Markers strumentali non

invasivi di Aterosclerosi

Dr. Vittorio Emanuele

Matricola 68292

Facoltà di Medicina e Chirurgia

Scuola di Specializzazione in Medicina Interna “P.L. Mattioli”

2

INTRODUZIONE

Grazie ai notevoli traguardi raggiunti dal progresso scientifico oggi il

medico ha a disposizione una serie di tecniche d’immagine che consentono

non solo una diagnosi precoce in caso di malattia ma anche una

stratificazione del rischio cardiovascolare. Questo permette al clinico di

scegliere oculatamente quali siano i pazienti che si privilegeranno di un

trattamento precoce e quali quelli il cui trattamento può essere posticipato.

Più di 50 anni fa, infatti, il Framingham Heart Study poneva le basi del

concetto dei fattori di rischio cardiovascolari e tuttora quei concetti

continuano ad essere alla base delle ultime linee – guida rilasciate dal

National Cholesterol Education Program (1, 2). Ad oggi i fattori di rischio

maggiori noti e ben caratterizzati sono: elevati valori di colesterolemia

3

LDL, bassi valori di colesterolemia HDL, elevati valori di pressione

arteriosa sistemica, fumo di sigaretta, diabete ed età. Fattori di rischio

addizionali sono obesità, familiarità per malattie cardiovascolari ed

inattività fisica che, influenzando, com’è intuitivo, quelli maggiori, hanno

un’importanza praticamente equivalente. Vi sono, infine, altri fattori che

condizionano la suscettibilità alle malattie cardiovascolari: l’obesità

addominale, l’origine etnica, gli elevati valori di trigliceridi, le small LDL,

elevati valori di omocisteina, elevate concentrazioni della lipoproteina (a)

ed infine elevati valori di fibrinogeno e PCR. La gestione di questi fattori di

rischio influenza in maniera drammatica la storia naturale della malattia

cardiovascolare e pone ad un livello di elevato rischio le persone che,

secondo il più usato degli algoritmi, quello di Framingham, hanno il 20%

di probabilità di sviluppare un evento cardiovascolare nei prossimi 10 anni.

E’ verso questi soggetti che l’attenzione del clinico si deve spostare e forse

anche verso quelli con un livello di rischio medio, cioè compreso fra il 15%

e il 20%. Le tecniche d’immagine hanno un ruolo fondamentale per la

diagnosi precoce dell’aterosclerosi che è la causa delle maggior parte delle

malattie cardiovascolari. Le tecniche non invasive sono particolarmente

allettanti perché, oltre ad offrire nella maggior parte dei casi costi bassi e

facile disponibilità di attrezzature, sono facilmente ripetibili e sono

accettate e tollerate dai pazienti. Le tecniche oggi disponibili, sono:

- l’elettrocardiogramma sotto sforzo,

4

- la valutazione delle calcificazioni mediante TAC

- la angiografia RM

- la valutazione del flusso coronario mediante tomografia a emissione

di positroni

- l’Indice di Winsor

- la valutazione della funzione endoteliale ultrasonografica,

- la valutazione della riserva di flusso coronarico mediante eco-

cardioDoppler

- la valutazione dello spessore medio – intimale ultrasonografica.

5

ELETTROCARDIOGRAMMA SOTTO SFORZO

L’elettrocardiogramma sotto sforzo risulta essere un potente mezzo

diagnostico per pazienti asintomatici e con almeno un fattore di rischio

cardiovascolare. Nei pazienti senza fattori di rischio il test ha un valore

predittivo molto basso e un’alta percentuale di falsi positivi. La positività,

che è un sottoslivellamento del tratto ST di almeno 1 mm entro 6 minuti dal

protocollo di Bruce, è associata ad un aumento del rischio cardiovascolare

negli uomini; il test, quindi, risulta utile prevalentemente per i soggetti

asintomatici ma con fattori di rischio per malattie cardiovascolari (3). Nel

Seattle Heart Watch Study (4) uomini con uno o più fattori di rischio (per

esempio: anamnesi familiare positiva, fumo, ipertensione o

ipercolesterolemia) e con due anormalità al test ECG sotto sforzo (per

esempio: comparsa di dolore, test di durata inferiore ai 6 minuti,

depressione del tratto ST o raggiungimento di meno del 90% della

frequenza cardiaca prefissata) avevano un aumento del rischio

cardiovascolare di 30 volte in 5 anni. Nel Lipid Research Clinics Coronary

Primary Prevention (5) si riscontrava il 6,7% di mortalità nel gruppo con

test positivo contro l’1,3% nel gruppo con test negativo. Anche lo studio

MRFIT ha riportato un aumento della mortalità di 4 volte in 7 anni in

uomini di mezza età, asintomatici, con test positivo e presenza di uno o più

fattori di rischio cardiovascolari. C’è, purtroppo, scarsità di dati simili

6

riguardo la popolazione femminile e quella con età superiore ai 75 anni di

età (6, 7). In conclusione, l’ECG sotto sforzo rimane un validissimo

strumento per la valutazione dell’aterosclerosi coronarica in soggetti

asintomatici e con almeno un fattore di rischio cardiovascolare.

Eco – Cardio Stress

La metodica valuta la cinesi ventricolare. Può essere effettuato dopo

esercizio fisico o dopo stress farmscologico (dipiridamolo). I dati in

letteratura sono moltissimi ma riguardano soprattutto pazienti ad alto

rischio di malattie cardiovascolari o con malattia già diagnosticata. Pochi

dati invece ci sono in letteratura riguardanti l’utilizzo della metodica nelle

donne e negli uomini sani in prevenzione primaria.

SPESSORE MEDIO – INTIMALE (IMT)

Si definisce spessore medio – intimale la distanza esistente fra

l’interfaccia lume – intima e l’interfaccia media – avventizia di un’arteria.

L’IMT può essere rilevato in diversi distretti arteriosi e, più precisamente,

sulla parete posteriore della carotide comune, sulla biforcazione della

carotide comune o sulla parete posteriore dell’arteria carotide interna. Sono

7

sempre da escludere segmenti arteriosi in cui siano presenti placche

aterosclerotiche. L’IMT può essere espresso come la media di più valori,

come il massimo valore rilevato o come la media dei valori massimi

rilevati in diversi segmenti arteriosi. Anche se per giovani pazienti valori

di 1 mm sono già largamente sopra la norma, generalmente è da

considerarsi alterato un valore che sia maggiore di 1,2 mm nella

popolazione adulta. Esiste una fortissima correlazione fra l’IMT e fattori di

rischio e malattie cardiovascolari sostanziata da due grandi studi

epidemiologici: l’Atherosclerosis Risk in Communities Study (8) e il

Cardiovascular Heart Study (9). Nel primo, reclutando 7289 donne e 5552

uomini di età compresa fra i 45 ed i 65 anni, seguiti per un periodo di

tempo compreso fra i 4 e i 7 anni, si è dimostrata una stretta associazione

fra IMT e aumento del rischio per malattie cardiovascolari. Il secondo

studio, che ha reclutato più di 5800 soggetti, non ha fatto altro che

confermare i dati del primo. L’IMT è stato, quindi, usato in letteratura per

valutare la progressione e la regressione dei processi aterosclerotici, per

esempio nei pazienti con molti fattori di rischio cardiovascolare

(progressione) o in quelli in trattamento ipocolesterolemizzante

(regressione). E’ stato, altresì, associato sia all’infarto del miocardio, sia

allo stroke, sia all’arteriopatia periferica degli arti inferiori. Analisi di

regressione lineare, inoltre, hanno dimostrato un’associazione significativa

fra l’IMT e la massa del ventricolo sinistro e fra la diminuzione dell’IMT e

8

la terapia ipocolesterolemizzante (10, 11, 12, 13). Ad oggi, quindi, l’IMT è

una delle indagini strumentali standard per la valutazione non invasiva

dell’aterosclerosi.

ECOCARDIOGRAFIA

Negli Stati Uniti circa 50 milioni di persone sono affette da ipertesione

(14). Questo dato dà l’impressione dell’importanza dell’ipertensione come

problema medico e sociale. L’ecocardiogramma è l’indagine di prima

scelta per la valutazione della massa del ventricolo sinistro, diretta

espressione dell’ipertensione arteriosa di lunga data. Bisogna, però,

sottolineare che l’ipertrofia del ventricolo sinistro è riscontrabile in meno

del 60% dei pazienti ipertesi. L’importanza di questa tecnica è sottolineata

dal fatto che l’elettrocardiogramma tradizionale ha solo il 50% della

sensibilità dell’ecocardiogramma nel dimostrare ipertrofia ventricolare

sinistra. Quest’ultimo elemento è importante anche perché è stato

dimostrato che la sua presenza è un fattore di rischio indipendente per le

malattie cardiovascolari. L’uso dell’ecocardiografia in associazione a

stimolazione farmacologica del cuore (Eco-Stress) è di grande utilità per

9

valutare anche la risposta cardiaca al carico di lavoro ed eventuali problemi

ischemici del miocardio (15).

INDICE CAVIGLIA – BRACCIA (INDICE DI WINSOR)

L’Indice di Winsor è un potente mezzo diagnostico per valutare la

validità della circolazione arteriosa agli arti inferiori e la presenza di

arteriopatia periferica. È anche stato dimostrato che una sua diminuzione è

associata ad un aumento del rischio per malattie cardiovascolari. Quando il

suo valore è inferiore a 0,90 l’IW diventa un fattore di rischio indipendente

per malattie cardiovascolari. Si tratta di un mezzo di estrema semplicità che

al contempo fornisce informazioni cliniche di grande utilità. Sarebbe,

quindi, auspicabile il suo impiego su larga scala per tutti i pazienti con

fattori di rischio cardiovascolari (16).

10

ELECTRON BEAM COMPUTED TOMOGRAPHY (EBCT)

L’EBCT è un test che quantifica la presenza di calcio nella parete delle

arterie coronariche. La sua invasività è limitata alla radiazione necessaria

per la formazione delle immagini computerizzate. La quantità di calcio

presente nelle arterie coronariche correla bene sia con la severità che con

l’estensione delle placche coronariche rilevate mediante tradizionale

angiografia (17). È stato dimostrato che l’aumento del contenuto medio di

calcio nelle arterie coronariche (valutato con uno score il cui valore cresce

all’aumentare del contenuto di calcio nelle coronarie ed è 0 quando in

quest’ultime non vi è presenza di calcio depositato) correla bene con la

comparsa di nuovi eventi cardiovascolari come infarto del miocardio,

rivascolarizzazione, stroke (18). L’EBCT score aumenta con l’aumentare

dell’età ed è sempre maggiore negli uomini rispetto alle donne. L’EBCT

score è stato anche utilizzato, oltre che per documentare la progressione

delle lesioni aterosclerotiche (19), per esempio con l’avanzare dell’età,

anche per documentarne la regressione, per esempio durante il trattamento

con farmaci ipolipidemizzanti. Sebbene sia stata proposta l’aggiunta

dell’EBCT score all’algoritmo di Framingham per aumentare la precisione

e la predittività, la scarsa riproducibilità di tale score e la presenza di dati

non ancora completamente esaustivi a riguardo ne sconsigliano l’uso

attuale di routine nei pazienti asintomatici al solo scopo di stratificarne il

11

rischio (20). Al momento la Society of Atherosclerosis Imaging nelle sue

linee – guida ha stabilito le condizioni per le quali l’uso delle EBTC è

considerato utile:

1. prima diagnosi in un paziente con età uguale o superiore a 65 anni,

senza malattia cardiovascolare, con dolore toracico atipico e con

stress – test dubbio;

2. valutazione di emergenza di uomini con meno di 50 anni o di donne

con meno di 60 anni e con ECG normale o non diagnostico.

L’interesse su tale metodica, comunque, rimane alto e molti studi sono

in corso per validarne l’utilizzo in prevenzione primaria, uno di questi è

il Multi Ethnic Study of Atherosclerosis (21).

TOMOGRAFIA AD EMISSIONE DI POSITRONI (PET)

Con questa tecnica può essere misurato il flusso coronarico e la riserva

di flusso coronarico. La più grossa limitazione sta nel fatto che con questa

metodica, al momento, non si possono rilevare stenosi inferiori al 50%.

Non è da escludere che l’avanzamento della tecnica porterà nel giro di

pochi anni ad un abbattimento dei costi, per il momento elevatissimi, e ad

12

un miglioramento della sua sensibilità. Per questi motivi ad oggi nell’uso

clinico ha una importanza molto limitata (3).

RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE

L’aspetto senz’altro più interessante di questa tecnica estremamente

costosa è la possibilità di visualizzare le varie componenti di una placca (la

capsula, il core lipidico, etc.) separatamente e con sufficiente dettaglio.

Recentemente, inoltre, sono state proposte tecniche di risonanza magnetica

con immagini ad alta risoluzione. Sebbene estremamente promettente, dati i

costi, la procedura non ha attualmente un reale valore nella pratica clinica

(22, 23, 24).

13

VALUTAZIONE NON INVASIVA DEL FLUSSO

CORONARICO

(ECOCARDIO – DOPPLER CORONARICO)

Si tratta di una tecnica relativamente recente che si basa sulla

ultrasonografia e che tende a studiare e valutare il flusso delle arterie

coronariche più che la morfologia. Com’è noto, l’aterosclerosi produce

stenosi del vaso, che si traduce in alterazioni del flusso ematico. Il rapporto

fra stenosi e flusso fu stabilito scientificamente da Gould e Lipscomb nel

1974 (25). Gli stessi autori introdussero anche il concetto di riserva di

flusso coronarico. Quest’ultimo è dato dal rapporto fra il flusso coronarico

post iperemia e il flusso coronarico basale. Con questa valutazione già da

tempo si misura la riserva coronarica attraverso il Doppler intracoronarico

(26). Sebbene, come hanno dimostrato Chilian e Marcus nel 1982 (27), il

flusso epicardico dei tratti prossimali delle coronarie sembra non essere

correlato con il flusso intramurario più a valle, si è scelto di fare questo tipo

di valutazione sui tratti distali delle coronarie. La tecnica risulta a

bassissimo costo, molto semplice da seguire e validissima, soprattutto

considerando l’arteria coronaria discendente di sinistra (28, 29).

L’incremento di flusso per valutare la riserva viene effettuato mediante

l’infusione endovenosa di adenosina. Si tratta di un’indagine molto

attraente per il clinico per almeno tre importantissime ragioni:

14

1. può essere rapidamente eseguita in qualsiasi laboratorio di

ultrasonografia vascolare;

2. è rapidissima da effettuare perché l’infusione di adenosina dura solo

90 secondi;

3. è molto sicura e scevra da effetti collaterali, dato che l’infusione di

adenosina fornisce informazioni sulla parte iniziale della cascata

ischemica prima che questa avvenga realmente.

Il valore di cutoff per la diagnosi è 2. Per valori di riserva coronarica minori

di 2, cioè, si ha una specificità dell’82% ed una sensibilità del 92% nel

rilevare stenosi significative (<70%) dell’arteria coronarica discendente

anteriore sinistra. Viceversa, valori maggiori di 2,5 sono tipici di pazienti

con riserva coronarica normale e quindi senza lesioni aterosclerotiche.

Molti autori hanno ottenuto risultati analoghi, per cui la tecnica può dirsi

ormai validata. Diversi studi ne hanno dimostrato la validità non solo per

diagnosticare cardiopatia ischemica ma anche per fare la valutazione

postoperatoria di impianti di Stents (30, 31). Gli studi proseguono per

testare la tecnica su altri distretti coronarici (come la discendente

posteriore), dove sono stati già raggiunti valori subottimali di sensibilità e

specificità, e per verificare se la tecnica è in grado di rilevare la

regressione delle placche, per esempio durante terapia ipolipidemizzante.

15

VALUTAZIONE NON INVASIVA DELLA FUNZIONE

ENDOTELIALE

È noto che la disfunzione endoteliale è una delle alterazioni più precoci

della malattia aterosclerotica; risulta, quindi, intuitivo come il suo rilievo in

prevenzione primaria è estremamente utile per la stratificazione del rischio

cardiovascolare e di conseguenza per l’inquadramento globale del paziente.

Il Gold Standard per il rilievo della disfunzione endoteliale è al momento

la Pletismografia SG, indagine però abbastanza invasiva. Nel 1992 D.

Celermajer ha invece validato una tecnica del tutto non invasiva e a

bassissimo costo per la valutazione della funzione endoteliale mediante

ultrasonografia. La tecnica risulta semplice nell’esecuzione e valuta la

risposta iperemica ad un insulto meccanico del distretto arterioso brachiale

e femorale. Gli autori hanno dimostrato che la tecnica ha un eccellente

riproducibilità e ripetibilità; nel corso dello studio, infatti, la variabilità

della percentuale di dilatazione mediata dal flusso (FMD) era compresa fra

l’1 e il 4%; la ripetibilità aveva anche valori leggermente più bassi. Sia gli

autori del lavoro originale sia lavori successivi hanno dimostrato

l’associazione fra la diminuzione di FMD e la presenza di fattori di rischio

cardiovascolari o di malattia aterosclerotica. In altre parole, soggetti

fumatori, obesi o con altri fattori di rischio dimostrano un FMD ridotto

rispetto a soggetti normali e senza fattori di rischio. Studi in corso stanno

16

cercando di renderla tecnica di prima scelta per la valutazione della

funzione endoteliale (32).

CONCLUSIONI

Lo sviluppo di tecniche per la determinazione dell’aterosclerosi

subclinica ha portato alla possibilità di studiare la progressione e

regressione della patologia, al miglioramento delle strategie di prevenzione,

alla possibilità di ripetere più volte e senza particolari problemi i test, in

maniera tale da aiutare il disegno di protocolli per lo sviluppo di nuove

terapie contro l’aterosclerosi. Bisogna ricordare, inoltre, che circa la metà

dei primi eventi cardiovascolari (ivi compresa la morte cardiaca

improvvisa) sopraggiungono in persone completamente asintomatiche,

nelle quali lo screening dell’aterosclerosi, seguito da una terapia

appropriata, può sicuramente ridurre il rischio cardiovascolare. In

definitiva, è questo il ruolo più importante di questi mezzi diagnostici: la

possibilità di avere informazioni abbastanza dettagliate sullo stato di salute

dei vasi e quindi, attraverso queste informazioni, studiare in maniera molto

più accurata il rischio cardiovascolare globale del paziente, per poter

intervenire veramente in maniera preventiva e ridurre gli eventi

17

cardiovascolari. Bisogna, infine, ricordare che molte delle tecniche qui

citate sono ancora “giovani” e oltre a validazione scientifica attendono

ancora miglioramenti tecnici che ne implementeranno ulteriormente la

potenza e ne abbasseranno i costi, rendendole più fruibili.

18

TAVOLE FUORI TESTO

19

Tavola 1 - Markers non invasivi di aterosclerosi.

Tavola 2 - Immagine dell'arteria Carotide senza mezzo di contrasto (A) e

con mezzo di contrasto (B).

20

Tavola 3 - Ecografia M-Mode del ventricolo sinistro del cuore.

Tavola 4 - Ecografia del cuore con mezzo di contrasto che evidenzia la perfusione miocardica.

21

Tavola 5 - L'indice caviglia - braccio (Indice di Winsor) come predittore di aterosclerosi.

Tavola 6 - EBCT che evidenzia la calcificazione di alcune arterie coronariche.

22

Tavola 7 - Assenza di stenosi coronariche (A) all'angiografia (ANGIO) e al corrispondente Doppler

coronarico transtoracico in condizioni basali (BASE) e dopo somministrazione di adenosina (ADENOSINE). Subocclusione dell’arteria discendente anteriore di sinistra (B) all’angiografia

(ANGIO) e al corrispondente Doppler Coronarico in condizioni basali (BASE) e dopo somministrazione di adenosina (ADENOSINE).

Tavola 8 - Stenosi dell'arteria coronaria discendente anteriore sinistra. Immagini con il Doppler

coronarico transtoracico in condizioni basali (Base) e dopo somministrazione di adenosina (Adenosine). Immagini con Angiografia (Angio) e con ultrasonografia intravascolare (IVUS).

23

Tavola 9 - Angiografia e Ecocardio - Doppler in un paziente prima e dopo terapia statinica di 6

mesi. CFR= coronary flow reserve; QCA= quantitative coronary angiography.

Tavola 10 – Cambiamenti del flusso di riserva coronarica in un paziente con subocclusione

dell’arteria coronaria discendente posteriore prima e dopo un giorno dal posizionamento di uno Stent.

24

1 2

3 4

Tavola 11 - Paziente affetto da Iperlipidemia Familiare Combinata con disfunzione endoteliale (dilatazione post iperemia reattiva inferiore al 2%).

- DATI PROPRI -

25

Tavola 12 - Controllo sano con normale funzione endoteliale (dilatazione post iperemia reattiva

15%). A confronto con Pletismografia SG.

- DATI PROPRI -

Pletismo

Eco

Pre - Iperemia Post - Iperemia

26

BIBLIOGRAFIA

1. Wilson PWF, D’Agostino RB, Levy D, et al. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation. 1998;97:1837 – 1847.

2. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Summary of the report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment panel III). JAMA. 2001;285:2485 – 2497.

3. Writing Group II. Prevention Conference V. Beyond Secondary Prevention: Identifying the High Risk Patient for Primary Prevention Test for Silent and Inducible Ischemia. Circulation. 2000;101:e12 – e.15.

4. Bruce RA, De Rouen TA, Hossak KF. Value of maximal exercise test in risk assessment of primary coronary heart disease events in healthy men: five years experience of the Seattle heart watch study. Am J Cardiology. 1980; 46:371 – 378.

5. Ekelund LG, Suchindran CM, McMahon RP, Heiss G, Leon AS, Romhilt DW, Rubenstein CL, Probsteifeld JL, Ruwitch JF. Coronary heart disease morbidity and mortality in hypercholesterolemic men predicted from an exercise test: The Lipid research Coronary primary prevention Trial. JACC. 1989;14:556 – 563.

6. Kwok Y, Kim C, Grady D, Segal M, et al. Meta – analysis of exercise testing to detect coronary artery disease in women. Am J Cardiol. 1999; 83: 660 – 666.

7. Vaitkevicius PV, Fleg JL, An abnormal exercise treadmill test in an asymptomatic older patient. J Am Geriatr Soc. 1996;44:83 – 88.

8. Chambless L, Heiss G, Folsom AR, et al. Association of coronary heart disease incidence with carotid arterial wall thickness and major risk factor: the atherosclerosis risk in communities (AIRC) study. Am J Epidemiol .1997;146:483 – 494.

9. Newman AB, Naydeck B, Sutton – Tyrrel K, et al. Coronary artery calcification in older adults with minimal clinical or sub clinical cardiovascular disease. J Am Geriatr Soc. 2000;48:256 – 263.

10. Bruke GL, Evans GW, Riley WA, et al. Arterial wall thickness is associated with prevalent cardiovascular disease in middle – age adults. Stoke .1995;26:386 – 391.

11. Kronmal RA, Smith VE, O’Leary DH, et al. Carotid artery measures are strongly associated with left ventricular mass in older adults (a report from the cardiovascular health study). Am J Cardiol. 1996;77:628 – 633.

27

12. O’Leary DH, Polak JF, Kronmal RA, et al. Carotid artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infraction and stroke in older adults. NEJM. 7999;340:14 – 22.

13. Mattace Raso F, Rosato M, Talerico A, et al. Intimal Medial thickness for the common carotid arteries and the acceleration of carotid atherosclerosis in the general population of a Japanese city. Arch Intern Med. 2000;160:2297 – 2303.

14. American Heart Association. 2001 Heart and Stroke Statistical Update Dallas Tex: American Heart Association, 2000.

15. American College of Cardiology / America Heart Association Guidelines for the clinical application of echocardiography. Circulation. 1997;95:1686 – 1744.

16. Pamamicheal CM, lekakis JP, Stamatelopulos KS. Et al. Ankle Brachial index as a predictor of the extent of coronary atherosclerosis and cardiovascular events in patients with coronary heart disease. Am J Cardiol. 2000;86:615 – 618.

17. Hoff JA, Chomka EV, Krainik AJ, et al. Age and gender distributions of coronary artery calcium detected by electron beam tomography in 35246 adults. Am J Cardiol. 2001;87:1335 – 1339.

18. Wong ND, Hsu JC, Detrano RC, et al. Coronary artery calcium evaluation by electron beam computed tomography and its relation to new cardiovascular events. Am J Cardiol. 2000;86:495 – 498.

19. Raggi P, Callister TQ, Lippolis NJ, et al. Cardiac events in patients with progression of coronary calcification on electron beam computed tomography. Radiology. 1999;213:35.

20. O’Rourke RA, Brundage BH, Froelicher VF, et al. American College of Cardiology / America Heart Association Expert Consensus Document on electron beam computed tomography for the diagnosis and prognosis of coronary artery disease. JACC. 2000;36:326 – 340.

21. Hecht HS. Society of Atherosclerosis Imaging. Electron beam tomography: practice guidelines. A report of the Society of Atherosclerosis Imaging. Am J Cardiol. 2000;86:705 – 706.

22. Fayad ZA, Fuster V. The human high risk plaque and its detection by magnetic resonance imaging. Am J Cardiol. 2001;88 (suppl 2A): 42E – 45E.

23. Rumberger JA. Tomographic (Plaque) Imaging: State of the art. Am J Cardiol. 2001;88 (suppl 2A): 66E – 69E.

24. Barth JD. Which tools are in your cardiac workshop? Carotid ultrasound, endothelial function, and magnetic resonance imaging. Am J Cardiol. 2001; 87 (suppl 4A): 8A – 14A.

25. Gould KL, Lipscomb K. Effects of coronary stenosis on coronary flow reserve and resistance. Am J Cardiol. 1974;34:48 – 55.

26. Serruys PW, Di Mario C, Piek J, et al. Prognostic value of intracoronary flow velocity and diameter stenosis in assessing the

28

short – and long – term outcomes of coronary balloon angioplasty: the Debate Study (Doppler Endpoints Balloon Angioplasty Trial Europe). Circulation. 1997;96:3369 – 3377.

27. Chilian WM, Marcus ML. Phasic coronary blood flow velocity in intramural and epicardial coronary arteries. Circ. Res. 1982;50:775 – 781.

28. Voci P, Pizzuto F. Transthoracic Doppler of the posterior descending coronary artery. The last frontier in echocardiography. Ital Heart J. 2001;2:418 – 422.

29. Voci P, Pizzuto F. Coronary flow. How far can we go with echocardiography? JACC. 2001;38:1885 – 1887.

30. Pizzuto F, Voci P, Sinatra R, et al. Non – invasive assessment of coronary flow velocity reserve before and after angioplasty in a patient with mammary graft stenosis. Ital Heart J. 2000;1:636 – 639.

31. Pizzuto F, Voci P, Mariano E, et al. Detection of in stent restenosis by non invasive Doppler measurement of coronary flow reserve. Circulation. 2001;104 (suppl II):104. Abstract 2163.

32. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, et al. Non – invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet. 1992;340:1111 – 1115.