Management del RCC - Salute...

Maurizio LeoniOncologia Medica - Ravenna

Assessorato politiche per la salute

Management del RCC

Informazioni di baseInformazioni di base

AggiornamentiAggiornamenti

Risorse informativeRisorse informative

Assistenza primaria

Assistenza secondaria

Assistenza terziaria

Indicatori i Carcinoma renalePresentazione clinicaCarcinoma renale

Presentazione clinica

Storia clinica ed esame obiettivo

Storia clinica ed esame obiettivo

Consulenza urologica prioritaria(entro 2 settimane)

Consulenza urologica prioritaria(entro 2 settimane) Indagini preliminari Indagini preliminari

Diagnosi differenzialeDiagnosi differenziale

Terapia UTI Terapia UTI

Ematuria con sintomi di UTI

Ematuria con sintomi di UTI

Condizioni per INVIO URGENTEa consulenzaCondizioni per INVIO URGENTE

a consulenza

Vai a Indagini specialistiche Vai a Indagini specialistiche

Carcinoma renalesospetto

Carcinoma renalesospetto

Ematuria microscopica non spiegabile

Ematuria microscopica non spiegabile

Età ≥ 50 anni- Considerare consulenza

prioritaria urologica

Età ≥ 50 anni- Considerare consulenza


Età < 50 anni- valutare proteinuria e creatinina sericaEtà < 50 anni- valutare

proteinuria e creatinina serica

UTI ricorrente UTI ricorrente

Considerare consulenza prioritaria urologicaConsiderare consulenza


Consulenzaurologica prioritaria

Consulenzaurologica prioritaria

Consulenza urologicaConsulenza

urologica

Proteinuria ed incremento di creatininaProteinuria ed incremento

di creatininaValori normali Valori normali

Vai a Indagini specialistiche Vai a Indagini specialistiche

Consulenza nefrologicaConsulenza

nefrologica




Assistenza primaria



Indicatori i

Carcinoma renalePresentazione clinicaCarcinoma renale

Presentazione clinicaStoria clinica

ed esame obiettivoStoria clinica

ed esame obiettivo

ImagingImagingDiagnosi differenzialeDiagnosi differenziale

Indagini di laboratorioIndagini di laboratorio

Vai al management del carcinoma renale

Vai al management del carcinoma renale

Carcinoma renaleindagini specialistiche

Carcinoma renaleindagini specialistiche

Invio a Team MultidisciplinareInvio a Team Multidisciplinare

Consulenza urologicaprioritaria

Consulenza urologicaprioritaria

Staging e GradingStaging e Grading

Risultati ImagingRisultati Imaging

BiopsiaBiopsia

i




Assistenza primaria



Indicatori i

Carcinoma a cellule renaliStrategie chirurgiche

Carcinoma a cellule renaliStrategie chirurgiche

Follow-upFollow-up

Valutazione rischioromboembolico

Valutazione rischioromboembolico

Carcinoma a cellule transizionaliStrategia terapeutica

Carcinoma a cellule transizionaliStrategia terapeutica

Management del carcinoma renale

Management del carcinoma renale

Invio a Team MultidisciplinareInvio a Team Multidisciplinare

Cure palliativeCure palliative

Recidiva locale o metastasi a distanza:

considerare chemioterapia

Recidiva locale o metastasi a distanza:

considerare chemioterapia

Invio a visita oncologicaInvio a visita oncologica

Chirurgia Nephon-sparingChirurgia Nephon-sparingTecniche minimamente

invasiveTecniche minimamente

invasiveNefrectomia radicaleNefrectomia radicale

Follow-upFollow-upMalattia metastatica

o avanzataMalattia metastatica

o avanzata

Cure palliativeCure palliative

Invio a visita oncologicaInvio a visita oncologica

i

Epidemiologia

Tumori renali benigni

Tumori renali maligni

N e raggruppamento in stadi

Sopravvivenza a 5 anni

Geni implicati nella patogenesi

The VHL gene, hypoxia and VEGF expression in RCC

Normoxic

Decreased VEGF Decreased VEGF expressionexpression

No HIFNo HIF--11ααhydroxylationhydroxylation

HIFHIF--11αα/HIF/HIF--11ββ complex complex binds to HRE on VEGF genebinds to HRE on VEGF gene

VEGF mRNA synthesis, VEGF mRNA synthesis, protein production and protein production and

secretionsecretion

Transport to nucleus

HIF = hypoxia-inducible factorHRE = HIF-responsive element

VHLVHL--ubiquitinubiquitin binds to binds to HIFHIF--11αα

HIFHIF--11α α degradationdegradation

HIFHIF--11ααhydroxylationhydroxylation

No VHLNo VHL--ubiquitinubiquitinbinding tobinding to HIFHIF--11αα

UbiquitinUbiquitin is recognised is recognised by by proteasomeproteasome

VHL gene mutation (up to 75 % of sporadic RCC)

HIFHIF--11αα/HIF/HIF--11ββ complexcomplexformationformation

Hypoxia

Reproduced from J Urol, 170, Linehan WM, et al, 2163–72, copyright(2003), with permission from the American Urological Association

Bernards R. Nature 2003;425:247–8

Consequences of VHL gene mutation

CXCR4 = chemokine receptor 4HIF-• = hypoxia-inducible factor-alpha

Endothelial stabilisation

Autocrine growthstimulationAngiogenesisOrgan-specific

metastasis

VHL complexdisrupted

Multiproteincomplex

VEGF TGF-•PDGFCXCR4

HIF1-α, HIF2-αaccumulation

HIF HIF HIF

VHL proteinMutant

•-domainβ-domain

Growth Factors and the mTOR Pathway

Protein Production

Akt/PKB

4E-BP1

PI3-K

PTEN

S6

S6K1

elF-4E

Cell Growthand Proliferation

Angiogenesis

mTOR

Oxygen, energy, and nutrients

• mTOR in normal cells

– Central controller ofcell growth and angiogenesis

• mTOR signaling is deregulated

in many types of cancer

• mTOR inhibitors

– Direct anti-proliferative

effects on tumor cells

– Inhibits angiogenesis

– Enhances effects of chemotherapy and other targeted agents

TSC2 TSC1

Growth FactorsIGF-1, VEGF, ErbB, etc

Ras/RafAblER

Ras/Rafpathway kinases

XX

TemsirolimusEverolimus

XX

Tumori maligni della pelvi renale

Staging dei tumori maligni della pelvi renale

Tumore di Wilms

Raccomandazioni regionali relative alla terapia medica

del carcinoma renale avanzato e/o metastatico

Quesiti

Definisci la forza della raccomadazione

Fai un bilancio dei benefici e degli eventi avversi

Valuta la qualità globale delle prove

Riassumi le prove per ciascun outcome essenziale o importante

Valuta la qualità delle prove per ciascun outcomes

Ricerca le prove di effetto (RS, RCTs)

Definisci l’importanza relativa degli outcomes

Raccomandazione

Raccomandazione

ProcessoNei pazienti con tumore del rene metastatico o non operabile, èraccomandabile in prima linea l’impiego di Sunitinib in sostituzione della terapia convenzionale con interferone alfa?

Metodologia GRADE(Grading of Recommendations Assessment,

Development and Evaluation)

IMPLEMENTAZIONE E VERIFICA








QuesitoLe Tappe del Processo

La Domanda

1. P=paziente (condizione)

2. I=intervento (trattamento oggetto della valutazione)

3. C=confronto (standard di trattamento)

4. O= outcome (esito/risultato)

Quesiti clinici relativi al trattamento nel carcinoma renale metastatico o non operabile

1. Nei pazienti con tumore del rene metastatico o non operabile, in prima linea, è raccomandabile l’impiego di Sunitinib in sostituzione della terapia convenzionale con interferone alfa?

2. Nei pazienti con tumore del rene metastatico o non operabile, a peggior prognosi secondo l’MSKCC riskgroups, in prima linea, è raccomandabile l’impiego di Temsirolimus in sostituzione della terapia convenzionale con interferone alfa?

3. Nei pazienti con tumore del rene metastatico o non operabile, in prima linea, è raccomandabile l’impiego di Bevacizumab in aggiunta alla terapia convenzionale con interferone alfa?

4. Nei pazienti con tumore del rene metastatico o non operabile è raccomandato l’impiego, in prima linea, di Pazopanib?

5. Nei pazienti con tumore del rene metastatico o non operabile, che non siano idonei al trattamento con citochine, è raccomandabile l’impiego in prima linea di Sorafenib?

6. Nei pazienti con tumore del rene metastatico o non operabile è raccomandato l’impiego, in seconda linea, di Sorafenib dopo aver ricevuto citochine come trattamento di prima linea?

7. Nei pazienti con tumore del rene metastatico o non operabile, in seconda linea, (in progressione di malattia dopo o durante trattamento con un anti-VEGF) è raccomandabile l’impiego di everolimus?









QuesitoLe Tappe del Processo

E’ necessario selezionare gli outcome ritenuti rilevanti per ilquesito in studio (mortalità, morbidità, qualità della vita dovrebbero essere preferiti rispetto ad outcome surrogati).

Ø Da 7 a 9 outcome IMPORTANTE ed ESSENZIALE (CRITICO)

Ø Da 4 a 6 outcome IMPORTANTE ma non critico

Nota Bene: tutti gli outcome IMPORTANTI dovrebbero essere considerati nella formulazione delle raccomandazioni, ma solo quelli CRITICI contribuiscono al giudizio sulla qualità totale delle evidenze

Ø < di 4 NON IMPORTANTE

Classificare gli outcome in una scala da 1 a 9 in relazionealla loro rilevanza e criticità per il quesito clinico:

Misure di “outcome” in Oncologia

EFFETTI DEL TRATTAMENTO SUL CANCRO•Risposta obiettiva (completa o parziale, etc)

•Durata della risposta

•Tempo alla progressione della malattia neoplastica

EFFETTI DEL TRATTAMENTO SUL PAZIENTE•Sopravvivenza

•Qualità di vita

•Riduzione dei sintomi e della loro progressione

Fleming, T. R. et. al. Ann Intern Med 1996;125:605-613

Reasons for failure of surrogate end points

OSQoL

PFS

esito vero

endpointsurrogato

Ci sono prove da RCTs , su stessa classe di farmaci, che il miglioramento nell’endpointsurrogato abbia portato ad un miglioramento nell’esito vero?

Ci sono prove da RCTs , su altre classi di farmaci, che il miglioramento nell’endpoint surrogato abbia portato ad un miglioramento nell’esito vero?

Esiste una associazione fra surrogato ed esito vero forte, costante, indipendente?

Intervento

Analisi delle relazioni fra endpoint surrogati ed esiti clinicamente importanti

•Necessita di studi piùampi•È influenzata da cross-over e terapie sequenziali•Include le morti non relate alla neoplasia

•Universalmente accettata come misura di beneficio•Facilmente misurata•precisa

•RCT•Cecità non necessaria

Tempo al verificarsi della morte, indipendentemente dalla causa. Non c’èbisogno di specificare se la morte è dovuta al tumore.

Overall Survival (OS)-Sopravvivenzaglobale

•Mascheramento a volte difficoltoso•Dati incompleti o mancanti•Multiple analisi•Mancanza di strumenti validati

•Valuta la prospettiva del paziente

•RCT•Cecità essenziale nella conduzione•Cecitàraccomandatanella valutazione

Valutazione quantitativa della sintomatologia o della preferenza del paziente

Symptom endpoints (patient reported outcomes)

•Non è un surrogato validato della sopravvivenza in tutti i setting•Soggetto a bias di accertamento•Le definizioni possono variare fra studi•Richiede un controllo e bilanciamento dei tempi di valutazione

•Campione più piccolo•Minore tempo di follow-up•Include la stabilitàdella malattia•Non è influenzato da cross-over•Basato su valutazione obiettiva e quantitativa

•RCT•Cecità preferita nella conduzione•Cecitàraccomandatanella valutazione

Tempo al verificarsi della progressione della malattia neoplastica o della morte del soggetto per qualsiasi causa

Progression free survival (PSF)-sopravvivenza liberada progressiuone

SvantaggiVantaggiDisegnostudio

Descrizione degli eventi compresi nella misura

Misura

Forza degli endpoints


Definisci la forza della raccomadazioneFai un bilancio dei benefici e degli eventi avversi



Valuta la qualità delle prove per ciascun outcomesRicerca le prove di effetto (RS, RCTs)


Definisci il problema

Le Tappe del Processo

Quesiti clinici relativi al trattamento nel carcinoma renale metastatico o non operabile

1. Nei pazienti con tumore del rene metastatico o non operabile, in prima linea, è raccomandabile l’impiego di Sunitinib in sostituzione della terapia convenzionale con interferone alfa? 1 RCT

2. 2. Nei pazienti con tumore del rene metastatico o non operabile, a peggior prognosi secondo l’MSKCC risk groups, in prima linea, è raccomandabile l’impiego di Temsirolimus in sostituzione della terapia convenzionale con interferone alfa? 1 RCT

3. Nei pazienti con tumore del rene metastatico o non operabile, in prima linea, è raccomandabile l’impiego di Bevacizumab in aggiunta alla terapia convenzionale con interferone alfa? 2 RCT

4. Nei pazienti con tumore del rene metastatico o non operabile è raccomandato l’impiego, in prima linea, di Pazopanib? 1 RCT

4. Nei pazienti con tumore del rene metastatico o non operabile, che non siano idonei al trattamento con citochine, è raccomandabile l’impiego in prima linea di Sorafenib? 1 RCT

5. Nei pazienti con tumore del rene metastatico o non operabile è raccomandato l’impiego, in seconda linea, di Sorafenib dopo aver ricevuto citochine come trattamento di prima linea? 1 RCT

6. Nei pazienti con tumore del rene metastatico o non operabile, in seconda linea, (in progressione di malattia dopo o durante trattamento con un anti-VEGF) è raccomandabile l’impiego di everolimus? 1 RCT

Qualità di un RCT

• Validità esterna– Misura del grado in cui è possibile generalizzare i risultati del trial ad altri settings

•Rilevanza clinica del quesito di ricerca–Obiettivo clInicamente importante (su outcome clinicamente importante)

–Definizione di una differenza minima clinicamente importante (DMCI)

•Validità interna del trial –Controllo dell’errore casuale

•Adeguata potenza

–Controllo dell’errore sistematico

•Adeguata randomizzazione

•Rigore di conduzione e appropriatezza di analisi dei dati e presentazione

Quali sono i fattori che determinano la entità della nostra fiducia sulla stima dell’ entità dei benefici e dei rischi?

•Il disegno dello studio

•la scarsa qualità della pianificazione e della conduzione degli studi clinici controllati e randomizzati suggerendo un elevato rischio di confondimento

•l’inadeguatezza della trasferibilità delle prove a fronte di confronti indiretti

•la sporadicità/insufficienza delle prove

•l’incoerenza dei risultati fra RCTs

Criteri per l’assegnazione delle categorie di qualità delle prove

Prove di alta qualitàProve di moderata qualitàProve di bassa qualitàProve di qualità molto bassa

Categorie(vedi sopra)

• Associazione forte intervento-outcome, ovvero con rischio relativo è > 2 (<0,5), sullabase di prove concordanti provenienti da due o più studi osservazionali, senza alcunplausibile fattore confondente (+1)

• Associazione intervento-outcome molto forte, ovvero con rischio relativo è > 5 (<0.2), sulla base di prove dirette e in assenza di limitazioni principali della validità (+2)

• Presenza di un gradiente dose risposta (+1) • si osserva un effetto pur ridotto dalla concomitanza di tutti i plausibili fattori di

confondimento (+1)

Aumento dellacategoria se:

• Limiti gravi (- 1) o molto gravi (- 2) nella qualità di conduzione dello studio• Evidenza di incoerenza (- 1)• Alcune (- 1) o diverse (- 2) incertezze circa la diretta trasferibilità dei risultati

(directeness)• Imprecisione o dati sporadici (sparse data) (- 1)• Alta probabilità di disponibilità condizionata delle prove (pubblication e reporting bias)

(- 1)

Diminuzionedella categoriase:

Studio controllato e randomizzato = altaStudio osservazionale = bassaSerie di casi = molto basso

Tipo dievidenze

La qualità dell’evidenza è percepita come una dimensione alquanto astratta. Cosa si intende per qualità delle prove?

•Alta = è molto improbabile che ulteriori ricerche modifichino la nostra fiducia nella stima di effetto;

•moderata = ulteriori ricerche è possibile possano avere un impatto importante sulla nostra fiducia nella stima di effetto e possano cambiare la stima stessa;

•bassa = è molto probabile che ulteriori ricerche abbiano un impatto importante sulla nostra fiducia nella stima di effetto ed è probabile che modifichino la stima;

•molto basso = qualsiasi stIma di effetto è molto incerta

Si impiegano le seguenti definizioni per la classificazione della qualità delle prove:

Quale è il disegno di studio delle migliori prove disponibili?

Gradazione dellaqualità delle prove

R.C.T.

Osservazioninon sistematiche

(serie di casinon consecutivi)

Studioosservazionale

Qualitàpresunta:

ALTA

Qualitàassegnata:

MOLTO BASSA

Qualitàpresunta:BASSA

Fattoriche abbassano

la qualita?

Fattoriche abbassano

la qualita?

SISI Qualitàassegnata:

MOLTO BASSA

NO NO

Riduzione dellivello di qualità

in base al numeroe al pesodei limiti

Qualitàassegnata:

MODERATA,BASSA o

MOLTO BASSA

Qualitàassegnata:

ALTA

Fattoriche elevanola qualita?

SI

NO

Qualitàassegnata:

BASSA

Aumento dellivello di qualità

in base al numeroe al pesodei meriti

Qualitàassegnata:MODERATA

o ALTA


IMPLEMENTAZIONE E VERIFICADefinisci la forza della raccomadazione

Fai un bilancio dei benefici e degli eventi avversiValuta la qualità globale delle prove



Definisci l’importanza relativa degli outcomesDefinisci il problema

Nota bene: in generale, la qualità globale delle prove dipenderà dalla qualità più bassa dei risultati ritenuti critici per prendere una decisione.





ValUta la qUalità dElle proVe per Ciascun OutcomesRicerca le prove di effetto (RS, RCTs)





Benefici

Svantaggi

Favorevole


Benefici

Svantaggi

Sfavorevole


Benefici Svantaggi

Incerto


Positiva

Negativa

Forte

Debole

Debole

Forte

Quesito: sunitinib-1 linea

Nei pazienti con tumore del rene metastatico o non operabile, in prima linea, è raccomandato l’impiego di

Sunitinib in sostituzione della terapia convenzionale con interferone alfa ?

Lo studio di Motzer è uno studio di fase III che ha reclutato 750 pazienti con RCC con istologia a cellule chiare, con età mediana di 60 anni, con malattia metastatica escluse le metastasi SNC, PS 0-1, con score prognostico MSKCC buono o moderato. 375 pazienti sono stati randomizzati a ricevere Sunitinib alla dose di 50 mg die per 4 settinane e 2 successive settimane di riposo. 375 pazienti sono stati randomizzati a ricevere IFN (3M UI x 3 volte alla settimana-1° settimana, 6 M UI -2° settimana, indi 9 M UI successivamente). L’endpoint primario dello studio era PFS gli endpoints secondari erano: OR, OS, HRQoL, sicurezza. Lo studio appare correttamente pianificato in termini di potenza statistica. I risultati sono così riassumibili: la durata mediana del trattamento èstata di 6 mesi e 4 mesi rispettivamente nel braccio Sunitinib ed IFN; mentre le ragioni per la sospensione della terapia sono state la PD nel 25% e 45%, eventi avversi nel 8% e 13% e ritiro del consenso nel 1% e 8% rispettivamente. Relativamente agli eventi avversi relati al trattamento di g 3-4, erano più frequenti fatigue (12% vs 7%), rispettivamente nel braccio IFN e Sunitinib, mentre in quest’ultimo erano più frequenti diarrea (5% vs0), vomito (4% vs 1%), Hand-foot Sindrome (5% vs 0). Efficacia: PFS 11 mesi vs 5 mesi, OR 31% vs 6%, OS 26,4 vs 21,8 mesi (aggiornamento ASCO 2008) rispettivamente nel braccio Sunitinib ed IFN, HRQoLsignificativamente migliore (p<0,001) nel braccio Sunitinib. La PFS era più lunga nel braccio Sunitinib in tutte e 3 le categorie prognostiche, tuttavia la quota di pazienti con MSKCC score ≥ 3 non eccedeva il 7%.

Ref N Pz N Pz OS PFS ORR ToxG 3-4

Tox

Motzer, R. J., T. E. Hutson, et al. (2007). "Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma." New England Journal of Medicine 356(2): 115-124.

375 pzSunitinib

375 pzIFN

26,4 vs21,8 mesi

11 mesi vs 5 mesi

31% vs 6%, 7% vs 12 fatigue(7% vs 12%)

Quesito: temsirolimus-1 linea

Nei pazienti con tumore del rene metastatico o non operabile, in prima linea, è raccomandato l’impiego di Temsirolimus in sostituzione della terapia convenzionale con interferone alfa ?

Lo studio di Hudes è uno studio di fase III che ha reclutato 626 pazienti con RCC con prevalente istologia a cellule chiare (80%), con età mediana di 60 anni e 70% dei pazienti con età ≤ 65 anni, con malattia metastatica incluse le metastasi SNC se stabili neurologicamente e se non richiedenti steroidi, KPS ≥60 (ECOG PS 0-2), con score prognostico MSKCC modificato con almeno 3/6 fattori negativi. 209 pz sono stati randomizzati a ricevere Temsirolimus alla dose di 25 mg alla settinana. 207 pz sono stati randomizzati a ricevere IFN (3M UI x 3 volte alla settimana-1° settimana, 9 M UI -2° settimana, indi 18 M UI successivamente). 210 pazienti sono stati randomizzati a ricevere una combinazione di Temsirolimus alla dose di 15 mg alla settinana e IFN (3M UI x 3 volte alla settimana, indi 6 M UI successivamente). Il trattamento è stato pianificato fino alla PD o alla comparsa di eventi avversi intollerabili. Circa 80% dei pz presentavano KPS 60-70 e circa 2/3 sottoposti a nefrectomia. L’endpoint primario dello studio era OS i secondari erano: PFS, OR, Clinical Benefit (OR+ SD ad almeno 24 settimane). L’ analisi dello studio eseguita su base ITT. I risultati riportati sono relativi al solo Temsirolimus ed interferone, in quanto il braccio di combinazione èinferiore al solo Temsirolimus e sono così riassumibili:La durata mediana del trattamento è stata di 17settimane nel braccio Temsirolimus e 8 settimane nel braccio IFN; mentre si è verificata una sospensione della terapia correlata ad eventi avversi nel 7% e 14% e a peggioramento dei sintomi nel 7% e 14% rispettivamente. Gli eventi avversi relati al trattamento di g 3-4 erano del 26% nel braccio contenente IFN e 11% nel braccio con solo Temsirolimus, in particolare in quest’ultimo erano più frequenti iperglicemia (11% vs 2%), ipercolesterolemia, edema periferico (2% vs 0%), dispnea (9% vs 6%), dolore (5% vs 2%), rash (4% vs0%), mentre astenia era più frequente nei bracci con IFN (26% vs 11%). Efficacia: OS 10,9 mesi vs 7,3 mesi, OR 8,6%, 4,8%, PFS 3,8 vs 1,9 mesi, Clinical Benefit 32,1% vs 15,5% rispettivamente nel braccio Temsirolimus e IFN.

Astenia11% vs 26%

11% vs 26%32,1% vs15,5%

3,8 vs 1,9 mesi

10,9 vs 7,3 mesi

207IFN

209 temsirolimus

Hudes, G., M. Carducci, et al. (2007). "Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma." New England Journal of Medicine 356(22): 2271-2281.

ToxToxG 3-4

ClinicalBenefit

PFS OSN PzN PzRef

Quesito: bevacizumab-1 linea

Nei pazienti con tumore del rene metastatico o non operabile, in prima linea, è raccomandato l’impiego di Bevacizumab in aggiunta alla terapia convenzionale con interferone alfa?

fatigue(30% vs37%)

79% vs 61%25,5% vs13,1%

8,5 mesi vs5,2 mesi

NS363 IFN369 pzBevacizumab

Rini, B. I., S. Halabi, et al.(2008). "Bevacizumab plus interferon alfa compared with interferon alfa monotherapyin patients with metastatic renal cell carcinoma: CALGB 90206." J Clin Oncol 26(33): 5422-8.

fatigue(12% vs9%)

29% vs 16%31% vs 13%10,2 vs5,4 mesi

NS316 IFN325

Bevacizumab+IFN

Escudier, B., A. Pluzanska, etal. (2007). "Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial." Lancet 370(9605): 2103-11.

ToxToxG 3-4

ORRPFS OSN PzN PzRef


Si tratta di uno studio di fase III in doppio ceco controllato con placebo che ha reclutato 649 pazienti con RCC con istologia a prevalente (>50%) cellule chiare, con età mediana di 60 anni, con malattia metastatica escluse le metastasi SNC, KPS ≥ 70 , in assenza di recente intervento chirurgico maggiore, ipertensione non controllata pur con farmaci, significativa malattia cardiovascolare o trattamento cronico con corticosteroidi. 325 pz sono stati randomizzati a ricevere Bevacizumab alla dose di 10 mg/kg ogni 2 settinane e IFN 9 M UI x 3 volte alla settimana (dose raggiunta entro 2 settimane) per 52 settimane o fino a PD o tossicità inaccettabile. 316 pz sono stati randomizzati a ricevere placebo ed IFN come sopra. L’endpoint primario dello studio era OS i secondari erano: PFS, OS, sicurezza. Lo studio appare correttamente pianificato in termini di potenza statistica per l’endpoint primario, tuttavia, a fronte del potenziale cross-over cui sarebbero stati sottoposti i pazienti in PD, in relazione ai subentranti risultati di altri studi con altre molecole, si ottenne , in accordo con le Agenzie regolatorie di presentare i risultati della analisi pre-specificata relativa a PFS. Pertanto lo studio fu emendato per essere “unblinded” al momento dell’analisi PFS.I risultati sono così riassumibili: la durata mediana del trattamento con Bevacizumab è stata di 9.7 mesi e 5,1 mesi e di 7,8 e 4,6 mesi con interferone rispettivamente nel braccio Bevacizumab ed Placebo; gli eventi avversi responsabili di sospensione della terapia si sono verificati nel 28% e 12% rispettivamente. Relativamente agli eventi avversi di g 3-4 erano del 29% e 16% rispettivamente nel braccio Bevacizumab e placebo, in particolare in quest’ultimo erano meno frequenti fatigue (12% vs 8%) e astenia (10% vs 7%), mentre nel braccio Bevacizumab erano più frequenti ipetensione (3% vs <1%), proteinuria (7% vs 0%), depressione (3% vs 1%), VTE (2% vs <1%).Efficacia: PFS mediana 10,2 mesi vs 5,4 mesi, OR 31% vs 13%, OS mediana 23,3 mesi vs 21,3 mesi rispettivamente nel braccio Bevacizumab ed Placebo (p= NS, aggiornamento ASCO 2009). La PFS era piùlunga nel braccio Bevacizumab in tutte e 3 le categorie prognostiche, tuttavia la quota di pazienti con MSKCC score ≥ 3 non eccedeva il 9%.

Escudier, B., A. Pluzanska, et al. (2007). "Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial." Lancet 370(9605): 2103-11.


E’ uno studio di fase III in aperto che ha reclutato 732 pazienti con RCC con istologia a cellule chiare, con etàmediana di 61 anni, con malattia metastatica escluse le metastasi SNC, KPS ≥ 70 , in assenza di storia di trombosi venosa entro 12 mesi o trombosi arteriosa, ipertensione non controllata pur con farmaci, significativa malattia cardiovascolare o trattamento cronico con corticosteroidi, ulcere fratture ossee, difetti di cicatrizzazione. 369 pz sono stati randomizzati a ricevere Bevacizumab alla dose di 10 mg/kg ogni 2 settinane e IFN 9 M UI x 3 volte alla settimana fino a PD, tossicità inaccettabile o ritiro del consenso. 363 pzsono stati randomizzati a ricevere IFN come sopra. 85% dei pazienti sottoposti a nefrectomia. L’endpointprimario dello studio era OS gli endpoints secondari erano: PFS, OS, sicurezza. Lo studio appare correttamente pianificato in termini di potenza statistica per l’endpoint primario, con un approccio ITT. Anche tale studio a fronte della pubblicazione dei risultati dello studio AVOREN fu emendato per essere “unblinded” al momento dell’analisi PFS e non OS. I risultati sono così riassumibili: la durata mediana del trattamento è stata di 6 mesi e 3 mesi rispettivamente nel braccio Bevacizumab e solo IFN; mentre le ragioni per la sospensione della terapia sono state la PD nel 56% e 61%, eventi avversi nel 24% e 19% e rifiuto ad ulteriore terapia nel 11% e 9% rispettivamente. Relativamente agli eventi avversi di g 3-4 erano del 79% e 61% rispettivamente nel braccio Bevacizumab e solo IFN, in particolare in quest’ultimo erano meno frequenti fatigue (30% vs 37%) e nausea (4% vs 7%) , mentre nel braccio Bevacizumab erano più frequenti ipertensione (10% vs 0%), proteinuria (15% vs 0%), perdita di peso (4% vs 1), dispnea (6% vs 3%), disfunzione ventricolare sx (2% vs 0%), ischemia cardiaca (1% vs 0%), VTE (2% vs 1%). Efficacia: PFS mediana 8,5 mesi vs 5,2 mesi, OR 25,5% vs 13,1%, OS 18,3 mesi vs 17,4 mesi rispettivamente nel braccio Bevacizumab e IFN e solo IFN (p= NS, aggiornamento ASCO 2009). La PFS era più lunga nel braccio Bevacizumab in tutte e 3 le categorie prognostiche, tuttavia la quota di pazienti con MSKCC score ≥ 3 non eccedeva il 10%.

Rini, B. I., S. Halabi, et al. (2008). "Bevacizumab plus interferon alfa compared with interferon alfamonotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: CALGB 90206." J Clin Oncol 26(33): 5422-8.

Quesito: pazopanib-1 linea

Sternberg CN, et al. (JCO 2010)

E’ uno studio di fase III, in doppio cieco, controllato con placebo che ha arruolato 435 pazienti (233 naive e 202 precedentemente trattati con citochine) affetti da RCC con istologia prevalentemente a cellule chiare, già sottoposti ad una prima linea terapeuticacontenente citochine (dopo l’arruolamento di 7 pz il protocollo è stato emendato e sonostati arruolati anche pazienti naive) con età mediana di 59-60 anni, con malattiametastatica escluse le metastasi a livello del SNC, PS 0-1 (ECOG). I pazienti sono statirandomizzati (2:1) a ricevere Pazopanib alla dose di 800 mg al giorno o placebo continuativamente fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. L’endpointprimario dello studio era la PFS, i secondari erano: OS, ORR, il tempo alla progressione e la sicurezza. Lo studio appare correttamente pianificato in termini di potenza statistica perl’endpoint primario. La PFS mediana, valutata nella popolazione ITT, è statisticamentemigliore nel gruppo trattato con pazopanib rispetto a quello sottoposto a placebo (9.2 v 4.2 mesi; HR=0.46; 95% CI: 0.34-0.62; P <.0001); nella popolazione naive la PFS è statadi 11.1 v 2.8 mesi (HR= 0.40; 95% CI: 0.27-0.60; p <.0001) e in quella precedentementetrattata con citochine di 7.4 vs 4.2 mesi (HR= 0.54; 95% CI: 0.35-0.84; p < .001). La valutazione della OS è ancora in corso, al tempo del cut off dello studio gli eventi raggiunti(176 dei 247 richiesti) non consentivano di stimare la sopravvivenza globale. L’ORR è statodel 30% con il pazopanib rispetto ad un 3% con il placebo (p<.001). La durata di rispostamediana al trattamento con pazopanib è stata superiore ad un anno. Con il farmacosperimentale gli eventi avversi più comuni sono stati diarrea, ipertensione, modifiche dellapigmentazione dei capelli, nausea, anoressia e vomito. Non si sono evidenziate peròmodifiche statisticamente significative nella qualità della vita tra i pazienti trattati con pazopanib e quelli sottoposti a placebo.

Nei pazienti con tumore del rene metastatico o non operabile è raccomandato l’impiego, in prima linea, di Pazopanib?

Quesito: sorafenib-1 linea

Nei pazienti con tumore del rene metastatico o non operabile, in prima linea, è raccomandato l’impiego diSorafenib in sostituzione della terapia convenzionale con interferone alfa ?

Lo studio di Escudier è uno studio di fase III in doppio ceco controllato con placebo che ha reclutato 903 pazienti con RCC con istologia a cellule chiare, sottoposti a nefrectomia e progrediti entro 8 mesi dopo una prima linea terapeutica contenente citochine e/o radioterapia, con età mediana di 59 anni, con malattia metastatica escluse le metastasi SNC, PS 0-1 (ECOG) , con score prognostico MSKCC buono o intermedio, in assenza di precedente terapia con farmaci antiangiogenetici. 451 pz sono stati randomizzati a ricevere Sorafenib alla dose di 400 mg due volte al giorno continuativamente fino a PD o tossicità inaccettabile. 452 pzsono stati randomizzati a ricevere placebo con pari modalità. L’endpoint primario dello studio era OS, i secondari erano: PFS, OR e sicurezza. Lo studio appare correttamente pianificato in termini di potenza statistica per l’endpoint primario. Efficacia: i risultati sono così riassumibili: ad un follow-up mediano di 6,6 mesi la OS attuariale mediana con Sorafenib era non raggiunta, mentre era di e 14,7 mesi nel braccio Placebo; PFS mediana era di 5,5 e 2,8 mesi rispettivamente. Nel gruppo Sorafenib CR<1%, PR 10%, SD 74%, mentre nel gruppo placebo PR 2%, SD 53%. La durata mediana della terapia era di 23 e 12 settimane rispettivamente nel braccio Sorafenib e placebo. La proporzione di pazienti che hanno interrotto il trattamento era del 10% e 8% rispettivamente nel braccio Sorafenib e placebo. Le ragioni per la interruzione della terapia sono state principalmente di tipo dermatologico (Hand-foot Sindrome, rash), diarrea e dispnea. Relativamente agli eventi avversi di g 3-4 nel braccio Sorafenib erano più frequenti ipertensione (4%% vs <1%), Hand-footSindrome (6% vs 0%), diarrea (2% vs 1%), dispnea (4% vs 2%), ischemia cardiaca (3% vs <1%).

ischemiacardiaca (3% vs <1%),

ipetensione(4%% vs<1%),

SorafenibCR<1%, PR 10%, SD 74%placebo PR 2% SD 53%.

5,5 e 2,8 mesi

Sorafenib non raggiunta, 14,7 mesi braccio placebo

452 placebo

451 pzSorafenib

Escudier, B., T. Eisen, et al. (2007). "Sorafenibin advanced clear-cell renal-cell carcinoma." N Engl J Med 356(2): 125-34.

ToxToxClinicalBenefit

PFS OSN PzN PzRef

Quesito: sorafenib-2 linea

Quesito: everolimus-2 linea

Nei pazienti con tumore del rene metastatico o non operabile, in seconda linea, (in progressione dimalattia dopo o durante trattamento con un anti-VEGF) è raccomandabile l’impiego di everolimus?

Quesito: pazopanib-2 linea

Raccomandazioni per ciascun farmacosulla base delle evidenze disponibili

Forza degli endpoints

Mortalità globale

Valutazione della QoL

Riduzione dei sintomi e della loro progressione

Endpoints surrogati:§Sopravvivenza libera da progressione§Risposte obiettive

Esiti di intervento per neoplasia del colon T1N0M0 nel 2004 e neoplasia renale T1N0M0 nel 1997. Maggio 2011: TC TORACE SENZA E CON MDC Lesione solida rotondeggiante a profili regolari ( morfologia " a palla di cannone" da possibile ripetizione di neoplasia renale) con diametro massimo assiale di 21 mm adesa alla pleura parietale in parasternale dx a livello del lobo superiore. Alcune minuscole lesioni solide rotondeggianti di possibile significato secondario (solo una delle quali parzialmente calcifica) distribuite al lobo inferiore di sinistra. Non versamenti pleurici. Plurime e grossolane adenopatie mediastiniche in gran parte confluenti tra loro (diametri massimi assiali 55 mm al Barety e 45 mm in regione ilare destra. Non versamento pericardico. Grossi vasi normorappresentati. Non si apprezzano lesioni ossee focali riferibili a secondarismi. Obiettivamente non rilievi significativi. Esami ematici ed in particolare CEA e CA 19.9 non significativi.Pertanto a fronte della pregressa neoplasia renale del 97 pT1pN0 e della neoplasia colica del 2004 pT1pN0 è necessario addivenire ad un riscontro istologico della natura delle adenopatie. Pertanto si richiede broncoscopia con biopsia trasnbronchiale ed eco alto addome.8/2011 Eseguita broncoscopia con EBUS con citologia transbronchiale : trattasi di mestastasi da carcinoma a cellule chiare. Pertanto trattasi di una presentazione a buona prognosi ed inizia Sutent

1 caso clinico: maschio nato nel 1939

CT TORACE SENZA E CON MDC 12/11 L'indagine TC è stata condotta con scansioni a vuoto e, dopo infusione ev di m.d.c. (Iopamiro 370), in fase di opacizzazione portale e confrontata con la precedente del 29/09/2011. Invariata la nota formazione solida rotondeggiante segnalata al segmento ventrale del lobo superiore adesa alla pleura in parasternaledel diametro massimo di circa 2 cm. Stazionari anche i piccoli noduli (diametro massimo di circa 3 mm) di cui uno parzialmente calcifico segnalati al lobo inferiore di sin. Non versamenti pleurici. Sostanzialmente invariate per dimensioni multiple adenopatie disomogenee, segnalate a livello della loggia del Barety del diametro massimo di circa 47 mm, alla finestra aorto polmonare del diametro massimo di circa 15 mm, in sede sottocarenale del diametro di circa 25 mm ed in regione ilare dx del diametro massimo di circa 40 mm. Sostaziale SD rispetto all'ultima TC. In relazione alla buona tolleranza continua SUTENT a 37,5. Riprende previ esami dal 17/1

2 caso: maschio nato nel 1950nell'80 intervento chir. di asportazione cisti epatica echinococco

2007 intervento chirurgico per ernia inguinale bilaterale

Estate 2010 comparsa di macroematuria : esegue Tac addome : rene dx formaz. 11 x 8,4 cm Rx torace negativo8-9-10: intervento chirurgico di nefrectomia dx : carc. renale a cellule chiare pT3 NxM0

11/2010 comparsa di minuti noduli polmonari, il paziente è uno scultore e lavora con polveri di marmo. Controllo TC a tre mese con TC .3/2011 lieve incremento delle lesioni in TC comunque inferiore ad 1 cm. Si decide per sorveglianza attiva8/2011 Eseguita TC torace con evidenza di progressione mediastino-polmonare, pertanto si inizia Sunitinib.

11/2011: TC Torace: Al controllo attuale rispetto al precedente analogo del 12/08/2011 si apprezza comportamento non univoco dopo terapia delle lesioni secondarie polmonari già segnalate. Appare aumentata di volume l'alterazione focale del lobo superiore di sn che presenta attualmente diametro massimo di circa 19 mm (al controllo precedente 13 mm) mentre appare ridotta di dimensioni in maniera significativa la lesione lingulare che presenta attualmente diametro massimo di circa 6 mm (controllo precedente mm 15). Sostanzialmente invariato il nodulo a sede paravertebrale al lobo inferiore di destra. Non segni di versamenti pleurici. Iniziale lieve riduzione volumetrica anche della lesione linfonodale della finestra aorto polmonare già segnalata che presenta attualmente diametro massimo di circa 14 mm. Trattasi di una risposta mista.Effetti colaterali: Stomatite, eritema desquamativo palmo-plantare (tuttavia meglio con crema). Ulteriori 2 cicli cui segue TC

28/2/2012 TC TORACE SENZA E CON MDC Esame confrontato con precedente del 7-11-2011. Si osserva un incremento dimensionale della nota lesione al segmento anteriore del lobo superiore di sinistra che presenta diametri attuali di circa 2,3 x 2 cm; sostanzialmente invariate le lesioni in sede apicale paravertebrale del lobo inferiore di destra e a livello della finestra aorto polmonare. Comparsa di lesione con caratteristiche densitometriche analoghe, in sede interbronchiale sn di circa 1, 1 cm di diametro. Scarsamente apprezzabile l'alterazione focale segnalata in precedenti indagini a livello lingulare. Invariato il restante. Non segni di versamento pleurico in atto. Si allega la documentazione radiologica per valutazione clinica.Vi è franca PD SU UNA LESIONE APICALE A SX , mentre altra è completamente scomparsa,(comparata con 8/11). Pertanto si può considerare una risposta mista. Si attende 1 mese con nuova TC per eventualmente crossare a seconda linea. Ha prentato diarrea 3-4 scariche dpe circa 10 gg, stomatite G2,

3 caso: donna nata nel 1946Fumatrice fino al 1992 nel 1993 LIAB per Fibomatosi uterinaIA dal 1987 2000 alterazioni pressorie, nonostante terapia anti-ipertensiva. Esegue controllo eco addome che mostra espanso renale sx.9/5/2000 sottoposta a nefrectomia radicale sx: RCC pT2cN0M0. Nessuna terapia complementareNel novembre 2001 intervento di quadrantectomia per neoplasia mammaria pT1cpN0, seguita da radio e chemioterapia complementare.Settembre 2007 evidenza progressione a livello del muscolo ileo-psoas (con conferma bioptica di metastasi da neoplasia renale) la paziente ha eseguito nel settembre 2007 trattamento di embolizzazione, con immediato e persistente beneficio clinico, e successiva immunoterapia con interleuchina. Dicembre 2007 progressione della malattia locale e peripancreatica nel, si imposta nuova linea con "sunitinib" che ha eseguito sino al luglio 2010.Gennaio 2011 riferita da qualche settimana nuova comparsa del dolore a livello dell'ilopsoas di sn. La RMN mostra se valutata nel tempo (ad esempio con gennaio 2009) un incremento lento ma progressivo della lesione a carico dell’ileopsoas, mentre permangono in remissione le lesioni peripancreatiche.Gennaio 2011 inizia trattamento con everolimus a 10 mg die.Agosto 2011 ridotta la dose di Everolimus a 5 mg dieGennaio 2012 continua Everolimus 5 mg die

26/01/2012 TC TORACE SENZA E CON MDC TC ADDOME SUPERIORE SENZA E CON MDC. Invariati i linfonodi già segnalati a livello della regione carenale il maggiore dei quali di aspetto allungato del diametro massimo di circa 2 cm. Le piccole lesioni solide pancreatiche che si potenziano nettamente in fase arteriosa appaiono lievemente ingrandite rispetto al precedente, la maggiore al passaggio corpo coda di circa 12 mm di diametro massimo. Lievemente ridotta di volume invece la lesione nota a carico dello psoas di sinistra che presenta diametro massimo attuale di circa 2 cm. Esiti di nefrectomia sinistra. Rene destro regolare. Invariato il restante.

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