TSA e Patologia Cerebrovascolare

Lo studio della biforcazione carotidea

Alfio Amato

UO di Angiologia e Malattie della Coagulazione Dpt CardioToracoVascolare

Policlinico Universitario S.Orsola-Malpighi, Bologna Direttore Prof. G.Palareti

STRUTTURA DELLE ARTERIE CEREBROAFFERENTI

Arterie elastiche: •  Tronco anonimo •  Carotide comune •  Succlavia

Arterie muscolari

•  Carotide interna •  Carotide esterna •  Vasi intracranici

•  Nel soggetto normale, la parete arteriosa è caratterizzata da due linee ecogene separate da uno spazio anecogeno. •  Linea ecogena interna à interfaccia lume-intima •  Linea ecogena esterna à interfaccia media-avventizia •  Sperimentalmente, la distanza dei bordi verso sonda delle due linee ecogene della parete lontana (far wall) mostra la miglior correlazione con il complesso intima+media.

Misurazione dell’IMT

•  Placca = IMT>1.3-1.5 mm •  Ispessimento dell’intima = IMT >0.9 mm

Punti di misurazione

Carotide interna

Carotide comune

1 cm 1 cm 1 cm

  Utilizzando la media di diverse misurazioni, ammettendo un errore del 5-10%, possono essere considerate indicative di una reale modificazione differenze tra 2 misurazioni >0.1 mm.

  Limite: non possono essere identificati cambiamenti di segno opposto in sedi contigue dell’arteria.

(Pignoli P, 1990)

Studio Rotterdam

  Arruolati circa 8000 soggetti di età ≥ 55 anni, di cui 1683 studiati con gli ultrasuoni (IMT).

  Per ogni incremento di 0.15 mm dell’IMT

aumento del rischio assoluto a 10 anni –  di coronaropatia 3.7% –  di stroke 4.1% –  di morte 10.5%.

Vascolarizzazione della placca   L'ispessimento dell'intima durante

il processo aterosclerotico è legato ad una sua neovascolarizzazione, destinata a regredire con la regressione lesione stessa.

  I microvasi hanno un ruolo fondamentale nell'aterogenesi in quanto nutrono la lesione nascente e possono trasportare e fornire fattori di crescita, molecole di adesione, sostanze vasocostrittrici o vasodilatatorie.

La parete e la placca

  Le placche ateromasiche nella fase di iniziale formazione si sviluppano verso l’esterno; il vaso assume forma ovoidale, mentre la sezione trasversale tende a mantenersi circolare.

Per tale motivo l’angiografia sottostima le lesioni moderate e moderato-severe. Conferma in vivo con eco-intravascolare (IVUS): lo spessore della media si riduce a livello della

lesione. (Glagov)

Working Group Vascular Ultrasound, 1991 !!

Ecogenicità della placca   Varia dall’assenza di eco alla massima brillantezza,

con tutte le possibili gradazioni intermedie.

  Le lesioni possono essere ecogenicamente omogenee o disomogenee (in genere più pericolose).

  E’ auspicabile un’analisi oggettiva dell’ecogenicità.

MORFOLOGIA e SUPERFICIE della placca

  Studio B-mode: fornisce una prima valutazione della presenza e distribuzione dell’ateromasia e dell’entità della stenosi

  Diagnosi differenziale con patologia non aterosclerotica   Correlazione tra regolarità della superficie e stabilità

della placca   L’accuratezza del B-mode diminuisce al progredire della

patologia aterosclerotica, mentre il Color Doppler si comporta in modo inverso.

Spread 2012 diagnostica neurosonologica in acuto   Un esame eco-Color Doppler precoce può identificare

un'eventuale dissecazione della carotide o dell'arteria vertebrale (evento patogenetico non infrequente nell'ictus ischemico giovanile).

  In tal caso l'atteggiamento terapeutico può essere influenzato significativamente dalla diagnostica precoce ed uno studio di follow-up può documentare agevolmente l'eventuale regressione del processo occlusivo o stenosante attribuibile alla dissezione.

  De Bray JM, Baud JM, Dauzat M. Consensus concerning the morphology and the risk of carotid plaques. Cerebrovasc Dis 1997, 7: 289-296

Working Group Vascular Ultrasound, 1991 !!

Superficie della placca   Il termine “ulcerazione” dovrebbe essere

evitato, in quanto proprio degli studi anatomo-patologici.

  La sensibilità della metodica ultrasonora nella

diagnosi di “ulcerazione” varia da meno del 30% a più del 90%.

placca escavata

Working Group Vascular Ultrasound

Emorragia intraplacca

  Il quadro ecografico è rappresentato da una o

più aree anecogene all’interno della placca. Lo stesso aspetto può peraltro corrispondere a un accumulo di colesterolo, o a un’area di materiale ateromatoso auto-lisato.

  L’ ”emorragia” può quindi essere supposta

dall’esaminatore, non diagnosticata.

Working Group Vascular Ultrasound

Classificazione della morfologia della placca   La placca deve essere esaminata con diverse

proiezioni per ottenere una descrizione della sua morfologia il più dettagliata possibile.

  Una classificazione in sottogruppi è

indispensabile per valutare la progressione e regressione della patologia, la risposta alla terapia, il rischio di stroke.

La placca carotidea Linee Guida SIDV-Giuv 2007

ecogenicita’ De Bray JM, Baud JM, Dauzat M. Consensus concerning the morphology and the risk of carotid plaques. Paris, 1997

Rispetto al tessuto circostante. * Anecogena ** Ipoecogena (ecolucente) *** Isoecogena **** Iperecogena cono d’ombra=calcifica Kern R, Szabo K, Hennerici M, Meairs S. Kern R, Szabo C, Hennerici M,

Meairs S. Characterization of carotid artery plaques using real- time compound B-mode ultrasound. Stroke 2004; 35: 870-875.

Classificazione Gray-Weale

Caratteristiche ecografiche delle lesioni carotidee

  Tipo 1 – uniforme anecogena o ipoecogena

  Tipo 2 – prevalentemente ipoecogena (> 50% ipoecogena)

  Tipo 3 – prevalentemente iperecogena> 50% iperecogena

  Tipo 4 – uniformemente iperecogena

  Tipo 5 – “calcifica”

1.  Metodi basati sul diametro del lume vasale (sezioni longitudinali)

NASCET  100  –  33/40    x  100  =  %  STENOSI  17.5  %    ECST  100  –  33/67  X  100  %  STENOSI  50.7  %  

Metodi di valutazione della stenosi carotidea

Placca ATS a rischio

  Grado di stenosi(>80-90%)   Composizione disomogenea a prevalente

componente anecogena o con particolare lucentezza

  Superficie irregolare e con disomogeneità   Turbolenza contigua alla lesione   (Movimento durante il ciclo cardiaco) ----------- J.Woodcock, 1993

Grado di stenosi

Criteri emodinamici parametri di Analisi Spettrale Doppler

Criteri di Strandness per la classificazione di stenosi carotidea LG SIDV-GIUV, revisione 2007

  TABELLA

Correlazione tra grado di stenosi e modificazioni emodinamiche carotidee Linee Guida Sidv-Giuv, revisione 2007

ANALISI DENSITOMETRICA DELLA PLACCA

  Immagine B-mode normalizzata secondo due rifermenti : sangue e avventizia

  Median Gray Scale Value (MGSV) dei pixel della placca in unita’ arbitrarie in scala da 0 (nero) a 255 (bianco)

  Valore soglia ottimale: 32, discrimina le placche ipoecogene dalle iperecogene

Gray Scale Median

Confronto ultrasonografico ECST-NASCET

US ECST NASCET __________________________________ sensibilità 92 92 specificità 97 71 accuratezza 94 84 _________________________________

Alexandrov, Stroke 2003

Incidenza di infarto cerebrale rispetto al valore di MGSV

  190 pz MGSV<32versusMGSV>32 ____________RR_______________95%CI__ Sintomatici 6.3 2.13-18.2 Asintomatici 8.3 3.8- 18.0 >70% 6.2 2.13- 18.2 50-69% 9.0 2.86- 28.3 ______________________________________ Nicolaides, 1996

PLACCA IPOECOGENA CI

LA MORFOLOGIA DELLA PLACCA

  SULLA BASE DEI DATI OTTENUTI NON SI PUO’ TUTTAVIA STABILIRE SE L’IPOECOGENICITA’ GIOCA UN RUOLO CAUSALE O AGISCE SEMPLICEMENTE COME FATTORE DI RISCHIO NELLO SVILUPPO DI EVENTI CEREBROVASCOLARI

  The Tromso Study Neurology, 2004

LA MORFOLOGIA DELLA PLACCA

  NON SI PUO’ APPLICARE LA RELAZIONE CAUSALE ESISTENTE A LIVELLO CORONARICO (ISCHEMIE SU DIFFERENTI TERRITORI), BENCHE’ RISULTI ORMAI CHIARO CHE L’IPOECOGENICITA’ E’ UN MARKER DI ALTO RISCHIO

The Tromso Study, Neurology 2004

LA VALUTAZIONE MORFOLOGICA DELLA PLACCA

  Necessità di ulteriori studi prospettici per

valutare se la struttura ecografica della placca rappresenta un fattore di rischio indipendente di ischemia cerebrale.

  La placca “in progressione” marker ECD di ulteriore rischio.

Conta dei Microemboli (MES: Micro Embolic Signal) con Doppler Transcranico Multigate

PROBABILITA’ DI EVENTI CEREBROVASCOLARI

  Microemboli MGSV in 30’ < 32

>32 VALUTAZIONE DOPPLER TC _____________________________________ >2 60% 20% 2 30% 14%

Relazione inversa fra n° MES/h e tempo intercorso dall’esordio MES più frequenti in placche escavate e stenosi più serrate

LA VERTEBRALE stenosi, occlusioni e furti

DISTRETTO VERTEBRO-BASILARE SEGMENTI VERTEBRALI

  V0: OSTIALE

  V1: PRETRASVERSARIO

  V2: INTERTRASVERSARIO

  V3: “ATLAS LOOP”

  V4: INTRACRANICO

DISTRETTO VERTEBROBASILARE SEGMENTO INTRACRANICO-TCD,ECDT-

 CONFLUENZA VERTEBRO-BASILARE

 ARTERIA BASILARE  “BASILAR TOP”

DISTRETTO VERTEBROBASILARE LA VERTEBRALE

  ALCUNI LAVORI DEL 1993 INDICAVANO POSSIBILITA’ DI STUDIO DI V0-V1 NELL’88% A DESTRA E NEL 73% A SINISTRA.

  LA SENSIBILITA’ A LIVELLO DELL’ATLAS LOOP RAGGIUNGEVA L’87%.   ATTUALMENTE TUTTI I SEGMENTI

EXTRACRANICI VALUTATI CON ECD PRESENTANO INCREMENTO DELLA

SENSIBILITA’DI STUDIO.

DISTRETTO VERTEBROBASILARE

  Nel 87% dei casi le arterie vertebrali presentano asimmetria di calibro determinando una situazione anatomica e fisiologica di dominanza di un vaso sull’altro.

  Tale aspetto anatomico riveste importanza sull’aspetto fisiologico, partecipando in maniera più determinante l’arteria dominante alla vascolarizzazione del circolo posteriore.

DISTRETTO VERTEBROBASILARE

Perché studiare il segmento Vo-V1?   Area di maggiore frequenza di patologia

stenosante   Lo studio unicamente intertrasversario non permette il riconoscimento delle stenosi

moderate o moderato/severe   Maggiore accuratezza nello studio del Furto della

Succlavia di minore entità

Studio segmento V0-V1 e compressione Tilleaux

DISTRETTO VERTEBROBASILARE   La storia naturale di una lesione dell’arteria

vertebrale è poco conosciuta: una stenosi >70% seguita per 4-6- anni presenta il 24% di possibilità di evolvere verso l’infarto cerebrale con mortalità del 41%.

  La prognosi di uno stroke posteriore rispetto ad uno stroke emisferico è significativamente migliore (sopravvivenza del 55% verso il 40%), anche se la

prognosi immediata resta severa (probabilità di decesso in fase acuta 25,6 - 27%).

DISTRETTO VERTEBROBASILARE   Le cause di ischemia del territorio posteriore sono,

nella maggior parte dei casi, di natura emodinamica. Ø  Cause intrinseche: q  Ateroma del segmento V1 a livello ostiale q  Plicatura e kinking del segmento V1 q  Displasia fibromuscolare e arterite infiammatoria di

V1-V2 in un contesto plurilesione TSA. Ø  Cause estrinseche ?: q  Compressione del segmento V1di tipo muscolare q  Compressione del segmento V2 a livello del rachide

cervicale (?)

DISTRETTO VERTEBROBASILARE   Nella diagnosi di dissezione dell’arteria

vertebrale la maggior parte delle lesioni di localizzano nella porzione superiore dell’arteria (segmento V3).

  Una dilatazione segmentaria è tipica di tale forma.

  Nel 94% dei casi sono presenti anomalie emodinamiche ma soltanto nel 19% dei casi è possibile evidenziare segni ultrasonografici specifici di dissezione extracranica.

Dissezione intracranica a.vertebrale

DISTRETTO VERTEBROBASILARE   L’ischemia del territorio vertebro-basilare

(insufficienza vertebrobasilare) riconosce diverse etiologie:

Ø  Ipotensione posteriore Ø  Insufficienza emodinamica:45% ? Ø  Embolia cardiaca: 21% Ø  Associazione emodinamica – embolica:

21% Ø  Indeterminata: 13%

DISTRETTO VERTEBROBASILARE

  FURTO DELLA SUCCLAVIA DI TIPO CONTINUO lesione a monte dell’emergenza della arteria vertebrale

Ø  Caduta della pressione succlavia distale Ø  Aumento del flusso vertebrale controlaterale

sino al 78% e di quello carotideo sino al 22%. Ø  Bifasismo od inversione del flusso

vertebrale omolat. e riduzione flusso cerebrale globale, fino al 41%.

Vertebral Artery Doppler Waveform Changes Indicating Subclavian Steal Physiology Mark A. Kliewer1, Barbara S. Hertzberg1, David H. Kim1, James D. Bowie1, Daniel L. Courneya2 and Barbara A. Carroll1

FURTO “a carico della vertebrale” Vertebral Artery Doppler Waveform Changes Indicating

Subclavian Steal Physiology

Ø  FURTO LATENTE Ø  FURTO INTERMITTENTE

Ø  FURTO CONTINUO

• Hemodynamic effects of subclavian steal phenomenon on contralateral vertebral artery.

FAV DIALITICA E FURTO DELLA SUCCLAVIA

•  Subclavian steal phenomenon complicating an upper extremity arteriovenous fistula for hemodialysis

•  Subclavian steal phenomenon induced by arteriovenous fistula for hemodialysis

OCCLUSIONE DEL TRONCO ANONIMO

Grazie

….e comunque per fortuna non solo ultrasuoni…

ECST = 0.6 NASCET + 40%

Rothwell 1994, Stroke 25:2435-39

Dal Color al Power Doppler sino al B-Flow

  L'introduzione delle metodiche basate sull'uso del colore potenziano le capacità diagnostiche di questo strumento, come pure l'applicazione del Power Energy System (Power Doppler) in grado di rilevare anche aree a bassa velocità di flusso (pur non discriminandone la direzionalit).

  B-flow di recente applicazione: ulteriore

miglioramento per bassa velocità di flusso, subocclusioni, stenosi serrate, near occlusion e superficie della placca, ma sempre da associare allo studio della ASC Doppler.

Plaque vascularization with ultrasound cadence contrast

pulse sequencing technique and echo-contrast agent.

Vasa Vasorum and Plaque Neovascularization on Contrast-Enhanced Carotid Ultrasound Imaging Correlates With Cardiovascular Disease and Past Cardiovascular Events Daniel Staub; Mita B. Patel; Anjan Tibrewala; David Ludden; Mahala Johnson; Paul Espinosa; Blai Coll; Kurt A. Jaeger, Steven B. Feinstein, Stroke, 2010 (41:41)

ANALISI GENETICO-MOLECOLARE DELLA PLACCA CAROTIDEA (1) a. Estrazione del DNA da sangue periferico b. Estrazione di RNA da placche e sangue periferico seguita da retrotrascrizione c. Determinazione dell’espressione genica mediante Real-Time PCR I seguenti geni verranno analizzati: COX-2, mPGES, PTGDS, PGIS2, Ang II, iNOS , MMP-2 e MMP-9, NFKb ed altri geni coinvolti nella sintesi delle prostaglandine. Il confronto fra l’espressione genica nelle placche sintomatiche e asintomatiche permetterà di determinare se e quali di questi geni partecipano allo sviluppo della placca vulnerabile.

ANALISI GENETICO-MOLECOLARE DELLA PLACCA CAROTIDEA (2)

  Nei geni selezionati, verrà eseguita la ricerca di polimorfismi nelle zona regolatrici.

  d. Identificazione di polimorfismi nella zona dei promotori

  e. Identificazione di polimorfismi nella zona 3’UTR

  f. L’effetto dei polimorfismi sull’espressione dei geni verrà studiato in vitro utilizzando costrutti genetici,

  trasfettati in colture cellulare di macrofagi murini (RAW 264.7).

  La funzionalità delle regioni regolatrici verrà determinata utilizzando il Kit della Luciferasi.

CARESS STUDY Markus HS et al, Circulation 2005

Lo studio CARESS ha

confermato l’utilità del rilievo dei MES come

marker surrogato di presenza di placca carotidea emboligena in soggetti sintomatici trattati con ASA o con Clopidogrel + ASA.

ICAROS STUDY

  Le placche ipoanecogene (echolucent plaque) generano un maggior numero di eventi embolici nello stenting carotideo.

  La quantificazione avviene tramite i sistemi computerizzati in un grading noto come GSM Gray Scale Median

  “Echolucency is an independent risk factor for stroke in carotid stenting”   Vascular, 2004 Jan;12(1):62-8

B-Mode, Compound

B-flow

  In passato, il processo di aterosclerosi era considerato come un lento accumulo di componenti inerti nel lume di una arteria fino alla sua occlusione, mentre l'endotelio era considerato semplicemente come una membrana semipermeabile.

  L'endotelio rappresenta un organo vero e proprio con attività endocrina, autocrina e paracrina.

  L'inizio e la progressione delle lesioni e degli eventi clinici dell'aterosclerosi sono regolati dallo scambio attivo di messaggi tra vari tipi cellulari.

Fisiopatologia della placca ATS

  L'aterosclerosi è considerata come una risposta dell'intima di tipo immune/infiammatorio ad un danno tissutale.

  L'ingresso dei monociti nello spazio subendoteliale rappresenta infatti la prima risposta all’ ipercolesterolemia e porta alla formazione di cellule schiumose (foam cell) provviste di vacuoli lipidici nel citoplasma.

LDL ossidate

Caratteristiche delle Lesioni   I tipo   Deposito lipidico presente ma non visibile, rilevabile al microscopio e con mezzi chimici.   Tipiche di neonati e bambini.   Presenti negli adulti nelle porzioni di arterie meno suscettibili alle lesioni e negli individui senza lesioni

avanzate.

  II tipo   Macrofagi con inclusioni lipidiche, linfociti T e mastcellule.   Lipidi intracellulari disposti in strie di colore giallo

grossolanamente individuabili sulla superficie dell'intima.   Correlazione tra quantità di lesioni e concentrazione

plasmatica di colesterolo.   Tipiche della pubertà.   Alcune lesioni (IIa, prone alla progressione) sono localizzate in

corrispondenza degli ispessimenti adattativi dell'intima.

Fattori genetici   Le componenti genetiche dell'aterosclerosi determinano

l'insorgenza o meno della malattia a parità dei fattori ambientali.

  Lo studio genetico può contribuire a determinare la suscettibilità all'aterosclerosi anche se occorre tenere conto delle variabili ambientali;

  L'influenza dei fattori genetici nel processo di aterosclerosi avviene su vari livelli:

a) livello base del rischio (es: ipercolesterolemia familiare);

b)   progressione delle lesioni (es: individui resistenti a fattori ambientali);

c) capacità di recupero della parete arteriosa dopo uno stress acuto;

d) soglia della manifestazione clinica.

Lesioni avanzate IV tipo Presenza dell'ateroma o core lipidico. Ulteriore deposizione e confluenza dei lipidi extracellulari. Accumuli di cellule con e senza inclusioni lipidiche Quando compaiono per la prima volta in soggetti giovani sono localizzate in corrispondenza degli ispessimenti adattativi di tipo eccentrico. V tipo Formazione di tessuto fibroso. Va, fibroateroma, core lipidico presente. Vb, core lipidico ed altre parti della lesione calcificati. Vc, core assente e lipidi ridotti. VI tipo Lesioni complicate. VIa, sconvolgimento della superficie endoteliale. VIb, ematoma o emorragia. VIc, trombosi. VIabc, in presenza di tutte le caratteristiche. Frequenti a partire dalla quarta decade di vita.

  Lesioni III tipo   Dette lesioni intermedie, transizionali o preateromi.   Inclusioni lipidiche macroscopiche extracellulari.   Aggregati lipidici tra gli strati di cellule muscolari lisce

nelle zone di ispessimento adattativo.   Tipiche degli adulti di giovane età nella stessa posizione

delle lesioni di tipo IIa.

Rischio annuale di ictus ipsilaterale in pazienti con stenosi asintomatica

  Facendo riferimento alla prognosi a lungo termine, il rischio annuale di ictus ipsilaterale in pazienti con stenosi asintomatica rimane comunque nell'ordine del 2%, mentre si osserva un maggior rischio di infarto miocardico e di morte vascolare non correlata ad ictus, che richiede un intervento medico globale di prevenzione.

  Nadareishvili Z, Rothwell P, Beletsky V, Pagniello A, Norris J: Long-term risk of stroke and other vascular events in patients with asymptomatic carotid stenosis. Arch Neurol 2002; 59: 1162-1166.

Sovrastima del beneficio assoluto dell'EC nella prevenzione dell'ictus ?

  Rianalisi dei dati dello studio NASCET, il 45% circa degli ictus osservati durante il follow-up dei pazienti che avevano una stenosi carotidea asintomatica alla prima valutazione non era attribuibile alla lesione carotidea.

  Questi dati implicherebbero perciò una sovrastima del beneficio assoluto dell'EC nella prevenzione dell'ictus, in soggetti con stenosi carotidea asintomatica.

  Il beneficio diviene più consistente dopo 3 anni dall’intervento.

  Inzitari D, Eliasziw M, Gates P, Sharpe BL, Chan RK, Meldrum HE, Barnett HJ. Inzitari D, Eliasziw M, Gates P, Sharpe BL, Chan RK, Meldrum HE, Barnett HJ. The causes and risk of stroke in patients with asymptomatic internal-carotid-artery stenosis. North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators. N Engl J Med 2000; 342: 1693-1700.

TSA e Doppler TC Societa’ Italiana di Diagnostica Vascolare-Giuv, aggiornamento 2007 SPREAD, 2007-2008

  La stenosi arteriosclerotica delle arterie intracraniche è uno dei maggiori fattori di rischio e causa di ictus ischemico anche nelle popolazioni occidentali.

    È possibile uno screening ultrasonografico con

Doppler transcranico (TCD) o con eco-Color Doppler transcranico (TCCD) di tale condizione con sufficiente accuratezza almeno nella patologia del circolo anteriore.

Ringelstein EB, Aaslid R, Hennerici M, Mohor JP

  L’aterosclerosi intracranica è responsabile di più del 10% di tutti i TIA e degli ictus ischemici.

Rorick MB, Nichols FT, Adams RJ. Transcranial Doppler correlation with angiography in detection of intracranial stenosis. Stroke 1994; 25: 1931-1934.