CITOCHINE DELL’IMMUNITÀ INNATA

Argomento della lezione

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DELL’IMMUNITÀ INNATA

I parte

Le citochine dell’immunità innatasono prodotte nelle fasi precocidelle risposte immuni nei confrontidei microrganismi e di altriantigeni, quindi durante le primefasi dell’infiammazione ed hanno

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fasi dell’infiammazione ed hannola funzione di:� regolare ed attivare le diversefunzione dell’immunità innata�attivare la risposta acquisita

INFIAMMAZIONE

È un meccanismo biologico che si attiva in risposta ad un dannotissutale

DEFINIZIONE

TIPI DI STIMOLI LESIVI

ESOGENI:

�Fisici (traumi, ustioni)�Chimici (sostanze tossiche)

�Biologici (parassiti, microrganismi)

ENDOGENI

�Disordini metabolici�Alterazioni immunitarie

INFIAMMAZIONE

In funzione della durata nel tempo l’infiammazione può essere:

ACUTA : si risolve entro qualche ora o pochi giorni

Ha scopo difensivo e favorisce l’intervento di componenti del Sistema ImmunitarioSistema Immunitario

nelle sedi in cui si verifica un danno biologico e dà avvio alla ricostruzione del tessuto

ed alla riparazione del danno

CRONICA : persiste per settimane o mesi

PROCESSO INFIAMMATORIO

Il processo infiammatorio viene distinto schematicamente in :

1) Angioflogosi (acuta)1) Angioflogosi (acuta)

2) Istoflogosi (cronica)

La risposta infiammatoria è innescata La risposta infiammatoria è innescata dal legame de i PRR dal legame dei PRR con i PAMPcon i PAMP e DAMPe DAMP

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Citochine dell’immunità innata

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Le prime citochine che vengono prodotte sono:

•TNF-αααα;

•IL-1

•IL-6

•chemochine

Triade infiammatoria

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Cinetica di produzione delle citochine infiammatori e (TNF-α, IL-1, IL-6) in risposta ad uno stimolo “modello” (LPS)

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N.B.: IL-10 è una citochina anti-infiammatoria

Il TNF-alfa è il principale mediatoredelle risposta infiammatoria acuta neiconfronti dei batteri gram-negativi(LPS) e di altri microrganismi

Fattore di Necrosi Tumorale-αααα (TNF-αααα)

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(LPS) e di altri microrganismipatogeni. In alcuni casi èresponsabile delle complicanzesistemiche che si possono verificarein un processo infiammatorio (shocksettico)

Fattore di Necrosi Tumorale-αααα (TNF-αααα)

E’ prodotto dai fagociti mononucleati, cellule endoteliali ecc.

Le principali funzioni biologiche del TNF- αααα consistono:

1. nel favorire il reclutamento dei neutrofili e dei monocitinei focolai d’infezione, inducendo l’espressione delle

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nei focolai d’infezione, inducendo l’espressione dellemolecole d’adesione (selectine e i ligandi delle integrine)sulle cellule endoteliali

2. nel stimolare la produzione di IL-1, IL-6 e chemochine

3. nell’attivare le funzioni microbicide dei neutrofili e macrofagi

4. nell’indurre la febbre (pirogeno endogeno)5. nell’aumentare da parte degli epatociti la sintesi delle

proteine della fase acuta (proteina amiloide serica, fibrinogeno)

Fattore di Necrosi Tumorale-αααα (TNF-αααα)

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fibrinogeno)6. nell’indurre la cachessia (danno al tessuto muscolare

ed adiposo)7. nel causare trombosi intravascolare8. nell’inibire la clonazione delle cellule staminali del

midollo osseo

Recettori

Vi sono due distinti recettori per il TNF:

�Recettore di tipo I (TNF-RI)�Recettore di tipo II (TNF-RII)

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�Recettore di tipo II (TNF-RII)

Entrambi i recettori sono espressi sulla membrana di molte cellule.

Si trovano anche in forma solubile

Trasmissione del segnale del TNF-RI

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Attività biologiche del TNF-αααα

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La sepsi è una delle più frequenti complicazioni nel paziente chirurgico e una delle principali cause di

mortalità nelle terapia intensive.

La sepsi può essere causata da infezione da batteri Gram-negativi, Gram-positivi, miceti (in particolar e

Candida ), o più raramente virus. La sepsi può avvenire anche in assenza di documentat a

infezione, e in questi casi le tossine microbiche,

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infezione, e in questi casi le tossine microbiche, particolarmente le endotossine di batteri Gram-nega tivi (lipopolysaccharide, LPS), e le citochine endogene s ono

state implicate nella patogenesi della sindrome del lo shock settico .

Infatti, anche se l’attivazione del sistema immune durante un’infezione è in genere protettiva, lo shoc k

settico si sviluppa in un significativo numero di paziente in conseguenza di una risposta immune inappropriata.

La sepsi si può presentare con un ampio spettro di gravità.

Lo shock settico rappresenta la forma più grave di risposta dell’ospite all’infezione

Nonostante i progressi in campo antibiotico e di te rapia di supporto del malato critico, la sepsi è ancora oggi

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supporto del malato critico, la sepsi è ancora oggi associata ad elevata mortalità (~40–50%), anche con terapie

adeguate.

Lo sviluppo di shock settico e conseguente sindrome da insufficienza multi-organo (MODS) sono associate a

prognosi infausta

Eventi patogenetici sequenziali nello shock settico

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Interleuchina-1 (IL-1)La funzione dell’IL-1, come per il TNF, consiste nel mediare la

risposta infiammatoria in seguito ad un’infezione o ad altri

stimoli flogistici.

E’ prodotta dai fagociti monucleati attivati.

Esistono due forme (IL-1αααα e IL-1ββββ) con un’omologia del 30%.

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E’ l’unica citochina con un inibitore naturale (IL-1Ra)

Agisce, stimolando:

•L’infiammazione locale

•L’espressione delle molecole d’adesione

•Il rilascio delle chemochine

•La proliferazione dei linfociti T CD4 + e delle cellule B

INTERLEUCHINA-6 (IL-6)

L’interleuchina-6 (IL-6) è il prototipo della citochina pleiotr opica; ha

un ruolo importante nella risposta di fase acuta, in quella

immunitaria e nell’emopoiesi.

E’ prodotta da varie cellule, come linfociti T e B, monociti/macrofagi,

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fibroblasti, epatociti, astrociti, cellule vascolari endoteliali e molte

cellule cancerose.

Molte delle sue attività biologiche sono sovrapponibili a quelle del

TNF-αααα e dell’IL-1 (insieme formano la triade infiammatoria).

Attività biologiche dell’IL-6

•Induce la febbre

•Induce la sintesi del fibrinogeno negli epatociti

•Sinergico con IL-3 nello stimolazione

dell’emopoiesi (neutrofili)

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dell’emopoiesi (neutrofili)

•Induce la differenziazione delle cellule B

•Fattore di crescita autocrino per i mielomi

•Promuove la crescita degli ibridomi

•Induce la produzione dell’IL-17 e l’inibizione delle

cellule T regolatorie

Effetti pleiotropici e ridondanti di TNF- αααα, IL-1 e IL-6

Effetti TNF-αααα IL-1 IL-6

Pirogeno endogeno

Sintesi delle proteine di fase acuta

Aumento della permeabilità vascolare

+

+

+

+

+

+

+

+

+

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Aumento espressione delle CAM

Induzione di chemochine

Induzione di IL-6

CachessiaInibizione a livello del midollo osseo

+

+

+

+

+

+

+

+

+

-

-

-

-

-

-

�I farmaci biologici sono tra i maggiori progressi ottenuti dalla medicina negli ultimi anni in campo terapeutico.

•Queste nuove terapie posseggono una grande selettività d'azione che consente di ottenere, nella maggior parte dei casi, una notevole

efficacia terapeutica in tempi brevi con riduzione degli effetti collaterali rispetto alle terapie tradizionali di tipo "chimico".

Farmaci “biologici”

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•I farmaci biologici finora prodotti sono anticorpi monoclonali, citochine (interferoni e interleuchine), proteine di fusione e fattori

di crescita tissutali.

•Tali prodotti possiedono l'enorme vantaggio di poter interferire in modo selettivo, a vari livelli e con modalità di azione differenti nei

processi immunologici .

Ab monoclonali

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Meccanismo d’azione degli Abmonoclonali anti-TNF-α

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RHEUMATOID ARTHRITIS

� Chronic, autoimmune disease

characterized by:

� Severe joint inflammation

� Increased synovial fluid and thickened

synovial membrane

Destruction of bone and cartilage in

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� Destruction of bone and cartilage in

several joints

� Elevated levels of pro-inflammatory

cytokines

� TNF-α, IL-1, IL-6

� Women are 3 times more likely to develop

� If untreated for 2+ more years, irreversible damage occurs

L’etanercet è un frammento delrecettore del TNF-α (recettoresolubile); usato neltrattamento dell’artritereumatoide.Blocca l’azione del TNF-α/β.Human p75

Etanercet

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•Effetti collaterali : reazionicutanee in sede di iniezione(~35%), cefalea (~20%) eimmuno-soppressione con unaumento delle infezione alle vieaeree superiori, sindromiinfluenzali, aumento del rischiodi infezione (e riacutizzazione)della TBC.

Etanercept

Human IgG1

�L’infliximab è un Ab monoclonalechimerico contenente una regione umanaed una murina variabile che lega il TNF-αUsato essenzialmente nella terapiadell’artrite reumatoide e del morbo diCrohn.

Human

Mouse

Infliximab

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Crohn.

�Effetti collaterali: reazioni cutanee insede di iniezione, febbre, orticaria,ipotensione, immunodepressione conaumento rischio di infezioni alle vie aeree,incluso TBC e del tratto genito-urinario(sepsi), aumento del rischio di infezioneda herpes zoster.

Infliximab

Anticorpo monoclonalericombinante completamenteumano, specifico per TNF-

alfa. Si lega al TNF-alfa con elevataaffinità e specificità, Human

IgG1

Adalimumab

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elevataaffinità e specificità, bloccando l’attività biologicadella forma libera e di quella

legata alla membranaGli effetti collaterali sono:

infezioni delle vie respiratorie superiori, dolore nel sito

d’iniezione, cefalea e rash.

Adalimumab

IgG1

TNFα

Anti-TNF-α antibody

Monoclonal antibodiesInfliximabAdalimumab

Soluble receptorsEtanercept

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TNFα

Soluble TNFα receptors

TNF Receptors

Effetti dell’anticorpo monoclonale anti-TNFsull’artrite reumatoide

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RITUXIMAB

� Rituxan® by Genentech

� Anti-B cell (CD20) antibody

� First approved in 1997 for use in B-cell lymphoma

Given in combination with Methotrexate

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� Given in combination with Methotrexate

� Directed for patients who do not respond to Anti-TNF

treatments

� Indicates the rheumatoid arthritis has a B cell

component to its pathology

Effetti dell’anticorpo monoclonale anti-CD20 sull’artrite reumatoide

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Anakinraè un farmaco ricombinante umano che mima l’antagonista per il recettore dell’IL-1.

Blocca il recettore dell’IL-1. Usato essenzialmente nella terapia dell’artrite

Inibitori dell’IL-1

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Usato essenzialmente nella terapia dell’artrite reumatoide.

•Effetti collaterali: reazioni cutanee in sede di iniezione, immunodepressione con aumento del

rischio malattie infettive. •

ANAKINRA

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