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Lo sviluppo del cuore
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Lo sviluppo del cuore
Il cuore (dal latino cor, cordis,
l'aggettivo cardiaco deriva invece
dal greco kardia o καρδια) è un
organo posto nella cavità
toracica costituito pressoché
esclusivamente da tessuto
muscolare striato (miocardio),
supportato da una struttura
fibrosa detta pericardio. Sotto al
pericardio si trovano tre tonache
una interna all'altra:
l’epicardio
il miocardio
l’ endocardio.
Il cuore è l'organo centrale
dell’apparato circolatorio, funge
da pompa capace di produrre
una pressione sufficiente a
permettere la circolazione del
sangue.
Abbozzo del cuore (circa 20° giorno)
Intorno al 20° giorno di sviluppo embrionale, nella regione craniale dell’embrione, gruppi di cellule mesodermiche staccatesi dalla splancnopleura (mesoderma laterale) che riveste in questa regione il celoma intraembrionale, si organizzano a formare due tubicini uniti anteriormente da un arco: si tratta dei tubi endocardici. Quasi subito i tubi endocardici prendono contatto con i primitivi vasi sanguigni che si stanno formando dalle isole sanguigne.
celoma
tubi endocardici
membrana
buccofaringea
sacco vitellino
splanncnopleura
Come avviene l’induzione delle cellule
mesodermiche che formano i tubi endocardici?
Informazioni sui meccanismi molecolari che controllano lo sviluppo del
cuore sono venute da studi condotti prevalentemente negli uccelli, nella
drosofila (moscerino dell’aceto) e nel topo.
Segnali provenienti dall’endoderma anteriore inducono la formazione di un
area cardiogenica nel soprastante mesoderma splancnico inducendo
l’espressione di diversi fattori di trascrizione tra cui NKX2.5, GATA,
miocardina e Tbx20. I segnali sono costituiti dalla secrezione di diversi
fattori di crescita quali BMP2 e 4, FGFs, SHH e Crescent, un inibitore del
fattore di crescita WNT.
WNT11
Ectoderma
B
E12.5
Ventricolo destro
A
B
E7.5 E8.0
Fig.17.35 (Modificata)
Campo cardiaco primario
Campo cardiaco secondario
Arco faringeo Campo cardiaco secondario caudale Tubo
endocardico
Campo cardiaco secondario craniale
Arco faringeo
Atrio primitivo
Tratto di efflusso
Atrio destro Atrio sinistro
E9.0
Ventricolo sinistro
Ventricolo destro
Cono, tronco e parte ventricolo destro
20° giorno (embrione 1,5 mm)
Regione craniale di un embrione vista dal basso dopo aver rimosso il sacco vitellino:
notare la forma a ferro di cavallo dell’abbozzo del cuore e la presa di contatto dei tubi
endocardici con le aorte dorsali e le vene vitelline e ombelicali in formazione.
tubo endocardico s.
abbozzo aorta dorsale
tubo endocardico d.
abbozzo vene ombelicali e
vitelline
margine reciso del
sacco vitellino
amnios Intestino cefalico
celoma
splancnopleura
NEW Fig. 17-34 (vedi figura allegata)
Rotazione dell’area
cardiogenica (20-22gg)
Tre stadi della rotazione del
cuore (20-22° giorno):
la rotazione porta il cuore in
posizione ventrale
22° giorno (embrione 2 mm)
Inizio rotazione della regione del cuore è dovuta al crescere del prosencefalo e alla
formazione della cavità pericardica dal celoma intraembrionale dovuta al sollevamento
laterale dell’embrione. Notare: i tubi cardiaci (cha hanno iniziato a fondersi) ancora fuori della
cavità pericardica, la formazione del 1° arco aortico, del miopericardio e della gelatina cardiaca.
vista ventrale vista laterale
gelatina cardiaca
(matrice acellulare
con probabile
funzione di
ammortizzatore)
Fusione dei tubi endocardici e formazione della
parete del cuore (miopericardio)
intestino
mesocardio dorsale
gelatina
miocardio e pericardio
endocardio cavità endocardica
Nel topo mutazioni nel
gene di Gata4, MesP1,
e Furina provocano la
mancata fusione dei
tubi e la formazione di
due tubi cardiaci
indipendenti
23° giorno (embrione 2.2 mm)
vista ventrale vista laterale
Completamento della rotazione del cuore. I tubi cardiaci si fondono per tutta la loro
lunghezza; intorno ad essi, ricoperti dalla gelatina cardiaca, si avvolge il
mioepericardio e la cavità pericardica. Nell’abbozzo del cuore, sospeso nella
cavità pericardica dal mesocardio dorsale, si possono distinguere 4 regioni : il
bulbo, il ventricolo p., l’atrio p. e il seno venoso (la regione che collega il bulbo al
1° arco aortico è detta sacco aortico).
sacco aortico
ventricolo p.
bulbo
atrio p.
seno venoso
Le prime contrazioni irregolari
del cuore si osservano tra il
22° e il 23° giorno, esse sono
dovute al differenziamento di
cellule cardiache con
funzione di pace maker nella
regione dell’atrio primitivo
destinata a diventare parte
dell’atrio destro (nodo
senoatriale)
Ripiegamento del cuore 1
Tra il 23° e il 25° giorno il cuore si
allunga, probabilmente per
modificazioni della forma delle
cellule. Poiché è fissato alla cavità
pericardica, subisce dei piegamenti
(ansa cardiaca a forma di S) che
portano le regioni presuntive nel
corretto rapporto spaziale
reciproco. Durante questo periodo
scompare il mesocardio dorsale e il
cuore rimane sospeso nella cavità
pericardica mediante i vasi
sanguigni ad esso collegati al polo
caudale e craniale.
Ripiegamento del cuore 2
Mentre il cuore si ripiega, si
formano delle espansioni in
corrispondenza delle 4 regioni
presuntive che lo suddividono
ora chiaramente in :
bulbo (tronco, cono e segmento
ventricolare), ventricolo
primitivo, atrio primitivo e seno
venoso
sacco aortico
radici aortiche
bulbo
ventricolo p.
atrio p.
seno venoso seno
venoso
pericardio
tronco
cavità
pericardica cono
segmento
ventricolare
Ripiegamento del cuore 3
Il ripiegamento porta allo
spostamento del bulbo in
avanti e a destra, del
ventricolo a sinistra e
dell’atrio primitivo con il
seno venoso in dietro e in
alto.
L’atrio primitivo all’inizio
dei piegamenti ancora
fuori del pericardio, alla
fine si trova al suo
interno
Ripiegamento del cuore visto
lateralmente
Risultato dei ripiegamenti
Vista anteriore Vista posteriore
tronco arterioso
atrio primitivo
ventricolo
primitivo
seno venoso
v. cardinale
v. vitellina
v. ombelicale bulbo
bulbo
tronco
cono
segm.
ventricolare
ventricolo p.
atrio p.
seno venoso
primo tratto
arco aortico e
tronco
polmonare
tratto di
efflusso dei
ventricoli
ventricolo
destro
ventricolo
sinistro
atri
vena obliqua atrio s. e
seno coronario corno destro
corno sinistro
Destino delle 4 regioni del cuore
parte liscia parete
atrio d.
Comunicazioni tra le regioni del cuore primitivo
La giunzione tra il bulbo e il ventricolo primitivo, esternamente segnata dal solco bulboventricolare, è uno stretto canale detto canale interventricolare primitivo
La cavità dell’atrio primitivo comunica con quella del ventricolo primitivo per mezzo del canale atrioventricolare
Notare il sistema dei vasi del seno venoso e quello degli archi aortici
solco
bulboventricolare
sezione
sagittale
vista dorsale
vista
anteriore
Cuore circa 26° giorno
canale
interventricolare
primitivo
La suddivisione del cuore è accompagnata dalla formazione sulla
superficie dell’endocardio di numerose trabecole che si intrecciano a rete;
alla fine della 4a settimana dall’endocardio del ventricolo si sviluppano dei
diverticoli che invadono la gelatina
togli il cuore dalla cavità pericardica
membrana
bucco-faringea I e II arco aortico I arco aortico
atrio d.
amnios
intestino
tronco arterioso cono
atrio s.
miocardio con
diverticoli
sacco arterioso
ventricolo primitivo s. bulbo
vena vitellina
vena ombelicale sacco vitellino
click
Alla fine della IV settimana il cuore (lunghezza meno di 1 mm), situato nella
cavità pericardica, ha un flusso sanguigno unidirezionale, riceve il sangue
ossigenato dalle vene ombelicali e sangue venoso dalle vene cardinali e
vitelline nel seno venoso; il sangue passa quindi all’atrio primitivo e al
ventricolo primitivo e infine dal bulbo al sacco aortico. Da qui attraverso le aorte
dorsali all’embrione, al sacco vitellino e torna alla placenta
La circolazione primitiva (25°-28°g)
prosencefalo
I e II tasca faringea v. cardinale
anteriore s.
v. cardinale
comune v. cardinale
posteriore s. mermbrana cloacale
membrana
bucco-faringea
v. ombelicale s.
a. ombelicali intestino
posteriore
allantoide sacco
vitellino aorta dorsale abbozzo
epatico
setto trasverso
cavità pericardica
miocardio gelatina
atrio s. ventricolo s.
seno
venoso v. ombelicale s.
v. vitellina s.
ventricolo d. bulbo tronco sacco
archi
aortici
3 4 8 9 10
settimane formazione dei tubi
endocardici
sollevamento laterale
dell’embrione,
spostamento ventrale del
cuore e fusione dei tubi
endocardici
delimitazione delle quattro
cavità, formazione della
parete mioepicardica e
ripiegamento del cuore
nella cavità pericardica
septum primum
setto interventricolare
atri
definitivi
formati
allineamento e
sdoppiamento del
canale
atrioventricolare,
inizio formazione
valvole
atrioventricolari
setto interventricolare
cessa di cerscere (VII
settimana)
ostium secundum e
forame ovale (VII
settimana)
seno coronario e vene
polmonari formati
separazione del tratto di
efflusso aorta e arteria
polmonare, setto
interventricolare chiuso (VIII-
IX settimana)
valvole semilunari
complete (IX settimana)
(V settimana)
Cuore di un embrione di VII-VIII settimane
(fine periodo embrionale)
aorta
valvole
semilunari
arteria
polmonare
ario d.
setto
aorticopolmonare tratto di efflusso
del ventricolo d.
orifizio tricuspide
fascio
moderatore
setto
inteventricolare
tratto di efflusso
verso roifizio
mitralico
Mesoderma indifferenziato
Mesoderma cardiaco
Formazione abbozzo del cuore e ripiegamenti
Sviluppo iniziale delle camere e loro sepimentazione
Sviluppo finale delle camere
Differenziamento del sistema di conduzione
BMP, FGF e WNT
NKX2.5, GATA e MEF2
NKX2.5, TBX5, HAND, GATA, PITX2, MEF2C e SALL2,4
NKX2.5, TBX5, SRF, GATA, PITX2, FOG2, CITED2 e ZIC3
NKX2.5
Stadio 12 secondo la
classificazione di Carnegie;
26-30 giorni, 3-5 mm
Stadio 14 secondo la
classificazione di Carnegie; 31-
35 giorni, 5-7 mm
click
Formazione della cavità pericardica
La cavità pericardica si forma dal celoma intraembrionale
e nel corso della III-IV settimana si trova a contenere il
cuore primitivo. Inizialmente comunica con la cavità
peritoneale mediante i due canali pericardioperitoneali.
A partire dalla VII settimana la cavità pericardica viene
separata dalla cavità pleurica in espansione mediante
due setti membranosi provenienti dalla parete
celomatica, le membrane pleuropericardiche; in torno
alla XII settimana, la formazione del diaframma primitivo
separa infine la cavità pericardica da quella peritoneale.
Formazione degli atri definitivi
Verso la fine della IV settimana è già in atto l’ingrandimento della porzione atriale. Causa la presenza del tronco arterioso sulla sommità dell’atrio primitivo si forma una depressione. Internamente questa corrisponde ad una cresta falciforme, prima porzione del setto primario
atrio
corno destro seno
venoso
apertura atrio nel
corno destro
vena cardinale
anteriore d.
vena cardinale
anteriore s.
corno sinistro seno
venoso
vena cardinale
comune s.
vena cava inferiore
I fenomeni più rilevanti nella
formazione degli atri definitivi
sono quattro:
1. l'incorporazione del corno
destro del seno venoso
nell'atrio destro, 2. la
sepimentazione incompleta in
atrio destro e sinistro con la
formazione del dotto di
botallo, 3. lo sviluppo dalla
parete dell'atrio di sinistra
della vena polmonare, e 4. lo
sdoppiamento del canale
atrioventricolare e
l'allineamento del canale di
destra con il ventricolo d. e di
quello di sinistra con il
ventricolo s.
vena cava inferiore
Il corno destro seno venoso si amplia notevolmente e comunica con l'atrio primitivo (orifizio seno-atriale
fiancheggiato dalle valvole venose d. e s). Dorsocranialmente le valvole si fondono formando una cresta detta
setto spurio. Il corno destro incorporato nell'atrio primitivo forma la regione liscia dell'atrio destro e le valvole
formano la valvola della vena cava inferiore e del seno coronario. Internamente la cresta terminale segna il
confine tra la parte originaria trabecolata dell'atrio d. e la parte liscia originata dal corno d. del seno coronario
(auricola). Esternamente tale confine è segnato dal solco terminale
Formazione atrio destro
aorta
vena cava sup
arteria polmonare
vene polmonari
corno destro seno
venoso
auricola d
vena cava inf
regione ruvida
auricola d
solco terminale
vena cardiaca
mediana
vena obliqua
seno coronario
valvola seno
coronario
valvola vena cava
inf
septum primum
septum
secundum
forame ovale
vista posteriore
del cuore
vista interno atrio desto
Formazione atrio sinistro
vena polmonare
interno atrio
sinistro primitivo
parete atrio
sinistro primitivo
formato
dalle vene polmonari
2 vene polmonari
interno atrio
sinistro primitivo
4 vene polmonari
auricola s.
parete atrio
sinistro liscia
Il corno sinistro del seno venoso
gradualmente regredisce per degenerazione
del tratto prossimale della vena vitellina s.,
della vena cardinale comune s. e la perdita
di connessione con la vena ombelicale s.
Alla X settimana esso forma il seno
coronario e la vena obliqua dell'atrio s.
L’atrio s. deriva in gran parte
dall’incorporazione della vena polmonare
primitiva formatesi inizialmente da una
estroflessione dell’atrio primitivo. Ciò che
resta dell’atrio primitivo forma l’auricola s
Suddivisione dell’atrio primitivo (IV-V settimana)
Formazioni dei setti
septum primum septum
secundum
Formazione dei ventricoli definitivi (V-VIII settimana)
Alla formazione dei
ventricoli concorrono
essenzialmente tre
processi:
1) formazione del setto
interventricolare e chiusura
del forame
interventricolare, 2)
suddivisione del canale
atrioventricolare e 3)
formazione delle valvole
mitrale e tricuspide e della
parete dei ventricoli.
Il setto interventricolare
Formazione della porzione
muscolare del setto
interventricolare
Formazione della porzione
membranosa del setto
interventricolare
Formazione e chiusura del setto interventricolare: questa iniziata verso la V
settimana si completa intorno alla fine dell’ VIII. Il setto interventricolare sarà alla
fine composto dalla fusione di una parte muscolare formatesi dalla regione
mediana del pavimento del ventricolo vicino al suo apice (che cessa di crescere
intorno alla 7a settimana) e di una parte membranosa che origina dalla fusione di
tre proliferazioni di cellule mesenchimali (derivate dalle creste neurali) chiamate
cuscinetti o creste endocardici al disotto dell'endocardio.
setto
interventricolare
proliferazione
del cuscinetto
endocardico
inferiore che
partecipa alla
chiusura del
foro
interventricolare setto
interventricolare
proliferazione
del cuscinetto
endocardico
inferiore
cuscinetti
endocardici bulbari
destro e sinistro
Suddivisione del canale atrioventricolare negli
orifizi atrioventricolare destro e sinistro (IV-V settimana)
tronco arterioso
atrio s atrio d
cono
ventricolo d
canale
atrioventricolare setto
interventricolare
ventricolo s
orifizio atrioventricolare
destro orifizio atrioventricolare
sinistro
Nel canale atrio-ventricolare la crescita di quattro
rigonfiamenti o cuscinetti endocardici (un
cuscinetto dorsale (giallo), uno ventrale (verde) e
due laterali (viola) restringe progressivamente il
lume. IV-V settimana, iniziano a formarsi le valvole
bicuspide e tricuspide, Contemporaneamente nella
regione tronco-conica del bulbo compaiono i
cuscinetti inferiore sinistro (arancione), superiore
destro (verde) e dorsale destro (rosso). seguiti
dal cuscinetto ventrale sinistro (celeste) destinati
a suddividere questa regione nelle vie di efflusso
dell'aorta e della polmonare. La plica
bulboventricolare (arancione chiaro) e il setto
interventricolare in crescita delimitano i bordi del
foro interventricolare mediante il quale i
ventricoli comunicano.
Sviluppo delle valvole atrio ventricolari e delle corde tendinee
Le tre immagini illustrano la formazione delle valvole atrio-ventricolari (Tricuspide e mitrale), dei tendini
valvolari e dei muscoli papillari. Dopo la fusione dei cuscinetti endocardici atrioventricolari, ciacun orifizio
viene circondato da proliferazioni di cellule mesenchimatiche. Il tessuto situato sulla superfici ventricolare
viene scavato e si assottiglia formando i lembi connetivali delle valvole. Questi prendono contatto con
cordoni muscolari che presto vengono sostituiti da corde tendinee nella loro regione prossimale, mentre
diventano muscoli papillari nella loro porzione distale.
Sviluppo della parete dei ventricoli
I disegni illustrano lo sviluppo della parete dei
ventricoli e del trabecolato che caratterizza in
questa fase la parete delle cavità ventricolari.
All'inizio della IV settimana la parete dei
ventricoli primitivi è costituita da un sottile
strato interno di gelatina cardiaca povero di
cellule e da uno strato esterno mioepicardico.
All'inizio della V settimana l'endocardio
produce numerosi diverticoli che penetrano
nella gelatina cardiaca. Parallelamente il
mioepicardio produce numerose trabecole che
si spingono in profondità e invadono i
sepimenti di gelatina che separano i diverticoli.
Il processo si conclude con il riassorbimento
della gelatina e la formazione di un fitto
trabecolato miocardico. Questo si riassorbe in
larga misura: le poche trabecole che
rimangono, formano i muscoli papillari, la
banda moderatrice e la banda settale. Altre
trabecole si assottiglino e si connettivizzano
trasformandosi nelle corde tendinee che
collegano la faccia inferiore ed i margini delle
valvole atrio-ventricolari ai muscoli papillari.
Riallineamento delle 4 camere (IV-VI settimana)
Al termine dei ripiegamenti del tubo cardiaco l'atrio primitivo comunica con il
ventricolo primitivo situato in avanti e in basso per mezzo del canale
atrioventricolare primitivo. Il ventricolo primitivo si continua con il cono e il
tronco aortico. Mentre il canale atrioventricolare si suddivide in canale
atrioventricolare destro e sinistro, si sposta verso destra in modo da allineare
l'atrio destro con il ventricolo destro e l'atrio sinistro con il ventricolo sinistro in
via di formazione. Questo spostamento consente a entrambi i ventricoli di avere
una via di uscita verso il cono e il tronco aortico.
click
Divisione del bulbo e del tronco aortico: il setto a spirale aorticopolmonare
(V-IX settimana)
setto
aorticopolmonare
ventricolo destro
auricola
destra
cuscinetti endocardici
setto interventricolare
canale atrioventricolare
desto canale atrioventricolare
sinistro Durante la V settimana nella parete
interna del bulbo cardiaco e del tronco
aterioso, si formano dei rilievi opposti
subendocardici chiamati creste che
assumono, forse a causa del flusso del
sangue dal ventricolo, una forma a spirale
e portano alla formazione del setto
aortico-polmonare. Questo setto divide la
regione del bulbo e del tronco in due
canali, il tronco aortico e polmonare. Il
bulbo viene gradualmente incorporato
nella parete del ventricolo. Nel ventricolo
destro forma l'infudibolo o cono arteioso,
nel ventricolo sinistro il vestibolo aortico.
click
setto
aorticopolmonare
o troncoaortico
Forma spirale del setto aorticopolmonare A causa del setto spirale, il
tronco polmonare si viene a
trovare intorno all’aorta
ascendente
aorta
arteria polmonare
sinistra
tronco polmonare
setto
interventricolare
Risultato della divisione del bulbo e del tronco aortico
Lo sviluppo del setto aorticopolmonare si accompagna alla suddivisione del
canale atrioventricolare e alla chiusura del forame interventricolare ad opera
del setto interventricolare (V-VIII settimana)
cresta s cresta d
setto interventricolare
canale atrioventricolare d
canale atrioventricolare s atrio d
proliferazione
cuscinetto
enndocardico
inferiore
canale polmonaare canale aortico
parte muscolare
setto interventricolare
parte membranosa
setto interventricolare
setto
aorticopolmonare
Dopo la chiusura del
forame interventricolare, il
tronco polmonare è in
comunicazione con il
ventricolo destro e l’aorta
con il ventricolo sinistro.
Le cellule delle creste neurali contribuiscono alla formazione
del setto aorticopolmonare
Valvole semilunari dell’aorta e del tronco polmonare
Le valvole semilunari si sviluppano da 2 proliferazioni di cellule mesenchimali subendocardiche (creste) nella
regione tra il tronco e il cono cardiaco. Le creste crescono verso il centro e si fondono. Seguendo la formazione
del setto aorticopolmonare, le creste vengono a delimitare l'apertura dell'aorta e del tronco polmonare nei
ventricoli in formazione. In corrispondenza di ciscuna apertura, le creste danno origine a tre tubercoli che si
cavitano per morte programmata (apoptosi) delle cellule connettivali ed assumono la forma di tre lembi mobili a
parete sottile, le 3 cuspidi di ciascuna valvola, con concavità rivolta verso la direzione del flusso sanguigno.
creste
tubercoli in
formazione
Vista laterale
del
modellamento
dei tubercoli
con formazione
di una concavità
Ricostruzione tridimensionale della
formazione delle valvole semilunari
cresta
cresta tubercoli in
formazione
cavitazione dei
tubercoli
Sviluppo del sistema di conduzione
Gli impulsi alla contrazione del
cuore sono inizialmente generati
in modo irregolare in tutto l'atrio
primitivo. Il nodo senoatriale si
sviluppa da cellule del seno
venoso destro ed entra in attività
solo dopo che questo è stato
incorporato nella parete dell'atrio
destro (V settimana). Poco dopo
alcune cellule del cuscinetto
endocardico ventrale del canale
atrio-ventricolare si differenziano
nelle cellule del nodo
atrioventricolare. Il tragitto di
conduzione primario tra i due
centri è la crista terminalis.
Sempre da cellule del cuscinetto
endocardiuco ventrale si
differenzia infine il fascio delle
cellule conduttrici di Hiss.
nodo
senoatriale nodo
atrioventricolare
Riassunto schematico dello sviluppo
del cuore dalla III alla VIII settimana
Aortic Valve Stenosis (AVS)
Atrial Septal Defect (ASD)
A "hole" in the wall that separates the top two chambers of the heart.
Coarctation of the Aorta (CoA)
Complete Atrioventricular Canal defect (CAVC)
A large hole in center of the heart affecting all four chambers where they would normally be divided.
D-transposition of the great arteries
When a d-transposition occurs, the blood pathway is impaired because the two arteries are connecting to the wrong chambers in th
I-transposition of the great arteries
A heart in which the lower section is fully reversed.
Patent Ductus Arteriosis (PDA)
An unclosed hole in the aorta.
Pulmonary Valve Stenosis
Single Ventricle Defects
Rare disorders affecting one lower chamber of the heart. The chamber may be smaller, underdeveloped, or missing a valve.
Tetralogy of Fallot
A heart defect that features four problems. •a hole between the lower chambers of the heart •an obstruction from the heart to the lungs •The aorta (blood vessel) lies over over the hole in the lower chambers •The muscle surrounding the lower right chamber becomes overly thickened
Total Anomalous Pulmonary Venous Connection (TAPVC)
A defect in the veins leading from the lungs to the heart.
Truncus Arteriosus
When a person has one large artery instead of two separate ones to carry blood to the lungs and body.
Ventricular Septal Defect (VSD)
A hole in the wall separating the two lower chambers of the heart.
ASD
COA
PDA
