseridos os triterpenos19. No Quadro 1, encontra-se descrita a relação

das substâncias ativas encontradas na espinheira-santa20.

Os taninos são metabólitos secundários da classe dos polifenóis; estão

presentes em muitos vegetais e possuem importantes aplicações terapêuticas

devido a suas propriedades anti-inflamatórias e cicatrizantes. São capazes de se

complexar com proteínas e íons metálicos, por meio de interações hidrofóbicas e

pontes de hidrogênio, formando uma camada sobre a mucosa gástrica,

protegendo-a e permitindo a recuperação natural do organismo. Além disso, são

sequestradores de radicais livres, o que confere uma ação antioxidante a esta

classe18,19,20,21. Os taninos condensados também possuem atividade in vivo e in

vitro contra H. pylori22.

8

Quadro 1 - Substâncias ativas encontradas na Maytenus ilicifolia (Adaptado de NEGRI, M.L.S., 2007)20

Parte da Planta

Classe Substância ativa Estrutura Atividade Referências

Folhas Glicosídeos Ilicifolinosídeo A (1), B

(2) e C (3)

Antioxidante

Anti-inflamatória

(ZHU,

SHARAPIN,

ZHANG, 1998)23

(COUTINHO et

al., 2009)24

Folhas Flavonoides

heterosídicos

Luteolina (4)

Apigenina (5)

(4) R1 = H; R2 = OH

(5) R1 = OH; R2 = OH

Antioxidante

Anti-inflamatória

(XAVIER E

D'ANGELO,

1996)25

(COUTINHO et

al., 2009)24

9

Folhas Flavonoides

heterosídicos

Canferol (6)

Quercetina (7)

Rutina (8) (6) R1 = H; R2 = H; R3 = H; R4 = H

(7) R1 = H; R2 = OH; R3 = H; R4 = H

(8) R1 = H; R2 = H; R3 = OH; R4 = O-

rutinosila

Antioxidante

Anti-inflamatória

(TIBERTI et al.,

2007)26

(LEITE et al.,

2001)27

(COUTINHO et

al., 2009)24

Folhas Flavonoides

heterosídicos

Epicatequina (9)

Catequina (10)

(9) Epicatequina (10) Catequina

Anti-inflamatória

Cicatrizante

Antimicrobiana

(PESSUTO,

2006)28

(COUTINHO et

al., 2009)24

Folhas Taninos

Proantocianidinas*

(11)

Antocianidinas* (12)

*Cianidina *R = H

Anti-inflamatória

Cicatrizante

Protetor de

mucosa

Antimicrobiana

(XAVIER E

D'ANGELO,

1996) 25

(COUTINHO et

al., 2009)24

(MARIOT,

2007)21

10

Folhas Triterpenos Friedelan-3-ol (13)

Friedeline (14)

(13) R = R1 = O

(14) R = H; R1 = OH

Anti-inflamatória

Analgésica

(YARIWAKE et

al., 2005)29

(SANTOS-

OLIVEIRA et al.,

2009)30

Raiz Triterpenos Ilicifolina (15)

-

Anti-inflamatória

Analgésica

(ITOKAWA et

al., 1991)31

(SANTOS-

OLIVEIRA et al,

2009)30

Raiz Triterpenos (quinonametídeos)

Maitenina (16) Pristimerina (17)

(16) R1 = H; R2 = =O (17) R1 = COOCH3; R2 = H

Antitumoral

(NOSSAK et al., 2004)32 (SANTOS-OLIVEIRA et al, 2009)30

11

Os flavonoides também são metabólitos secundários da classe dos

polifenóis e estão presentes em diversas espécies vegetais. São importantes

agentes antioxidantes devido sua capacidade em sequestrar radicais livres e de

quelar íons metálicos, protegendo os tecidos que seriam lesionados pela ação dos

radicais livres. Também exercem ação anti-inflamatória devido a sua capacidade

de influenciar na regulação e síntese de substâncias envolvidas no processo

inflamatório, seja por reduzir a adesão de células inflamatórias ao endotélio

vascular, ou reduzir os fatores pró-inflamatórios (como as citocinas e quimiocinas),

ou ainda, podem agir inibindo a síntese de fatores pró-inflamatórios (como o

TNF‒α) e bloquear determinadas enzimas que são necessárias para desencadear

a inflamação (como a fosfolipase, COX 1 e 2 e as lipoxigenases)18,20,23,24.

Os terpenos constituem o maior grupo de metabólitos secundários vegetais

com origem biossintética derivada de unidades do isopreno (C5). As atividades

farmacológicas relacionam-se diretamente com estrutura de cada terpenoide,

podendo exercer diversas funções como, por exemplo: protetora contra fungos e

bactérias, digestiva, anti-inflamatória, antiespasmódica, protetora contra úlceras

gástricas, entre outras21.

A fitoterapia, terapêutica caracterizada pelo uso de plantas medicinais em

suas diferentes formas farmacêuticas, tem crescido consideravelmente no Brasil,

principalmente, a partir 2006, quando passou a valer a Política Nacional de

Práticas Integrativas e Complementares, que permitiu o acesso da população a

essas terapias no Sistema Único de Saúde (SUS)33.

12

2. OBJETIVO (S)

É objetivo do trabalho comparar eficácia e segurança de fitoterápicos

contendo Maytenus ilicifolia com fármacos antiúlcera.

3. MATERIAIS E MÉTODOS

3.1. Estratégias de pesquisa

Para a execução do trabalho, foi realizada uma revisão sistemática da

literatura utilizando bases de dados científicas, como Pubmed, Scielo, ISI Web of

Knowledge, Scifinder e Up to date, sendo o acesso por meio da rede da

Universidade de São Paulo (USP). Os termos utilizados para pesquisa foram:

gastric ulcer, Maytenus ilicifolia antiulcerogenic activity, proton pump inhibitors

mechanism of action, H2 receptor antagonists mechanism of action, Maytenus

ilicifolia comparative cimetidine, Maytenus ilicifolia comparative ranitidine,

Maytenus ilicifolia comparative omeprazole.

3.2. Critérios de inclusão

Uma avaliação prévia do material foi realizada, por meio da análise do título

e do resumo dos artigos, e foram selecionados apenas os estudos com coerência

de conteúdo em relação ao tema definido. Além desta triagem, só foram

considerados os estudos originais, disponibilizados integralmente e publicados em

inglês, português ou espanhol, que foram publicados, preferencialmente, a partir

de 2002. Entretanto, existem publicações mais antigas que foram incluídas no

trabalho por possuírem informações relevantes para a discussão.

3.3. Critérios de exclusão

13

Foram excluídos os materiais não disponibilizados integralmente,

publicados em outras línguas que não o inglês, português ou espanhol,

inconclusivos, com informações superficiais ou pouco relacionados com o tema

específico.

3.4. Coleta e análise dos dados

Para auxiliar na análise dos dados, uma tabela foi elaborada para registro e

categorização das informações que foram coletadas durante a pesquisa. A tabela

foi segregada em: tratamentos para úlcera gástrica; mecanismo de ação inibidores

da bomba de prótons; mecanismo de ação antagonistas dos receptores H2 de

histamina; taninos ação farmacológica; flavonoides ação farmacológica; terpenos

ação farmacológica; estudos comparativos Maytenus ilicifolia X Inibidores da

bomba de prótons; estudos comparativos Maytenus ilicifolia X Antagonistas dos

receptores H2 de histamina.

Para auxiliar na organização da estrutura do trabalho, um roteiro foi

elaborado, a fim de sumarizar e elencar os principais pontos a serem abordados

em cada macroestrutura do trabalho. Foi considerado o seguinte roteiro para

introdução: definição de úlcera gástrica; fatores de risco; prevalência;

complicações; tratamento com fármacos antiúlcera (antiácidos, citoprotetores,

antagonistas dos receptores de H2, inibidores da bomba de prótons e antibióticos);

tratamento com plantas medicinais (M. ilicifolia); Espinheira-santa (uso tradicional,

propriedades farmacológicas e princípios ativos – taninos, flavonoides e terpenos).

E este para desenvolvimento (resultados e discussão): Apresentação dos

resultados de segurança da espinheira-santa – CEME; Interação Medicamentosa;

Apresentação dos resultados de comparação de eficácia/ mecanismo de ação da

espinheira-santa com fármacos sintéticos antiúlcera; comparação de segurança da

espinheira-santa com inibidores da bomba de prótons e antagonistas dos

receptores H2 de histamina; e controle de qualidade de plantas medicinais – M.

ilicifolia.

14

4. RESULTADOS E DISCUSSÃO

Os resultados encontrados na busca em relação à segurança da Maytenus

ilicifolia Mart. ex Reissek foram sintetizados no Quadro 2. O mesmo vale para os

resultados encontrados em relação à eficácia antiúlcera da planta em comparação

com os medicamentos sintéticos utilizados no tratamento de úlceras gástricas,

como os antagonistas dos receptores H2 de histamina e os inibidores da bomba

de prótons.

A espinheira-santa, Maytenus ilicifolia Mart. ex Reissek, é uma das plantas

medicinais que possuem efeitos farmacológicos e segurança de uso comprovados

pela Central de Medicamentos (CEME) do Ministério da Saúde do Brasil18. Em

1988, o “Programa de Pesquisa de Plantas Medicinais” publicou os resultados de

estudos pré-clínicos realizados em ratos submetidos experimentalmente a quatro

tipos de úlcera gástrica, a fim de verificar a ação antiúlcera de quatro espécies

brasileiras tradicionalmente utilizadas para esta finalidade: Maytenus ilicifolia Mart.

ex Reissek (espinheira-santa), Brassica oleracea L. (couve), Bryophyllum

pinnatum (Lam.) Oken (folha da fortuna) e o Sedum praealtum A.DC. (bálsamo). O

destaque da publicação foi para Maytenus ilicifolia, única espécie de planta, dentre

as quatro estudadas, que demonstrou efeitos protetores significantes contra

úlceras experimentais em ratos, efeitos os quais foram comparáveis aos da

cimetidina (antagonista dos receptores H2 de histamina). Após receber destaque

na publicação mencionada, Maytenus ilicifolia passou a ser alvo de estudos por

centros renomados de pesquisa a fim de obter maior conhecimento sobre sua

eficácia e segurança30,34.

Estudos toxicológicos pré-clínicos, conduzidos pela CEME, revelaram que

os extratos obtidos da M. ilicifolia são completamente atóxicos, mesmo

administrando doses centenas de vezes maiores do que as ingeridas pelo homem

por até 3 meses, o que confere à planta um perfil muito favorável como agente

terapêutico para o tratamento de enfermidades gástricas34,35.

15

Quadro 2 - Resultados de segurança e de eficácia antiúlcera da Maytenus ilicifolia em comparação com os

medicamentos sintéticos utilizados no tratamento de úlceras gástricas.

Estudo/ Objetivo Extrato Via de

administração Medicamento de referência

Resultados Referência

in vivo - estudo de toxicologia pré-clínica aguda.

Abafados e liofilizados das folhas (doses extremamente altas - até 1600 vezes maiores que as utilizadas pelo homem - foram testadas em camundongos e ratos)

Oral -

1. Efeitos tóxicos não foram detectados. 2. Sem mortes e sem modificações nos parâmetros motores, físicos e psíquicos analisados.

(CARLINI, 1988)34

in vivo - estudo de toxicologia pré-clínica crônica.

Abafados das folhas (doses 20-40 vezes maiores que utilizadas em humanos foram administradas durante 2-3 meses)

- - 1. Sem alterações no peso, temperatura, comportamento e parâmetros bioquímicos séricos e hematológicos.

(CARLINI, 1988)34

in vivo - estudo de toxicologia clínica (Fase I)

Liofilizado do abafado das folhas (dosagem: o dobro da utilizada comumente em etnofarmacologia durante 14 dias)

Oral -

1. Sem alterações nos parâmetros psicomotores, clínicos, bioquímicos e hematológicos monitorados. 2. Efeitos adversos detectados: boca seca, náusea, poliúria e gastralgia. Houve melhora no decorrer do estudo. 3. Não é tóxico para o ser humano quando utilizado da forma que é utilizado na medicina popular.

(CARLINI, 1988)34

in vivo - estudo toxicológico para avaliar os efeitos contraceptivos e teratogênicos.

Extrato hidroalcoólico liofilizado das folhas (1000 mg/ kg/ dia) Oral -

1. Diminuição da pré-implantação embrionária. 2. Sem efeitos teratogênicos

(MONTANARI E BELIVACQUA, 2002)36

16

ex vivo -utilizando o modelo da Câmara de Ussing para avaliar a influência das substâncias sobre a secreção de ácido gástrico na mucosa

Aquoso liofilizado - obtido das folhas (28 mg%). Processo: secagem; moagem; infusão aquosa; filtração; liofilização; armazenamento do pó (-20ºC). Antes dos experimentos, o pó era reconstituído em soluções tamponadas até a concentração desejada.

Diretamente na superfície serosa

cimetidina (400 µM)

1. Adição histamina: aumento da taxa de secreção de H+. 2. Adição extrato: redução da taxa de secreção de H+. 3. Adição cimetidina: reduziu a taxa de secreção de H+. 4. Adição extrato + cimetidina: exibiram efeitos aditivos sobre a redução da taxa de secreção de H+. Indica sinergia da associação. 5. Adição da acetilcolina: sem influência na taxa de secreção de H+.

(FERREIRA, 2004)37

ex vivo -utilizando o modelo da Câmara de Ussing para avaliar a influência das substâncias sobre a secreção de ácido gástrico na mucosa

Aquoso liofilizado - obtido das folhas (28 mg%). Processo: secagem; moagem; infusão aquosa; filtração; liofilização; armazenamento do pó (-20ºC). Antes dos experimentos, o pó era reconstituído em soluções tamponadas até a concentração desejada.

Diretamente na superfície luminal

cimetidina (400 µM)

1. Adição aceticolina: aumento da taxa de secreção de H+. 2. Adição histamina ou extrato ou cimetidina: sem influência na taxa de secreção de H+.

(FERREIRA, 2004)37

in vivo - utilizando modelo de indução de úlceras por restrição a frio (-18ºC)

Extrato de hexano (320 mg/kg) - triterpenos - obtido das folhas. Processo: secagem (36 ◦C / 72 h); pulverização (moinho de facas); percolação com hexano; evaporação do solvente (a vácuo - 45 ◦C).

Oral cimetidina (100 mg/kg)

1. Extrato reduziu a gravidade e extensão das úlceras em 74,2% e a cimetidina 79,4%. 2. Extrato aumentou a cicatrização das úlceras em 67,5% e cimetidina 77,6%. 3. Extrato aumentou o pH gástrico para 4 e cimetidina 6.

(JORGE, 2004)19

in vivo - utilizando modelo de indução de úlceras por restrição a frio (-18ºC)

Extrato de acetato de etila (320 mg/kg) - taninos condensados e flavonoides - obtido das folhas. Processo: secagem (36 ◦C / 72 h); pulverização (moinho de facas); percolação com hexano; evaporação do solvente (a vácuo - 45 ◦C); extração com acetato de etila; condensação.

Oral cimetidina (100 mg/kg)

1. Extrato reduziu a gravidade e extensão das úlceras em 69,0% e cimetidina 79,4%. 2. Extrato aumentou a cicatrização das úlceras em 58,2% e cimetidina 77,6%. 3. Extrato aumentou o pH gástrico para 4 e cimetidina 6.

(JORGE, 2004)19

17

in vivo - utilizando o modelo de indução de úlceras gástricas agudas com etanol 80% para avaliar a ação gastroprotetora do extrato rico em flavonoides

Aquoso rico em flavonoides (3, 10, 30 mg/kg) - obtido das folhas. Processo: extração aquosa tratada com etanol, obtendo um precipitado etanólico padronizado de catequina (2%), epicatequina (3,1%) e galactiol (27%).

Intraperitonial omeprazol (40 mg/kg)

1. Extrato reduziu a extensão das lesões em 69,5%, enquanto o omeprazol reduziu 53%. 2. Extrato e omeprazol não obtiveram resultados sobre o aumento de fatores protetores da mucosa gástrica.

(BAGGIO, 2007)38

in vivo - utilizando o modelo de indução de úlceras gástricas agudas com indometacina 40 mg/kg para avaliar a ação gastroprotetora do extrato rico em flavonoides

Aquoso rico em flavonoides (3, 10, 30 mg/kg) - obtido das folhas. Processo: extração aquosa tratada com etanol, obtendo um precipitado etanólico padronizado de catequina (2%), epicatequina (3,1%) e galactiol (27%).

Intraperitonial omeprazol (40 mg/kg)

1. Extrato reduziu a extensão das lesões em 79,4%, enquanto o omeprazol reduziu em 97%.

(BAGGIO, 2007)38

in vivo - utilizando o modelo de ligadura de piloro para avaliar a ação gastroprotetora do extrato rico em flavonoides

Aquoso rico em flavonoides (3, 10, 30 mg/kg) - obtido das folhas. Processo: extração aquosa tratada com etanol, obtendo um precipitado etanólico padronizado de catequina (2%), epicatequina (3,1%) e galactiol (27%).

Intraperitonial omeprazol (40 mg/kg)

1. Extrato reduziu a acidez gástrica em 79,4%, enquanto o omeprazol reduziu em 94,2%.

(BAGGIO, 2007)38

in vivo- utilizando o modelo de indução de úlceras gástricas crônicas com ácido acético 10% para avaliar a ação gastroprotetora do extrato rico em flavonoides

Aquoso rico em flavonoides (3, 10, 30 mg/kg) - obtido das folhas. Processo: extração aquosa tratada com etanol, obtendo um precipitado etanólico padronizado de catequina (2%), epicatequina (3,1%) e galactiol (27%).

Intraperitonial omeprazol (40 mg/kg)

1. Extrato reduziu a extensão das lesões em 64%, enquanto o omeprazol reduziu 55%.

(BAGGIO, 2007)38

18

O Estudo Clínico de Fase I, também conduzido pela CEME, evidenciou que

o extrato da espinheira-santa não é tóxico para o ser humano em até 2000

mg/kg/dia e garantiu sua segurança de utilização em voluntários sadios sem

apresentar alterações significantes nos parâmetros psicomotores, clínicos,

bioquímicos e hematológicos monitorados. Os efeitos adversos detectados foram

poucos e todos de natureza leve; nenhum estudo foi interrompido por conta dos

efeitos adversos. Os efeitos mais detectados foram a poliúria e a xerostomia, que

foram bem tolerados pelos voluntários, apesar de serem efeitos adversos, e

desapareceram após descontinuação do extrato da M. ilicifolia. Neste mesmo

estudo, os autores concluíram que, dada a comprovação de segurança do extrato

de espinheira-santa, existem vantagens da utilização do extrato em comparação

com os inibidores da bomba de prótons utilizados no tratamento de gastrite e

úlceras gástricas34,35.

Um outro ponto importante verificado ainda sobre sua segurança de uso é

que não foram identificadas interações medicamentosas com o fitoterápico da M.

ilicifolia39,40,41. Em um estudo experimental foi sugerida uma ação estrogênica da

planta causando perda embrionária/ dificuldade de implantação no útero36.

Após verificação e comprovação de segurança do uso de M. ilicifolia no

tratamento de dispepsias e úlceras gástricas, outros estudos também foram

conduzidos com o objetivo de não só verificar e analisar a eficácia gastroprotetora

de seus extratos, como também de elucidar os mecanismos de ação envolvidos

em sua farmacologia ao comparar os resultados dos extratos com os

medicamentos antiúlcera mais utilizados na terapia de úlceras gástricas, os

inibidores da bomba de prótons e os antagonistas dos receptores H2 de

histamina19,37,38.

O estudo realizado por FERREIRA (2004)37 teve o objetivo de avaliar a

ação gastroprotetora de um extrato rico em flavonoides, para tal, utilizou-se um

modelo da Câmara de Ussing (ex vivo), a qual fornece um sistema fisiológico para

medir o transporte de íons, nutrientes e fármacos através de vários tecidos

epiteliais. O modelo consiste em ter o epitélio que se deseja estudar dissecado

separando duas metades de uma câmara, cada uma das quais banhada por

19

soluções eletrolíticas idênticas do mesmo volume, com suprimento constante de

oxigênio e nutrientes (sangue) necessários42. No estudo realizado, foi avaliado o

epitélio gástrico, sendo considerados tanto a superfície serosa, quanto a superfície

luminal do estômago. As substâncias foram adicionadas diretamente na superfície

serosa e na luminal. A adição de concentrações crescentes de histamina (50-

800µM), cimetidina (125-400 µM) e extrato de M. ilicifolia rico em flavonoides (7-28

mg% - considerando 7-28g do extrato liofilizado obtido da M. ilicifolia em 100ml de

solução aquosa) foram eficazes somente quando adicionadas diretamente à

superfície serosa, onde estão localizados os receptores H2 de histamina,

enquanto que a acetilcolina (400µM) só se mostrou eficaz quando adicionada à

superfície luminal, onde estão localizados os receptores muscarínicos M3.

Observou-se que o extrato, assim como a cimetidina, inibe a secreção ácida

gástrica dependente da concentração37.

O estudo realizado por JORGE (2004)19 teve o objetivo de avaliar a ação

antiúlcera dos extratos de triterpenos e de taninos condensados e flavonoides,

obtidos das folhas da Maytenus ilicifolia, em úlceras induzidas por restrição a frio.

Dois extratos diferentes foram preparados: 1. Rico em triterpenos e 2. Rico em

taninos condensados e flavonoides. A administração dos extratos (320 mg/ kg) se

deu por via oral de três formas diferentes: 1. Previamente (6 horas) à indução de

úlceras gástricas nos animais com dose única; 2. Previamente à indução de

úlceras gástricas nos animais por 3 dias consecutivos – 1 dose/ dia; e 3.

Posteriormente à indução das úlceras por 3 dias consecutivos - 1 dose/ dia. A

cimetidina (100 mg/ kg), indometacina (20 mg/ kg) e a solução salina (controle

utilizado) foram administrados da mesma forma que os extratos. Foi observada

uma redução de número e de gravidade das úlceras, bem como redução da

secreção ácida gástrica – resultando no aumento de pH – e maior cicatrização das

lesões. Todos os efeitos foram comparáveis aos da cimetidina, sem diferenças

significantes entre os resultados.

O estudo realizado por BAGGIO (2007)38 teve o objetivo de avaliar a ação

antiúlcera de um extrato de M. ilicifolia rico em flavonoides em úlceras gástricas

agudas e crônicas induzidas de quatro maneiras diferentes. As úlceras agudas

20

foram induzidas por 1. etanol 80% (0,5 mL/ 200 g); 2. indometacina (20 mg/ kg) e

3. ligadura de piloro; enquanto que as crônicas foram induzidas por 4. ácido

acético 10% (50 µL).

No modelo de indução de úlceras agudas, os ratos foram divididos em

grupos e tratados, separadamente, por via intraperitoneal com solução salina (0,1

mL/ 100 g), extrato rico em flavonoides (3, 10 e 30 mg/ kg) e omeprazol (40 mg/

kg) 30 minutos antes da administração de etanol. Os animais com lesões gástricas

por indometacina, além do tratamento prévio como do etanol, também foram

tratados com dose suplementar de extrato rico em flavonoides a cada 2 horas38.

No modelo de indução de úlceras crônicas, os animais foram anestesiados

e o abdome foi exposto a 50 µL de ácido acético. Após recuperação da anestesia,

os animais foram divididos e tratados, separadamente, por via intraperitonial com

solução salina (0,1 mL/ 100 g), extrato rico em flavonoides (10, 30 e 100 mg/ kg) e

omeprazol (20 mg/ kg) duas vezes ao dia durante 7 dias38.

No modelo de indução de hipersecreção pela ligadura de piloro, uma

ligadura do piloro foi realizada sob anestesia e imediatamente após procedimento,

os animais foram divididos em grupos e foi administrado via intraperitoneal,

separadamente, extrato rico em flavonoides (3, 10 e 30 mg/ kg), solução salina

(0,1 mL/ 100 g) e omeprazol (40 mg/ kg)38.

O principal efeito observado foi a redução da secreção de ácido gástrico, o

qual sugere que o mecanismo de atuação dos extratos seja pela inibição/ bloqueio

da bomba de prótons. Existe ainda um forte indício de que a ação antiulcerogênica

do extrato rico em flavonoides esteja envolvida com o sistema de ciclo-oxigenase-

prostaglandina, dada a proteção contra o surgimento de lesões por indometacina

observada. Os efeitos antiúlcera e gastroprotetores foram comparáveis aos do

omeprazol. Não foi observado como efeito o aumento da secreção de fatores de

proteção da mucosa (muco e bicarbonato), o que levou a concluir que não há

envolvimento do extrato rico em flavonoides com este mecanismo de ação38.

A atividade antiulcerogênica da espinheira-santa está ligada,

principalmente, aos polifenóis (flavonoides e taninos) e aos triterpenos18. Além dos

estudos realizados pela CEME que comprovaram e publicaram estes efeitos34,

21

também foi possível verificar e comprovar a ação antiúlcera por uma série de

experimentos realizados em ratos que tiveram úlceras gástricas induzidas

principalmente por meio de indometacina e por estresse gerado por restrição a

frio, com administração dos extratos de diferentes formas (oral, intraperitoneal,

previamente geração de úlceras, após geração de úlceras, entre outras), a fim de

avaliar qual a influência dos compostos ativos presentes na planta sobre as

úlceras gástricas. De modo geral, foi observada uma redução da gravidade das

úlceras e um aumento da cicatrização e do pH da secreção gástrica nestes

grupos. Além desta atividade, os pesquisadores também verificaram atividade

anti-inflamatória, analgésica e citoprotetora da mucosa gástrica. Após confirmar a

atividade gastroprotetora e antiulcerogênica dos princípios ativos, os autores

também compararam os efeitos obtidos utilizando os extratos da planta com

grupos de controle positivo que tiveram a administração de fármacos antiúlcera,

cimetidina, ranitidina e omeprazol, com o intuito de elucidar o mecanismo de ação

envolvido nessas atividades19,37,38.

Quando estes efeitos foram comparados aos da cimetidina e da ranitidina,

não houve diferença significativa nos resultados dos grupos tratados com extratos

e dos que utilizaram o fármaco de referência19. Ao comparar os perfis de curva de

inibição da secreção ácida, notoriamente houve semelhança entre o extrato

utilizado e a cimetidina, permitindo concluir que, dentre outros possíveis

mecanismos, existe o antagonismo dos receptores H2 de histamina pelo extrato

aquoso liofilizado de folhas de M. ilicifolia, obtendo efeito de aumento do pH

gástrico por reduzir a secreção ácida37,43. Além desta semelhança, o efeito

inibitório, tanto para os extratos, quanto para cimetidina, só foi observado quando

ambas foram adicionadas à superfície serosa da mucosa gástrica dos animais, ou

seja, onde estão localizados os receptores H2 de histamina, reforçando a

conclusão de que existe uma ação antagonista de receptores H2 exercida pelos

princípios ativos da M. ilicifolia37.

O modo de indução das úlceras gástricas em ratos nos experimentos

realizados também é importante para comparação do efeito terapêutico com intuito

de elucidar o mecanismo de ação dos ativos da espinheira-santa. As úlceras

22

induzidas por estresse muito provavelmente são mediadas pela liberação de

histamina, o que não só aumenta a secreção gástrica, mas também causa

distúrbios na microcirculação da mucosa e na motilidade gástrica, reduzindo a

produção de muco e favorecendo o aparecimento de úlceras na mucosa. A

administração do extrato eleva o pH gástrico de maneira eficaz, reduzindo as

úlceras gástricas em número e em gravidade, indicando uma relação de sua ação

com a inibição da secreção ácida por bloqueio de receptores de H2, assim como

pode ser observado no efeito exercido pela cimetidina44,45.

Entretanto, este não seria o único mecanismo envolvido. Os ativos da

planta também possuem ação gastroprotetora da mucosa devido a sua ação

antioxidante que impede o aparecimento de novas lesões e auxilia na redução das

úlceras já existentes por agir sequestrando os radicais livres, impedindo que a

mucosa gástrica seja danificada pela reatividade dos mesmos. Esta ação fica em

evidência quando se utiliza como modelo a úlcera induzida por álcool, já que a

exposição da mucosa ao etanol propicia o aparecimento de úlceras, porque a

metabolização do álcool gera muitos radicais livres que danificam as células da

mucosa gástrica46.

Outro mecanismo verificado e possivelmente correlacionado com a

atividade da espinheira-santa, considerando o modo de indução de úlceras, foi o

de estímulo à secreção de fatores defensivos (muco e bicarbonato), de forma

muito semelhante às prostaglandinas, contribuindo para o efeito de proteção

contra úlceras do extrato sobre a mucosa gástrica. Esta ação foi observada no

modelo de indução de úlcera por anti-inflamatórios não esteroidais, como aspirina

e indometacina, já que estes medicamentos inibem a enzima prostaglandina

sintetase, responsável pela síntese das prostaglandinas, as quais desempenham

um papel protetor importante ao estimular a secreção dos fatores protetores de

mucosa e o fluxo sanguíneo, permitindo que ocorra o reparo celular47,48.

Quando os efeitos observados foram comparados ao omeprazol, os

resultados sugeriram que os efeitos antiúlcera obtidos com o emprego de uma

fração rica em flavonoides extraída das folhas da M. ilicifolia se dão pelo bloqueio/

inibição da bomba de prótons, dado que o efeito mais perceptível é a redução da

23

secreção ácida gástrica. Além deste mecanismo sugerido, os resultados também

sugerem que a fração rica em flavonoides tem envolvimento com o sistema ciclo-

-oxigenase-prostaglandina, com base no efeito protetor contra desenvolvimento de

lesões gástricas no modelo induzido por de úlceras induzidas por indometacina.

Não foi observado efeito sobre o aumento de fatores protetores da mucosa

gástrica, sugerindo que os flavonoides não exercem efeito por este último

mecanismo. Entretanto, a ação da fração rica em flavonoides utilizada é

comparável ao mecanismo de ação do omeprazol, um inibidor da bomba de

prótons38.

Embora a segurança do uso dos inibidores da bomba de prótons já tenha

sido comprovada, relatos recentes têm chamado a atenção para potenciais efeitos

adversos, principalmente a longo prazo, e também interações medicamentosas

com esta classe de medicamentos. Alguns estudos sugerem que o uso do

omeprazol a longo prazo em humanos pode estar associado à diminuição da

vitamina B12 e à má absorção de cálcio pelos ossos, levando à osteoporose e

aumentando a ocorrência de fraturas ósseas49,50. Além disso, foi observada a

interação dos inibidores da bomba de prótons com alguns medicamentos quando

administrados juntamente, levando ao aumento da absorção de alguns fármacos

como nifedipino e digoxina ou à diminuição da absorção de outros como

cetoconazol, itraconazol e astranavir. Outros estudos levantaram a questão da

interação de inibidores da bomba de prótons com clopidogrel (importante agente

antiagregante plaquetário), diminuindo a conversão do clopidogrel a sua forma

ativa, o que reduz sua eficácia nos tratamentos de cardiopatias e eventos

trombóticos50,51.

No caso dos antagonistas dos receptores H2 de histamina, os principais

efeitos adversos descritos em bula são dores musculares e de cabeça, cansaço,

diarreia e alergias. As interações medicamentosas detectadas ocorreram com

medicamentos anticoagulantes, antiepilépticos, anestésicos, utilizados no

tratamento de artrite, asma e bronquite53.

É importante lembrar que existem outras espécies vegetais, Sorocea

bonplandii e Zollernia ilicifolia, que são morfologicamente semelhantes à M.

24

ilicifolia e, por isso, são frequentemente confundidas e até mesmo trocadas

intencionalmente na comercialização da planta medicinal. A planta S. bonplandii

apresenta um valor medicinal similar ao da espinheira-santa comprovado por

alguns estudos que detectaram presença de flavonoides com ação analgésica e

antiulcerogênica. Porém, não existem estudos toxicológicos que garantem a

segurança de uso, sendo assim, o consumo desta espécie ao invés da espinheira-

santa verdadeira (Maytenus ilicifolia) representa um risco à saúde. Já a Z.

ilicifolia, embora tenha estudos conduzidos que comprovem os efeitos contra

úlceras gástricas, estudos prévios toxicológicos indicam que, após metabolização

do glicosídeo cianogênico, princípio ativo encontrado nesta espécie, pode haver

efeitos tóxicos e levar à morte18.

O uso indevido destas espécies pode trazer malefícios à saúde, uma vez

que não existem estudos toxicológicos que comprovem a segurança de uso

destas espécies, por isso o controle de qualidade da comercialização de plantas

medicinais/ fitoterápicos deve ser rígido para evitar a substituição da espinheira-

-santa por espécies adulterantes18.

25

5. CONCLUSÃO

Maytenus ilicifolia é uma planta medicinal com segurança de uso e eficácia

comprovados. Os estudos realizados até o momento buscam elucidar a relação

dos princípios ativos da planta com os efeitos antiulcerogênico, anti-inflamatório,

citoprotetor e cicatrizante identificados, e os mecanismos de ação envolvidos em

sua eficácia.

Quanto a sua segurança, estudos toxicológicos demonstraram alta

segurança dos extratos da espinheira-santa em altas doses e em até 3 meses de

uso. Todos os efeitos adversos identificados foram leves e desapareceram

espontaneamente após descontinuação do tratamento com os extratos. De acordo

com estudos realizados, não foram identificadas interações medicamentosas com

a M. ilicifolia, exceto por uma possível propriedade estrogênica que poderia causar

perda embrionária.

Para a relação de princípios ativos versus efeitos da planta, as conclusões

dos autores são variadas e até divergentes, alguns estudos apontam a maior

porcentagem do efeito antiulgerogênico aos taninos, outros aos flavonoides e

outros aos terpenos. O mesmo acontece para as propriedades anti-inflamatória,

citoprotetora e cicatrizante do extrato. Esta variação muito provavelmente conta

com a influência do modelo de extração realizada, do tipo de modelo de úlcera

induzida e outras características da planta como o solo e a umidade do ar.

Contudo, como as plantas medicinais e os medicamentos fitoterápicos são

caracterizados como misturas complexas de componentes químicos que podem

apresentar diversos mecanismos de ação, é possível compreender a variabilidade

dos estudos e concluir que é o complexo de compostos presentes na planta que

interagem e promovem a ação medicamentosa.

Em relação aos mecanismos de ação envolvidos em sua eficácia, alguns

estudos compararam a eficácia dos extratos com os fármacos antiúlcera

pertencentes à classe dos inibidores da bomba de prótons e dos antagonistas dos

receptores H2 de histamina, usualmente utilizados no tratamento de úlceras

gástricas. Foi possível verificar que Maytenus ilicifolia possui atividade

26

antiulcerogênica comparável a estes fármacos, demonstrando ser uma planta

medicinal promissora no tratamento de dispepsias e úlceras gástricas. Após

resultados obtidos, os mecanismos de ação sugeridos foram antagonismo dos

receptores de H2 de histamina principalmente e inibição/ bloqueio da bomba de

prótons, dado que o principal efeito observado foi a redução do pH gástrico,

seguido da redução da extensão e gravidade da úlcera e aumento de fatores

protetores da mucosa gástrica, sugerindo também mecanismos de ação que

possuem efeitos antioxidante, anti-inflamatório e gastroprotetor.

Sendo assim, considerando a alta segurança da planta e a eficácia

comprovada das atividades antiulcerogênicas, conclui-se que o fitoterápico da M.

ilicifolia é altamente seguro e possui comprovada ação farmacológica no

tratamento de úlceras gástricas comparável aos antagonistas dos receptores H2

de histamina principalmente e aos inibidores da bomba de prótons também. Logo,

seu uso pode ser incentivado, assim como já é pelo Sistema Único de Saúde

desde 2006, com a consciência de que, de modo geral, não substituem os

fármacos antiúlcera descritos em diretriz, devendo sempre ter acompanhamento

médico da evolução clínica da gastrite e da úlcera gástrica.

Uma sugestão interessante com base nos estudos conduzidos até o

momento seria o uso de fitoterápico de espinheira-santa como coadjuvante no

tratamento de úlceras gástricas com os inibidores da bomba de prótons e

antagonistas dos receptores H2 de histamina devido aos prováveis efeitos

sinérgicos desta associação que podem reduzir os efeitos adversos dos fármacos

isolados e/ ou até mesmo reduzir o tempo de tratamento. Entretanto, o que se tem

até agora é que existe uma eficácia do fitoterápico da M. ilicifolia que é

comparável à ação farmacológica de fármacos antiúlcera já utilizados no

tratamento de úlceras gástricas, mas foram encontrados poucos estudos que

verificam a associação do fitoterápico com os fármacos inibidores da bomba de

prótons e antagonistas dos receptores H2 de histamina. Sendo assim, conclui-se

também que ainda são necessários mais estudos com a associação para

quantificar este sinergismo existente e garantir sua segurança ao excluir

27

interações medicamentosas que possam interferir negativamente na

farmacocinética ou na farmacodinâmica dos fármacos isolados.

É importante lembrar que existem outras espécies vegetais, Sorocea

bonplandii e Zollernia ilicifolia, que são morfologicamente semelhantes à M.

ilicifolia e, por isso, são frequentemente confundidas e até mesmo trocadas

intencionalmente para venda da planta medicinal. O uso indevido destas espécies

pode trazer malefícios à saúde, uma vez que não existem estudos toxicológicos

que comprovem a segurança de uso destas espécies.

28

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