Gian Vincenzo Zuccotti - asl.bergamo.it · dell’immunità (sptt cellulo-mediata) Maggior...

Gian Vincenzo ZuccottiClinica Pediatrica, AO L.Sacco, Università degli Studi di Milano

LA TUBERCOLOSI IN ETA’PEDIATRICA: ASPETTI CLINICI E

DIAGNOSTICIBergamo, 22 Ottobre 2011

LA TBC IN ETA’ PEDIATRICA

Per anni scarso interesse scientifico, “TBC come malattia dell’adulto”

TUTTAVIA

La tubercolosi nei bambini non è un problema di entitàtrascurabile-Maggior frequenza di evoluzione in forme severe e morte-Bambini con infezione latente diventano un reservoir per la trasmissione dell’infezione da adulti alimentando future epidemie-8-20% dei decessi per TBC sono bambiniNewton S et al. Pediatric Tubercolosis. Lancet 2008

Mukherjee A et al. Changing trend in childhood tubercolosis. Indian J Pediatr 2010

LA TBC NEL BAMBINO NON E’ LA TBC DELL’ADULTO

Si hanno differenze in termini di :Presentazione clinicaContagiosità (in genere scarsa contagiosità: incapacità del bambino <

10 anni di espettorare, minor carica batterica)Progressione di malattia: più veloce e più spesso a diffusione

extrapolmonare, bassa incidenza di forme cavitarieDiagnosi difficoltosa (frequente anergia cutanea, quadri clinici e

radiologici non specifici)Risposta al trattamentoEffetti collaterali da farmaci anti-tubercolari

L’ETA’ PEDIATRICA NON E’ OMOGENEA..

Adolescente e bambino hanno caratteristiche molto diverse che si ripercuotono sulla risposta all’infezione da MT

L’età da 0 a 18 anni é un periodo di crescita dinamica e maturazione in cui le difese nei confronti delle infezioni si modificano in relazione alla progressiva maturazione del sistema immunitario

• Esposto: Bambino ad alto rischio di TBC- esposto ad adulti con TBC attiva e/o HIV- proveniente da aree a rischio- condizioni socio-economiche disagiate- immunodepressi o HIV+- malattie croniche

• Infetto: Bambino con test alla tubercolina positivo senza segni o sintomi di malattia

• Malato: Bambino con test alla tubercolina positivo e segni radiologici e/o clinici di malattia

CLASSIFICAZIONE IN ETA’ PEDIATRICA

DALL’INFEZIONE ALLA MALATTIA

Infezione Malattia

EtàSistema

immunitarioStato nutrizionale

Vaccinazione

Disseminazione extrapolmonare

Decesso

EtàSistema immunitario

Stato nutrizionaleVaccinazione

DurataVicinanza

al contatto TB+ Povertà

SovraffollamentoAmbienti urbaniDimore modeste

DALL’INFEZIONE ALLA MALATTIAEtàIl rischio di evoluzione è alto nei bambini di età < 2 anni e negli adolescenti.I bambini di età compresa fra 5-10 anni hanno il più basso rischio di malattia (“safe school years”)

InfezioneMalattia

EtàStato nutrizionale

Sistema immunitarioVaccinazione

Newton S et al. Pediatric Tuberculosis. Lancet 2008


Sistema immunitario- Il sistema immunitario gioca un ruolo essenziale nei confronti del controllo della malattia.-Il sistema immunitario del bambino è immaturo alla nascita e matura progressivamente con gli anni- L’immaturità del sistema immunitario del bambino si ripercuote sulla risposta immunitaria meno “efficace” nei confronti di M.tubercolosis

Infezione

Malattia


Sistema immunitarioVaccinazioneNewton S et al. Pediatric Tuberculosis. Lancet 2008

BOX 1: IMMUNITA’ NEL BAMBINO E RISPOSTA A M.TUBERCOLOSIS

• Alterazione dell’immunità innata: ridotta funzione macrofagica e ridotto reclutamento dei monociti nel sito di infezione

•Ridotta risposta cellulo-mediata: diminuzione della presentazione degli antigeni da parte delle APC e ridotta risposta T-cellulare•Scarsa sintesi di IL-12 e IFN-y


Sistema immunitario e genetica- La risposta immunitaria è regolata anche da fattori genetici- La suscettibilità alla tubercolosi è poligenica- Alterazioni genetiche che coinvolgono le vie di attivazione macrofagica sono collegate allo sviluppo di forme severe e disseminate di malattia

Infezione

Malattia


Sistema immunitarioVaccinazioneNewton S et al. Pediatric Tuberculosis. Lancet 2008

BOX 2: SUSCETTIBILITA’ GENTICA ALLA TUBERCOLOSI

Geni implicatiTIRAP, HLA DQB1, VDR, IL-12β, IL12Rβ1,IFN-γ, SLC11A1, e MCP-1.


TBC ed immunodepressione nel bambino: ruolo dell’immunità cellulo-mediata- Bambini con infezione da HIV hanno un aumentato rischio di contrarre TBC e di outcomes dell’infezione non favorevoli (direttamente correlati al numero di CD4+)- L’incidenza può essere fino a 20 volte superiore rispetto ai bambini non HIV+- Bambini in terapia steroidea prolungata, con neoplasie ematologiche e in chemioterapia sono a maggior rischio di contrarre la TBC

InfezioneMalattia


Sistema immunitarioVaccinazione

Newton S et al. Pediatric Tubercolosis. Lancet 2008

Vaccinazione con BCGRiduce la probabilità di sviluppare forme disseminate

DALL’INFEZIONE ALLA MALATTIAStato nutrizionale e sistema immunitarioLo stato nutrizionale è uno dei fattori più importanti nella resistenza all’infezione.Stato nutrizionale ed immunità fanno parte di un catena che si autoalimenta

Infezione Malattia


Sistema immunitarioVaccinazioneNewton S et al. Pediatric Tubercolosis. Lancet 2008; Yuk et al.Vitamin D3 indicuces autophagy in human monocytes/macrophages via cathelidicin.

Cell Host Microbe 2009; Cheallaigh CN et al. Autophagy in the immune response to tuberculosis: clinical perspectives. Clin Exp Immunol 2011

Alterazioni dello stato nutrizionale

Alterazione dell’immunità(sptt cellulo-mediata) Maggior

predisposizione alle infezioni

“stress nutrizionale”e perdita di peso

BOX 3: RUOLO DEI MICRONUTRIENTI

VitD e TBC•Catelicidina indotta dal legame VDR-vitamina D ha proprietà battericide e inibisce la crescita del MT.•Facilita la distruzione del MT tramite autofagocitosi•Riduce l’espressione da parte del MT delle metalloproteinasi di matrice (MMP-7, MMP-9, MMP-10)

VITAMINA D E TBC VITAMINA D E TBC

Deficit di vitamina D sono stati associati a:•Maggior rischio di contrarre TBC ( bambini con TB hanno bassi livelli di vitamina D)•Maggior gravità del decorso clinico

La supplementazione con vitamina D è associata a (dati contrastanti)•Più rapida clearance del batterio dall’espettorato•Miglioramento più rapido delle condizioni cliniche

Selvaraj P. Vitam Horm 2011Luong KV et al. Am J Med Sci. 2011Gao L et al. Int J Tuberc Lung Dis. 2010Wejse C et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009Williams B et al. Pediatr Infect Dis 2008 Martineau AL et al. Lancet 2011Talan N et al. Emerg Infect Dis 2010

Ruolo come terapia adiuvante in associazione ai farmaci antitubercolari

VITAMINA D: VITAMINA D: UN NUOVO RUOLO MA UNA VECCHIA UN NUOVO RUOLO MA UNA VECCHIA ““STORIASTORIA””

Thomas Mann agli inizi del ‘900 pubblica una novella dal titolo

“La montagna incantata”Racconta la storia di Hans Castorp, un giovanotto tedesco, partito da Amburgo in piena estate, diretto a Davos, la celebre località svizzera in cui venivano inviati i soggetti con infezione tubercolare per essere curati grazie ad una “lunga esposizione al sole” (sanatori). Era andato a trovare suo cugino affetto da tubercolosi.

“..Gioachino Ziemssen era lìa riceverlo. Hans constatòche suo cugino aveva un aspetto sano come mai in vita sua… alto e prestante, col viso abbronzato e i neri occhi luminosi, l'allievo ufficiale Ziemssen era l'immagine della forza giovanile, ma gli era stato consigliato di rimanere lì ancora per un sei mesi…"

VITAMINA D: VITAMINA D: UN NUOVO RUOLO MA UNA VECCHIA UN NUOVO RUOLO MA UNA VECCHIA ““STORIASTORIA””

T.Mann. The Magic Mountain, 1924

PATOGENESI

Marais et al.Diversity of disease in childhood tuberculosis. Annals of Tropical Pediatrics 2005

80‐90% dei bambini immunocompetenti

PATOGENESI

TUBERCOLOSI LATENTECondizione nella quale i MT si è insediato nell’organismo senza sintomi clinici, anomalie

radiografichee con reperti batteriologici negativi

FORME CLINICHEEXTRAPOLMONARI

Linfoadenite MeningitePleurite

Tubercolosi genito-urinaria

Tubercolosi miliareTubercolosi ossea

FORME RAREOcchio, orecchio medio, cute

1 mese2

anni5

anni10

anni18

anni

TBC NELLE DIVERSE ETA’PEDIATRICHE

• Progressione rapida dall’infezione alla malattia : progressione entro 12 mesi circa

• Sintomi non specifici: febbricola, sudorazione notturna, perdita di peso, tosse, reperto simil-laringotracheobronchite

• Miliare (90%) : tosse, febbre, pallore, perdita appetito e peso, epatosplenomegalia, linfoadenopatia, distress respiratorio.

• Meningite: 19-35% dei casi• Encefalite: rara, ma grave (exitus 15-30%)• Linfoadenite superficiale associata a linfoadenite paratracheale e

sovraclavicolare

BOX 4: TBC NEL BAMBINO < 2 ANNI

Rigouts L. Diagnosis of childhood tuberculosis.Eur J Ped 2009

1 mese2

anni5

anni10

anni18

anni


BOX 5: TBC NEL BAMBINO 2‐5 ANNI

• Frequentemente si manifesta con linfadenopatia periferica, 65-75% dei casi a localizzazione mediastinica (TBC endobronchiale con linfoadenopatia mediastinica)

• Non rara la tubercolosi miliare• Meningoencefalite non frequente • Bassa incidenza di forme cavitarie

Rigouts L. Diagnosis of childhood tuberculosis.Eur J Ped 2009Newton S et al. Pediatric Tuberculosis. Lancet 2008Swaminathan S et al. Pediatric tuberculosis: global overview and challenges. CID 2010

1 mese2

anni5

anni10

anni18

anni


BOX 6: TBC NEL BAMBINO 5‐10 ANNI

Rigouts L. Diagnosis of childhood tuberculosis.Eur J Ped 2009Newton S et al. Pediatric Tuberculosis. Lancet 2008

• Età definita come “safe school years/ golden period” il rischio di progressione della malattia è minimo in questa fascia di età

1 mese2

anni5

anni10

anni18

anni


BOX 6: TBC NELL’ADOLESCENTE

Rigouts L. Diagnosis of childhood tuberculosis.Eur J Ped 2009Newton S et al. Pediatric Tuberculosis. Lancet 2008Swaminathan S et al. Pediatric tuberculosis: global overview and challenges. CID 2010Marais et al.Diversity of disease in childhood tuberculosis. Annals of Tropical Pediatrics 2005

• Maggior rischio nell’età puberale: modificazioni ormonali favoriscono la malattia. • Alta incidenza di necrosi polmonare• Maggiore contagiosità: capacità di espettorare• Rischio aumentato di progressione di malattia • Decorso clinico simile a quello dell’adulto: maggiore incidenza di forme cavitarie,

sptt agli apici polmonari• Frequente il coinvolgimento pleurico, osseo, urogenitale e renale


1.Malattia disseminata

3.Coinvolgimento pleurico

4.Malattia simile all’adulto

2. Malattia linfonodale complicata

TBC POLMONARE IN ETA’ PEDIATRICALa TBC polmonare è circa il 60-80% di tutti i casi in età pediatricaSi può manifestare in diverse forme:

-Malattia polmonare primitiva: -E’ la più comune manifestazione-Sintomi sfumati quali tosse, febbricola, sudorazioni notturne, anoressia -Asintomatica nel bambino di 5-10 anni-Può evolvere in:

malattia polmonare progressiva con caverne (bambini < 5 anni, immunocompromessi e adolescenti). L’ingrandimento dell’area caseosa

determina comparsa di polmonite, atelettasia, intrappolamento d’aria nei polmoni

erosione nello spazio pleurico con formazione di fistole bronco-pleuricherottura in pericardio

- La malattia tubercolare può riattivarsi, soprattutto durante l’adolescenza e nei HIV+ con sintomatologia subdola (febbricola, tosse, emottisi, perdita di peso).

Cruz AT et al. Clinical manifestation of tuberculosis in children. Pediatr Resp Reviews 2007Marais et al.Diversity of disease in childhood tuberculosis. Annals of Tropical Pediatrics 2005

Cruz AT et al. Clinical manifestation of tuberculosis in children. Pediatr Resp Reviews 2007

Nutrition and tubercolosis. 2008

TBC POLMONARE IN ETA’ PEDIATRICA

TB endobronchiale con linfadenopatia: la più comune forma di TBC polmonare. Nei bambini < 5 anni si ha un aumento dei linfonodi ed edema infiammatorio in seguito all’infezione primaria Si ha una compressione delle vie aeree estrinseca

Inoltre si può avere una compressione intrinseca delle vie respiratorie da parte di polipi, granulomi, materiale caseoso.- La compressione delle vie aeree può causare atelettasia a valle dell’ostruzione e polmonite post-ostruttiva- La malattia linfonodale può infiltrare strutture intratoraciche quali esofago, nervo frenico e dotto toracico.


LINFOADENOPATIA MEDIASTINICA

ILARE SOLOILARE E PARATRACHEALE

PARATRACHEALE

COMPRESSIONE DELLE VIE AEREETRACHEALE

OPACIZZAZIONE LOBAREOPACIZZAZIONE PERILARE

COLLASSO LOBARE/SEGMENTARIOPLEURITE

OPACIZZAZIONE MILIARE

TBC POLMONARE IN ETA’ PEDIATRICA:QUADRI RADIOGRAFICI

linfonodo calcificato con adenopatia ilare dx

Lobo destro superiore consolidato, con

cavitazioni e broncogramma aereo

Polmonite perilare dx


TBC POLMONARE IN ETA’ PEDIATRICA

-Tubercolosi pleurica (2-38%) si manifesta in genere nei bambini più grandi, sptt nell’adolescente, raramente associata alla forma miliare.In genere monolaterale, sptt a destra. Bilaterale <5% dei casi

Si manifesta dopo 6-12 settimane dall’infezione tipicamente con- febbre persistente (14-21 gg)- dolore toracico che aumenta di intensità con l’inspirazione- distress respiratorio

Il gold standard per la diagnosi è l’analisi istologica della pleura (il liquido pleurico èspesso negativo per BK)


TBC IN ETA’ PEDIATRICA

-Tubercolosi pericardica (1-2%): BK diffonde per via ematica o per contiguità da linfonodi infettati. L’età media di insorgenza è 60 mesi

-Il 29% delle TBC pericardiche è di tipo costrittivo -Si manifesta con dispnea, febbre, perdita di peso, dolore toracico-All’esame obiettivo riscontro di

- epatomegalia e distensione delle vene giugulari (77%)- polso paradosso (40%)- sfregamenti pericardici (18%)

-Si complica nel 90% dei casi con tamponamento cardiaco- Esame istologico ha una sensibilità dell’87%, PCR su tessuto pericardico ha una sensibilità dell’81% e specificità del 75%.


TBC EXTRA POLMONARE IN ETA’ PEDIATRICA

LINFADENOPATIA TUBERCOLARE (10-15%)•L’aumento di dimensione dei linfonodi (2-4 cm) avviene 6-9 mesi dopo l’infezione iniziale.•Coinvolgimento dei linfonodi superficiali: sottomandibolari, sopraclavicolari, laterocervicali anteriori•Linfonodi duri, fissi, cute sovrastante non eritematosa•Suppurazione e drenaggio spontaneo avvengono in seguito allo sviluppo di necrosi caseosa•Sintomi sistemici (febbre, perdita di peso, astenia, scarsa crescita) in genere sono minimi o assenti•Escludere l’eziologia da micobatteri non tubercolari


ATTENZIONE ALLE DIAGNOSI DIFFERENZIALI: Linfadenopatia di almeno 2X2 cm, persistente (> 4 settimane), senza causa apparente,

non responsiva al trattamento antibiotico ha una SE dell’88% e una SP del 98% per infezione tubercolare


MENINGITE TUBERCOLARE•Più grave complicanza, colpisce il 10% dei bambini < 2 anni, nelle età successive la frequenza é pari a circa 1%•Complica il 50% delle tubercolosi miliari• Insorge a 3-6 mesi dall’infezione•Esordisce con vomito, convulsioni, alterazioni del sensorio. Può rapidamente complicarsi con alterazione dello stato mentale, coma, decesso.•Sono stati descritti 3 stadi di malattia, con prognosi diversa

- Stadio 1: alterazioni non specifiche del comportamento, non segni neurologi

- Stadio 2: rigidità nucale, alterazione dei riflessi, letargia, paralisi dei nervi cranici (3°,4°,7°). Al fundus oculi possibile riscontro di papilledema e tubercoli coroidei

- Stadio 3: coma, convulsioni, anomalie dei movimenti (50% mortalità)•80% si ha il riscontro di idrocefalo• Può svilupparsi un ascesso cerebrale e sintomi simili a mielite trasversa•10% dei casi oltre alla meningite coesiste un tubercoloma (lesione di circa 1-5 cm, sptt in sede tentoriale). I tubercolomi possono paradossalmente comparire ed aumentare di volume dopo l’inizio della terapia antitubercolare



TUBERCOLOSI MILIARE (1-2%)•Frequente nel bambino < 5 anni e nell’immunodepresso•Presentazione subdola con febbricola, malessere, astenia, perdita di peso, tosse•All’esame obiettivo riscontro di linfoadenopatia, epatosplenomegalia•Associata a distress respiratorio e cianosi•Possibile presenza di lesioni cutanee e tubercoli corioidei retinici (70% dei casi)•Concomitante meningite tubercolare nel 20-40% importanza della rachicentesi in tutti i pz con TBC miliare•All’RX presenza di noduli piccoli (< 2mm) bilaterali. Noduli di dimensioni più grandi compaiono nel 10% dei casi

NODULI MULTIPLI BILATERALI



TUBERCOLOSI OSSEA (1-2%)•Deriva dalla diffusione ematogena del BK •Si manifesta 1-3 anni dopo l’infezione primaria, soprattutto negli adolescenti e nel giovane adulto•Coinvolge più frequentemente le articolazioni portanti : 50% vertebre toraciche e lombari, 15% anca, 15% ginocchio.•Comparsa di lesioni singole nel paziente immunocompetente, lesioni multiple negli immunodepressi•Spesso diagnosi ritardata perché non si associa nelle fasi iniziali alla comparsa di dolore. Successivamente compare edema, dolore, limitazione della mobilità, a volte sintomi sistemici



TUBERCOLOSI OSSEA (1-2%)

•SPONDILITE (50%): a livello della colonna toraco-lombare, con coinvolgimento della parete vertebrale anteriore. Può diffondere ai dischi intervertebrali e ai muscoli paraspinale (Ascesso di Pott)•ARTRITE: in genere monoarticolare, sptt della articolazioni portanti quali anca e ginocchio•OSTEOMIELITE (10%): coinvolge piùfrequentemente mani, piedi, coste

Nelle fasi tardive si ha la deformità ossea e la successiva distruzione dell’ossoDiagnosi con RMN e biopsia ossea



TUBERCOLOSI ADDOMINALE (6-38%)• Le più comuni forme di TB addominale sono:

- Enterite : rara nell’infanzia, più comune nell’adolescente. Spesso associata a malattia polmonare con caverne

- Peritonite : colpisce i bambini più grandi. Si manifesta con dolori addominali persistenti (> 2 mesi), anoressia, vomito, perdita di peso. •Si può complicare con ostruzione e perforazione intestinale fino al 20% dei casi•Buona risposta alla terapia medica

TUBERCOLOSI RENALE•Complicanza rara tardiva da diffusione ematogena del BK dal rene fino alla vescica• Più frequente nei maschi adolescenti •Disuria, pollachiuria e dolore al fianco sono presenti nel 60% dei casi.•Piuria e macroematuria nel 30% dei soggetti con urine sterili•Rara la febbre•75-80% dei soggetti si ha il riscontro di idronfrosi



TUBERCOLOSI ADDOMINALE (6-38%)• Le più comuni forme di TB addominale sono:

- Enterite : rara nell’infanzia, più comune nell’adolescente. Spesso associata a malattia polmonare con caverne

- Peritonite : colpisce i bambini più grandi. Si manifesta con dolori addominali persistenti (> 2 mesi), anoressia, vomito, perdita di peso. •Si può complicare con ostruzione e perforazione intestinale fino al 20% dei casi•Buona risposta alla terapia medica

TUBERCOLOSI RENALE•Complicanza rara tardiva da diffusione ematogena del BK dal rene fino alla vescica• Più frequente nei maschi adolescenti •Disuria, pollachiuria e dolore al fianco sono presenti nel 60% dei casi.•Piuria e macroematuria nel 30% dei soggetti con urine sterili•Rara la febbre•75-80% dei soggetti si ha il riscontro di idronefrosi



TUBERCOLOSI CUTANEA (<1%)• Colpisce sptt l’adolescente maschio•Lesioni persistenti (> 10 gg) che mimano diverse malattie dermatologiche. Rari i sintomi sistemici

Esistono 3 forme principali di TBC cutanea1.LUPUS VULGARIS Lesioni marroni non dolenti e localmente distruttive più frequentemente al viso ed estremità.2.SCROFULODERMADeriva dalla diffusione del BK da un linfonodo infetto contiguo. Spesso associata a malattia sistemica.3.TUBERCULOSIS VERRUCOSA CUTISDeriva dalla penetrazione del BK in seguito ad una lesione cutanea, in genere a livello della mani e dei piedi.


LA TUBERCOLOSI NEL NEONATO

Whittaker E at al. Perinatal tubercolosis. New challenges in the diagnosi and treatment of tubercolosis in infant and newborn. Early Human Development 2008

•Incremento negli ultimi anni delle donne in gravidanza che hanno contratto la TBC

Impatto crescente della tubercolosi perinatale

•La tubercolosi in gravidanza, sptt extrapolmonare, èassociata a prematurità, mortalità materna, IUGR, mortalità perinatale

•La trasmissione al feto è rara se la mamma è stata adeguatamente trattata in gravidanza

Modalità di trasmissione al neonato:1.In utero, per via ematogena o per ingestione di liquido amniotico2.Intrapartum, tramite aspirazione di liquido amniotico o contatto diretto con endometrio infetto3. Post-partum per inalazione da fonte infettaIl timing di infezione non influenza la presentazione clinica, la diagnosi, il trattamento e l’outcome dei neonati.



Criteri di Cantwell per la diagnosi di TBC perinatale (2002)

Il neonato deve presentare almeno una tra:1.Lesioni nella prima settimana di vita2.Complesso primario epatico a granuloma caseoso epatico3.Tubercolosi della placenta o dell’apparto genitale materno4.Esclusione della trasmissione post-natale da contatti infetti



La diagnosi clinica è molto difficile.Spesso sintomi/segni aspecifici-Febbre da 2 settimane-Distress respiratorio-Letargia-Epatomegalia-Scarsa risposta alla terapia antibiotica (spesso sono trattati per sepsi)

•La tubercolosi nel neonato ha una mortalità elevatissima (2-60%)•Fattori di rischio per forme gravi: prematurità, ritardo nella diagnosi, coinfezione HIV•Evolve in TBC miliare e meningite

DIAGNOSI

Tratto da www.who.it

Il PROBLEMA E’ LA DIAGNOSI..

La diagnosi nei bambini è molto difficile•La TBC mima molte malattie comuni dell’infanzia (febbre, tosse) non viene considerata tra le principali diagnosi differenziali sptt nei paesi non endemici•Mancanza di un gold standard per la diagnosi•Bassa carica batterica ( “natura paucibacillare”)•Incapacità del bambino piccolo ad espettorare

COME FARE DIAGNOSI?

Non esiste un esame/metodica strumentale GOLD STANDARD per la diagnosi di tubercolosi in età pediatrica ma devono essere considerati più fattori

WHO 2006

COME FARE DIAGNOSI?

• Anamnesi - Storia di contatto• Quadro clinico compatibile• Reazione tubercolinica (Mantoux) e IGRA

• Diagnostica per immagini • Identificazione del micobatterio

ANAMNESI E STORIA DI CONTATTO

WHO 2006

COME FARE DIAGNOSI?



QUADRO CLINICO COMPATIBILENon ci sono segni e sintomi patognomonici di tubercolosi (WHO 2006)

COME FARE DIAGNOSI?



REAZIONE DI MANTOUX

Introduzione per via intradermica sulla superficie volare dell’avambraccio di 5U di PPDMisurazione dell’infiltrato dopo 48-72 ore con il calibro di Vernier

Misura la risposta immune dell’organismoIndica infezione da MT

REAZIONE DI MANTOUX

MANTOUX: INTERPRETAZIONI

Rigouts L. Diagnosis of childhood tuberculosis.Eur J Ped 2009

MANTOUX: CRITICITA’•Se positiva non indica necessariamente malattia attiva•Scarsa sensibilità e specificità•Variabilità di lettura tra diversi operatori e dello stesso operatore in momenti diversi

Newton S et al. Pediatric Tubercolosis. Lancet 2008WHO, 2006

FALSI POSITIVI FALSI NEGATIVI

Infezione da Micobatteri non tubercolari Tubercolosi acuta

Vaccinazione con BCG Infezione da HIV, immunopatie trattamenti immunodepressivi

Infezione eradicata Infezioni virali (morbillo,varicella)

Infezione latente Malnutrizione (ipoproteinemia)

Non corretta interpretazione del test Insufficienza renale

Periodo neonatale

Non corretta conservazione del test

IGRA (Interferon‐Gamma Releasing Assay)

Recenti studi di analisi genomica comparativa hanno consentito l‘identificazione di proteine specifiche di MTB, codificate da regioni geniche che sono selettivamente espresse nel genoma micobatterico tubercolare, ma assenti da quello di M. bovis BCG e dei MNTB.

In particolare, l’utilizzo di due proteine secretorie codificate dalla regione RD1 [la regione RD (region of differentiation)‐1 è condivisa da M. szulgai, M. marinum e M. kansasii], denominate ESAT‐6 (early secretory antigen target‐6) e CFP‐10 (culture filtrate protein‐10), quali target della risposta immunitaria, ha portato allo sviluppo di nuovi test per la diagnosi immunologica dell’infezione tubercolare, dotati di elevata sensibilità e specificitàQuesti test si basano sulla capacità dei linfociti T effettori circolanti di produrre interferone gamma a seguito di stimolazione specifica in vitro.

http://www.aiponet.it/download/1617.pdf

2 SAGGI IN COMMERCIO (QuantiFERON TB-GOLD/T-spot-TB)

Kakkar F et al. Tuberculosis in children: New diagnostic blood tests. Paediatr Child Health. 2010 .

Mantoux e QFT non misurano il medesimo elemento della risposta immunologica e non sono test intercambiabili.

T.SPOT TB

QUANTIFERON

IGRA (Interferon‐Gamma Releasing Assay)

Quali vantaggi?•meno soggetto ad errori di lettura e d’interpretazione•Evidenzia sia forme polmonari che extra-polmonari•Non influenzato dalla vaccinazione con BCG•Non influenzato da infezione con micobatteri non tubercolari (antigeni peptidici utilizzati sono più specifici)•Non effetto boosting •Non richiedono un secondo accesso del paziente per la lettura, risultato in 24 ore

Quali svantaggi ?•Alti costi

•Necessità di personale specializzato•Non distinzione tra TBC latente e malattia attiva•Sensibilità e specificità incerte in età pediatrica

•Ruolo marginale nella gestione dei bambini immunodepressiMachingaidze S et al. The utility of an interferon gamma release assay for diagnosis of latent tuberculosis infection and disease in children: a systematic review and meta-analysis. Pediatr In fect Dis Agosto 2011

IGRA: APPLICABILITA’ IN ETA’PEDIATRICA

.

Pochi studi in età pediatrica e con risultati non sempre concordantiDifficoltà nella definizione di accuratezza in età pediatrica Difficile l’interpretazione soprattutto nei bambini più piccoli ( < 5 anni)ridotta SE del test rispetto alla Mantoux per scarsa produzione di IFN-gamma e possibilità di ottenere risultati indeterminati

•In associazione alla Mantoux migliora la diagnosi di TBC nei bambini fino a 5 anni (Debord C et al. Interferon-gamma Release Assay Performance for Diagnosing Tuberculosis Disease in 0- to 5-year-old Children. Pediatr Infect Dis 2011)

• Mantoux e IGRA hanno un’eccellente concordanza in bambini 1-8 anni- dignosi di malattia tubercolare- non vaccinati- non infetti

Un numero significativo di QTF negativo è stato osservato nei bambini con- tubercolosi latente- vaccinati con BCG

Méndez-Echevarría A et al. Interferon-{gamma} release assay for the diagnosis of tuberculosis in children. Arch Dis Child..2011 Aug


.

•Metanalisi sul valore dell’utilizzo della Mantoux e dell’IGRA nella diagnosi di malattia e infezione nei bambini.

i due test hanno una simile accuratezza nella diagnosi di infezione e malattia. Bassa SE nei bambini con infezione da HIV.

LIMITI: eterogeneità degli studi condottiMandalakas AM et al. Interferon-gamma release assays and childhood tuberculosis: systematic review and meta-analysis Int J Tuberc Lung Dis. 2011

•Non c’è nessuna evidenza a sostegno della sostituzione della Mantoux nella diagnosi della TBC latente nei bambini Machingaidze S et al. The utility of an interferon gamma release assay for diagnosis of latent tuberculosis infection and disease in children: a systematic review and meta-analysis. Pediatr In fect Dis Agosto 2011

L’USO DEGLI IGRA IN ALTERNATIVA ALLA MANTOUX NON E’ SUPPORTATO DALLE EVIDENZE DISPONIBILI


.

I test IGRAs possono essere utilizzati in età pediatrica assieme alla Mantoux in caso di :

-linfoadenopatia da micobatteriosi, per distinguere interessamento di M. atipici o tipici;-bambino adottato, sottoposto a vaccinazione con BCG; in tal caso il test Mantoux risulterebbe falsamente positivo anche in assenza di infezione da M Tuberculosis

COME FARE DIAGNOSI?

• Anamnesi - Storia di contatto• Quadro clinico compatibile• Reazione tubercolinica (Mantoux) e IGRA• Diagnostica per immagini

• Identificazione del micobatterio

Devono essere considerati diversi fattori:

DIAGNOSTICA PER IMMAGINIRX TORACE

Reperti di più frequente riscontro:•Linfadenopatia mediastinica•Atelettasia•Effusioni pleuriche•Consolidamenti alveolari•Caverne (nei bambini più grandi)

ALTRE DIAGNOSTICHE PER IMMAGINI (RMN, TAC)

Usate nella diagnosi di‐TBC cerebrale (meningoencefalite)‐TBC addominale‐TBC ossea

COME FARE DIAGNOSI?

• Anamnesi - Storia di contatto• Quadro clinico compatibile• Reazione tubercolinica (Mantoux) e IGRA• Diagnostica per immagini • Identificazione del micobatterio

Devono essere considerati diversi fattori:

IDENTIFICAZIONE DEL MICOBATTERIOLa ricerca microbiologica del MT deve essere fatta compatibilmente con le risorse disponibili.

1.ESPETTORATO (microscopia+coltura)•Deve essere ottenuto nei bambini > 10 anni con sospetto di TB polmonare•Nei bambini < 5 anni è impossibile ottenere l’espettorato•Nei bambini < 5 anni l’espettorato può essere negativo

2. ASPIRATO GASTRICO (microscopia+coltura)•Rappresenta il materiale biologico più appropriato per la diagnosi di TBC nel bambino che non espettora (< 5 anni)•Identifica dal 25-50% dei bambini con TB attiva, se negativo non esclude la malattia•Deve essere raccolto tramite posizionamento di sondino nasogatrico, a digiuno al mattino, prima che il bambino si svegli (3 campioni) WHO 2006

INDUZIONE DELL’ESPETTORATO?

3. INDUZIONE DELL’ESPETTORATOL’induzione dell’espettorato tramite l’inalazione di soluzione salina ipertonica (3-5%)con premedicazione con B2-agonista è stato proposto per migliorare la qualitàe la quantità del campione raccolto per l’analisi microbiologica

Possibili applicazioni-Bambini piccoli (non riescono ad espettorare spontaneamente)-Soggetti con infezione da HIV (espettorato in genere paucibacillare)

Quali possibili effetti collaterali?Sono stati segnalati:-Induzione di broncospasmo con alterazione della SatO2-Alterazione temporanea di parametri vitali (FC, FR, pressione arteriosa)

L’induzione dell’espettorazione tramite soluzione salina ipertonica è risulatato essere sicuro e ben tollerato nella popolazione pediatrica

Zar HJ et al. Induced sputum versus gastric lavage for microbiological confirmation of pulmonary tuberculosis in infants and young children: a prospective study.Lancet 2005Geldenhuys HD et al. Safety and tolerability of sputum induction in adolescents and adults with suspected pulmonary tuberculosis.Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2011Moore HA et al. Sputum induction for microbiological diagnosis of childhood pulmonary tuberculosis in a community setting. Int J Tuberc Lung Dis. 2011 Sep

ESPETTORATO: INDURLO O NON?

Induzione dell’espettorato o aspirato gastrico?- In bambini (HIV infetti e non) tra 1 mese e 5 anni l’induzione dell’espettorato sarebbe da preferire all’aspirato gastrico

ALTRI METODI DIAGNOSTICI

Vantaggi Svantaggi

Coltura (e colorazione)

Golden standard 100% specificità

Tempi di rispostaBassa sensibilità

BACTEC (coltura) Più rapida della coltura tradizionale

Radioisotopi

Elisa (Sierologia) Elevata specificità Influenzato da precedente BCG; inaffidabile < i 5 anni

PCR Diagnosi entro 48 ore Necessità di materiale biologico Falsi positivi

NUOVI METODI DIAGNOSTICI: IL FUTURO?

Swaminathan S et al. Pediatric tuberculosis: global overview and challenges. CID 2010

Gian Vincenzo Zuccotti - asl.bergamo.it · dell’immunità (sptt cellulo-mediata) Maggior...

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