L’infiammazione (o flogosi)

costituisce una risposta dei

tessuti vascolarizzati a stimoli

endogeni o esogeni che causano

danno.

INFIAMMAZIONE

- Processo locale (con ripercussioni generali)

- che si sviluppa nei tessuti viventi vascolarizzati

- come reazione a un danno

- caratterizzato da modificazioni della struttura e funzione del

sistema microvascolare

- che “tende” a eliminare l’agente lesivo

- ed a riparare il danno subìto

L’ infiammazione, a secondo della natura del danno (ma non

solo!) può essere:

ACUTA – di breve durata

CRONICA – prolungata nel tempo

Qualsiasi agente in grado di dare un danno locale può

essere causa di infiammazione.

Le principali cause di infiammazione sono:

• Cause fisiche: termiche (alte o basse temperature);

radiazioni; traumi meccanici; corpi estranei; corrente

elettrica; variazioni pressorie.

• Cause chimiche: qualsiasi sostanza, endogena o

esogena, in grado di indurre morte (necrosi) cellulare e/o

liberazione di mediatori chimici dell’infiammazione.

• Cause biologiche: comprendono sia organismi viventi –

virus, rickettsie, batteri, protozoi, funghi, metazoi – che i

loro prodotti metabolici: tossine, enzimi. Comprendono

anche le reazioni immunologiche.

EZIOLOGIA

Sono segni del processo infiammatorio:

- rubor (rossore)

- calor (aumento della temperatura)

- tumor (edema)

- dolor (dolore)

- functio laesa (alterazione funzionale)

Si definisce aggiungendo il suffisso –ite al nome

dell’organo o tessuto interessato (appendicite,

polmonite, epatite ecc.)

Segni Cardinali della Infiammazione

Rossore:

Iperemia.

Calore: Iperemia.

Dolore: Nervi,

Mediatori chimici

Gonfiore:

Essudazione

Perdita di

Funzione: Dolore

Problemi conseguenti ad una ferita:

• PERDITA DI SANGUE: necessario intervento immediato

• PERDITA DI TESSUTO: ci vuole tempo per riparare

• INGRESSO DI MICROBI: necessario intervento immediato

- Il tempo di raddoppio dei comuni patogeni è dell’ordine di 20 min.

- Il numero di batteri patogeni mediamente necessario per produrre

un’infezione clinicamente evidente è di circa 105/gr di tessuto

- In linea teorica, in assenza di meccanismi di difesa, un singolo batterio

potrebbe raggiungere quel numero in circa 6 ore

Che significato ha il processo infiammatorio?

= ?

Come garantire in tutto l’organismo una difesa molto

rapida ed efficiente nei confronti di un’invasione

microbica?

• La maggior parte dei sistemi difensivi sono

concentrati nel torrente circolatorio

• E’ necessario far fuoriuscire tali sistemi difensivi dal

circolo nelle zone in cui sono necessari, senza

interrompere il flusso sanguigno. Questo è il

principale scopo dell’infiammazione.

Le difese fornite dall’infiammazione sono di

due tipi:

• LEUCOCITI, alcuni dei quali sono altamente

specializzati nel combattere i batteri.

• PROTEINE DEL PLASMA, quali:

– OPSONINE

– Proteine del COMPLEMENTO

– ANTICORPI

L’INFIAMMAZIONE ACUTA E’ LA RISPOSTA AL DANNO DEI TESSUTI VASCOLARIZZATI.

IL SUO SCOPO E’ QUELLO DI RECAPITARE MATERIALI DIFENSIVI (CELLULE EMATICHE E LIQUIDI)

NELLA SEDE DEL DANNO.

NON E’ UNO STATO, MA UN PROCESSO.

1) Rottura vasi e emorragia

2) Perdita cellule

3) Ingresso di microrganismi

patogeni

I componenti delle risposte infiammatorie acuta e cronica: cellule e proteine circolanti, cellule dei vasi sanguigni, cellule e proteine della matrice extracellulare.

INFIAMMAZIONE ACUTA

INFIAMMAZIONE CRONICA

________________________________

ANGIOFLOGOSI

ISTOFLOGOSI

• L’angioflogosi è caratterizzata da imponenti

fenomeni vasculo-essudativi: i)modificazioni

emodinamiche del microcircolo, ii) aumento della

permeabilità del microcircolo con formazione

dell’essudato, iii) migrazione dei leucociti dai vasi

nell’interstizio.

• Nella istoflogosi i fenomeni vasculo-essudativi

sono molto attenuati, mentre prevale la migrazione di

cellule mononucleate (monociti e linfociti) nell’interstizio

e la loro moltiplicazione e differenziazione in elementi

morfologicamente e funzionalmente diversi (macrofagi,

cellule epitelioidi, linfoblasti, plasmacellule)

Noxa lesiva

Danno tissutale (necrosi cellulare)

Formazione di MEDIATORI

(molecole biologicamente attive)

Modificazioni vascolari e cellulari

PATOGENESI

RECETTORI ATTIVATORI DELLA

RISPOSTA INNATA E

DELL’INFIAMMAZIONE

I microorganismi patogeni e i

tessuti danneggiati vengono

riconosciuti grazie ad un sistema

di molecole recettoriali dette

Pattern Recognition Receptors

(PRR)

• I recettori circolanti sono in grado di

riconoscere strutture della membrana di

agenti microbici

( ad esempio la proteina C reattiva è stata

identificata perché capace di legarsi al

polisaccaride C dello pneumococco)

• Oltre a riconoscere strutture “non self”, alcuni

recettori circolanti riconoscono strutture

alterate del “self”. Ad es. le pentrassine

riconoscono cellule apoptotiche e materiale

nucleare di cellule morte.

Damage-associated molecular patterns (DAMPs), note

anche come allarmine, sono molecole rilasciate dalle cellule

stressate in fase di necrosi e agiscono come segnali di pericolo

endogeni per promuovere e esacerbare la risposta

infiammatoria.

I più noti DAMPs sono il gruppo ad elevata mobilità box-1

(HMGB1), S100A8 (MRP8, calgranulin A) e S100A9 (MRP14,

calgranulin B) e la siero amiloide A (SAA).

HMGB1 è una proteina nucleare non istonica che ha doppia

funzione.

In condizioni normali, HMGB1 si lega al DNA e facilita la

trascrizione genica.

In condizioni di stress, ad esempio lesioni o infezioni, HMGB1

viene rilasciato e favorisce l'infiammazione.

Funzioni

I TLRs legano DAMPs e PAMPs

Infezione (PAMPs) Danno tissutale (DAMPs)

Microrganismi e danni tissutali

patogenici e non patogenici

(MAMPs e DAMPs)

Dopo il riconoscimento dei PAMPs o dei DAMPs, i recettori

della risposta innata, TLR, RLR e NLR possono innescare una

serie di trasduzioni del segnale e programmi genetici per

avviare risposte immunitarie innate.

Queste risposte immunitarie innate possono controllare

direttamente la replicazione o la diffusione di batteri e virus.

Inoltre, la risposta innata può anche innescare l'attivazione

dell'immunità adattativa attraverso l'induzione di presentazione

dell'antigene e molecole co-stimolatorie.

Difetti in qualsiasi fase del processo della risposta innata o

adattativa, possono aumentare la suscettibilità alle infezioni da

patogeni, mentre le risposte immunitarie eccessive possono

portare anche a molte malattie infiammatorie e sindromi

metaboliche

ANGIOFLOGOSI

• Modificazioni vascolari a livello del

microcircolo : variazioni del calibro

vascolare e del flusso ematico.

• Modificazione degli scambi sangue-

interstizio ( modificazioni della

permeabilità) : ESSUDAZIONE

• Migrazione dei leucociti dai vasi verso

l’interstizio

Triplice reazione di Lewis: 1. Lo sfregamento della cute produce una

linea bianca che in seguito diventa rossa a causa della vasodilatazione.

2. Dopo 15-30 secondi compare un alone rosso intorno alla linea rossa, dovuto ad una dilatazione delle arteriole intorno alla linea rossa.

3. La linea rossa diventa bianca e rilevata per la formazione di un ponfo, prodotto dall’accumulo di liquido nello spazio extravascolare.

Come si spiega una risposta

così veloce?

Occorre un segnale (mediatore)

già disponibile, pronto per agire

L’Istamina è un mediatore con queste

caratteristiche, perché è preformato

Qualsiasi sostanza presente naturalmente nell'organismo dotata di un'intensa

attività farmacologica.

*autacoide deriva dal greco "autos" (sestesso) e "acos" (droga)

L'istamina è uno dei più importanti autacoidi* ed è formata dalla istidina: essa è immagazzinata in concentrazioni elevate nei mastociti e basofili. Istamina si trova anche in diversi tessuti, compreso il cervello, dove funziona come neurotrasmettitore. Può giocare un ruolo in molte funzioni cerebrali come il controllo neuroendocrino, regolazione cardiovascolare, termoregolazione, ed eccitazione.

Mastociti

MASTOCITI e

BASOFILI:

RILASCIO DI ISTAMINA

(mediatore chimico

dell’infiammazione

preformato)

AZIONE DELLE AMINE VASOATTIVE

(ISTAMINA)

• Vasodilatazione del microcircolo locale

• Aumento locale del flusso sanguigno in

arrivo (iperemia attiva) – aumento della

pressione idrostatica

• Diminuzione locale del deflusso sanguigno

(iperemia passiva) – aumento della

pressione idrostatica

AZIONE DELL’ISTAMINA:

Vasodilatazione ed Alterazione della

Permeabilità Vasale

RECETTORI H

ALTERAZIONE DELLA PERMEABILITA’ VASALE

Quindi l’Istamina è un mediatore chimico

dell’infiammazione….

…ma come si definisce un “mediatore”?

MEDIATORI CHIMICI dell’INFIAMMAZIONE

Gli eventi della reazione infiammatoria sono

dovuti alla liberazione di mediatori chimici.

Con questo termine intendiamo qualsiasi

sostanza che, liberata nel focolaio di flogosi,

sia responsabile, direttamente o

indirettamente, di uno o più dei fenomeni

della risposta infiammatoria.

Per essere qualificato come mediatore

chimico dell’infiammazione, un composto

deve rispondere ad alcune condizioni,

quali:

• reperibilità nel focolaio infiammatorio

• capacità di riprodurre in tutto o in parte

gli eventi dell’infiammazione

• inibizione degli effetti infiammatori

evocati dal mediatore da parte di

antagonisti specifici

Si tratta di criteri abbastanza difficili da

applicare in tutti i casi.

Basti pensare che non possediamo

inibitori specifici per tutti i supposti

mediatori e che, se l’emivita del composto

è molto breve (come spesso succede), le

probabilità di determinarne la presenza

nei focolai di infiammazione sono molto

scarse.

Per es. l’istamina ha un’emivita molto breve e viene

rapidamente metabolizzata dalle diaminossidasi.

ISTAMINA

La degranulazione dei mastociti può avvenire in seguito a numerosi

stimoli:

• Stimoli fisici, come traumi, freddo e calore

• Frammenti del complemento chiamati anafilotossine (C3a, C5a)

• Citochine (IL-1 e IL-8)

• Proteine derivanti dai leucociti

• Neuropeptidi (es. sostanza P)

• Reazioni immunitarie tramite IgE legate ai mastociti

Principali effetti:

• Costringe le arterie più grandi

• Dilata le arteriole

• Aumenta la permeabilità delle venule

Le modificazioni vascolari dell’angioflogosi

Iperemia attiva

RUBOR CALOR

Vasodilatazione

Arteriolare e venulare Apertura sfinteri

precapillari

flusso locale