Linee di ricerca attuali in ambito tabaccologico

GIORNATA MONDIALE SENZAFUMO 2011

Modena - 24 Maggio 2011

Michele ZoliCoordinatore Scientifico, Centro AntiFumo (interdipartimentale)Dipartimento di Scienze Biomediche

Il fumo di sigaretta (circa 500 mg/sigaretta) è un aerosol composto di agenti volatili (circa 500) nella fase acquosa (vapore) e semivolatili o non volatili (circa 3500) nella fase particolata.

Di questi almeno 20 sono carcinogeni in dose sufficiente adesercitare il loro effetto nell’uomo. Inoltre, svariati composti sono agenti eziologici di malattie cardiovascolari e polmonari.

Tra queste sostanze è compresa la nicotina, un alcaloide capace di indurre dipendenza nell’uomo come in altri mammiferi.

Fumo di sigaretta e tabagismo

Bersaglio molecolare della nicotina: il recettore nicotinico

Ca

nal

e c

hiu

so

Ca

nal

e a

pe

rto

nicotina

subunità

membrana plasmatica

Filogenesi delle subunità nicotiniche

Le Novère and Changeux 1995

Sottotipi del nAChR nel cervello di roditore

Sostanza neraArea tegmentale ventrale

Ippocampo

Bulbo olfattivoGhiandola pineale

Locus coeruleus

Cervelletto

Amigdala

Nucleointerpeduncolare

Midollo spinale

Corteccia

Ipotalamo

TalamoNuclei del rafe

Abenula mediale

Striato

3 4b *

3 4a b

3 4a b

3 4a b

3 4a b *

3 4a b *

3 3 4,a b b

3 3 4a b b

6 2 3a b b , 6 4 2 3a a b b

6 2 3a b b *

6 2 3a b b

3 2a b *

2 2a b *

3 2a b *

3 2a b *

7a

7a

7a

7a

7a

7a

7a

7a

7a

7a

7a

4 2,a b 4 5a a b2

4 2,a b 4 5a a b2,4 2,a b

4 2a b ,

4 2a b

4 2a b

4 2b

,

4 2a b4 5a a b2

4 2b

4 2a b

4 2b 4 5a a b2

4 2a b

4 2 4 5b aa b 2

Gotti, Zoli, Clementi (2006) TIPS 27: 482-491

QUALI SOTTOTIPI DEL RECETTORE NICOTINICO SONO RESPONSABILI PER LA DIPENDENZA

DA NICOTINA

Area tegmentaleVentrale e sostanzanera (neuroni a DA)

Corteccia prefrontale

Caudato-putamen

Nucleo accumbens

Fascicoloretroflesso

Abenula mediale(neuroni ad ACh)

e laterale

NucleointerpeduncolareVia

mesotelencefalica

Principali sistemi cerebrali della ricompensa

Gotti et al (2010) Nicotinic acetylcholine receptors in the mesolimbic pathway: primary role of ventral tegmental area alpha6beta2* receptors in mediating systemic nicotine effects on dopamine release, locomotion, and reinforcement. J Neurosci 30:5311-5325. Grady et al (2009) Rodent habenulo-interpeduncular pathway expresses a large variety of uncommon nAChR subtypes, but only the alpha3beta4* and alpha3beta3beta4* subtypes mediate acetylcholine release. J Neurosci 29:2272-2282. Frahm et al (2011) Aversion to nicotine is regulated by the balanced activity of β4 and α5 nicotinic receptor subunits in the medial habenula. Neuron 70:522-535. Fowler et al (2011) Habenular α5 nicotinic receptor subunit signalling controls nicotine intake. Nature 471:597-601.

- Rilascio di dopamina nel nucleo accumbens indotta da nicotina sistemica:

Subunità a4, a6, b2

- Autosomministrazione di nicotinaSubunità a4, a6, b2

- Sindrome d’astinenzaSubunità 5a , 4b , 7a

Sottotipi del nAChR e dipendenza da nicotina

Possibilità di sviluppo di farmaci sottotipo-specifici e terapia del tabagismo

Significato per il tabagismo

PREDISPOSIZIONE GENETICA AL TABAGISMO E ALLE MALATTIE CORRELATE

Variante nella sequenza genomica senza conseguenze fenotipiche patologiche.A livello di sequenza sono indistinguibili da una mutazione ma rispetto a questa presentano 2 fondamentali differenze:

A) questa variazione genotipica non cambia in senso patologico il fenotipo del portatore

B) mentre la mutazione è un evento raro il polimorfismo è presente almeno nell'1% della popolazione

Polimorfismo genetico

Meta-analysis and imputation refines the association of 15q25 with smoking quantityNature Genetics VOLUME 42: 437-440, MAY 2010

Genome-wide meta-analyses identify multiple loci associated with smoking behaviorNature Genetics VOLUME 42: 441-447, MAY 2010

Sequence variants at CHRNB3–CHRNA6 and CYP2A6 affect smoking behaviorNature Genetics VOLUME 42: 448-453, MAY 2010

Il cluster a3a5b4: polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) codificanti (es. rs16969968 in a5) e non-codificanti relati a dipendenza da nicotina, carcinoma polmonare, broncopneumopatia cronica ostruttiva, alcolismo.

Il cluster a6b3: SNP relati a dipendenza da nicotina.

Altri geni: 4a e 2b hanno SNP significativamente relati a dipendenza da nicotina. Vi è anche qualche evidenza per 2a e 7a .

Polimorfismi genetici nelle subunità del nAChR

Polimorfismi genetici delle subunità del nAChR, in particolare nel gene CHRNA5 (codificante la subunità alfa5), sono associati al tabagismo e ad una serie di malattie correlate quali il carcinoma polmonare, e la broncopneumopatia cronica ostruttiva

Significato per il tabagismo

RECETTORI NICOTINICI E PATOLOGIE POLMONARI

- Muscolo scheletrico (sottotipi ( 1)a 2 1 / ( 1)b gd a 2 1b ed)

- Gangli autonomici (sottotipi ( 3)a 2 5( 4)a b 2 / ( 3)a 2 5 4 / 7a b a )

- Sistema nervoso centrale (( 4)a 2( 2)b 3 / 7a e molteplici sottotipi minori)

- Altri tessuti:- cute: 3 2, 3 4, 7, 9a b a b a a- macrofagi, monociti, microglia: 7a- epitelio polmonare: 3 2, 3 4, 7, 9, 1 1a b a b a a a b ed

Dove sono localizzati i recettori nicotinici?

nAChR nell’epitelio polmonare

- Le cellule epiteliali bronchiali e bronchiolari e le cellule alveolari di tipo II esprimono vari sottotipi di nAChR: 3 5 4, a a b7a

- La nicotina inibisce l’apoptosi, aumenta l’angiogenesi e la proliferazione cellulare

- Possibile ruolo favorente la tumorigenesi

nAChR nell’epitelio polmonare

nAChR nelle cellule tumorali polmonari

E’ attualmente ipotizzato che la nicotina possa essere un fattore causale diretto dello sviluppo di tumori polmonari mediante l’attivazione di recettori nicotinici espressi dalle cellule degli epiteli broncopolmonari e delle cellule tumorali

Significato per il tabagismo

TABAGISMO E COMORBIDITA’ CON MALATTIE NEUROPSICHIATRICHE

Comorbidità tra tabagismo e malattie neuropsichiatriche

Il tabagismo è associato a un largo numero di malattie neuropsichiatriche incluse le psicosi maggiori (depressione e schizofrenia):

- gli affetti da psicosi hanno più alta frequenza di tabagismo e/o- la cessazione dal fumo aumenta la possibilità di sviluppare una psicosi

Una delle spiegazione per questo fenomeno è che il fumo di sigaretta sia una forma di automedicazione

Neuron, 70: 20-33, April 14, 2011

Recettori alfa7 e schizofrenia

1. studi post-mortem dell'ippocampo e del talamo di schizofrenici mostrano una diminuzione selettiva di recettori nicotinici alfa7.

2. il difetto di inibizione sensoriale (pre-pulse inhibition, PPI) è associato al locus cromosomico15q14, cioè al locus CHRNA7, il gene per la subunità alfa7 nAChR. Polimorfismi del promotore di alfa7 in una vicina duplicazione parziale del gene, FAM7A, sonoassociati sia alla schizofrenia sia al difetto di inibizione sensoriale

3. i malati di schizofrenia hanno la più alta percentuale di fumatori di ogni altro sottogruppo nella popolazione. Oltre l'80% degli schizofrenici è fumatore. Il fumo di sigaretta migliora transitoriamente il loro deficit di inibizione sensoriale.

Deficit di inibizione sensoriale nella schizofrenia

Sviluppo corticale e recettori nicotinici alfa7

- Un’ipotesi molto accreditata sulla patogenesi della schizofrenia consiste in un deficit di sviluppo neuronale della corteccia cerebrale

- Nel corso della maturazione neuronale i neuroni GABAergici passano da un iniziale ruolo eccitatorio a quello inibitorio proprio dell’età adulta. I recettori alfa7 sono necessari per questo switch.

- Neuroni corticali di topi privi di recettore alfa7 (alfa7 KO) hanno una riduzione marcata di spine dendritiche.

- I livelli perinatali di colina (agonista alfa7) sono determinanti per lo sviluppo della struttura corticale e dell’inibizione sensoriale.

La comorbiità tra tabagismo e schizofrenia potrebbe essere determinata da uno specifico ruolo dei recettori nicotinici nella patogenesi della schizofrenia.

Farmaci nicotinici potrebbero quindi avere un importante ruolo terapeutico in questa sindrome psichiatrica.

Significato per il tabagismo

TABAGISMO E PESO CORPOREO

Tabagismo, nicotina e peso corporeo

- Il fumo di tabacco e la nicotina diminuiscono l’assunzione di cibo ed il peso corporeo

- Smettere di fumare causa aumento di peso corporeo, mediamente di 2,5 kg.

- Buona parte dei giovani fumatori, ed in particolare le fumatrici, sostiene di fumare come mezzo di controllo del peso corporeo

- L’aumento di peso è una forte motivazione contro la cessazione del fumo di sigaretta e al ritorno al fumo dopo la cessazione

Nicotinic Acetylcholine Receptors 2011

18-21 May 2011

Wellcome Trust Conference Centre, Wellcome Trust Genome Campus, Hinxton, Cambridge, UK

Gli effetti anoressigeni della nicotina sono mediati dal recettore alfa3beta4

- Gli effetti sull’assunzione di cibo sono mimati dalla citisina, agonista dei recettori alfa3beta4

- Recettori alfa3beta4 sono espressi selettivamente nei neuroni POMC del n. arcuato ipotalamico

- Inattivando il recettore alfa3beta4 selettivamente nei neuroni POMC ipotalamici la nicotina perde la sua attività anoressigena.

L’effetto anoressigeno della nicotina è legato ai recettori alfa3beta4, un sottotipo specifico e minoritario nel cervello. Questa evidenza apre la possibilità allo sviluppo di farmaci anoressigeni ad attività agonistica alfa3beta4 che potrebbero essere usati per controllare l’aumento di peso successivo alla cessazione del fumo di sigaretta.

Significato per il tabagismo