MALATTIE DEMIELINIZZANTI

SCLEROSI MULTIPLA

La sclerosi multipla (SM) è una malattia ditipo recidivante o progressivo dellasostanza bianca del SNC, e rappresenta unadelle cause principali di disabilità neisoggetti di età giovane-adulta

ANATOMIA PATOLOGICA

La lesione elementare (placca) è costituitada un focolaio di demielinizzazione

Le placche sono sempre più numerose diquanto si potrebbe supporre dai sintomiclinici

Nel midollo spinale si trovano più o menosimmetricamente nei cordoni posteriori onei cordoni anterolaterali

Nell’encefalo hanno una predilezione perle zone periventricolari

Le lesioni sono limitate alla mielina del SNC,mentre i nervi periferici sono sempre indenni,eccetto il nervo ottico, che presenta unamielinizzazione di tipo centrale

Le dimensioni sono estremamente variabili,ma viene sempre risparmiata la sostanzagrigia

La SM è caratterizzata da una distruzioneelettiva delle guaine mieliniche, formatedagli avvolgimenti degli oligodendrocitiattorno all’assone, che risulta normale, opresenta solo alterazioni minori

Il risparmio degli assoni protegge dalladegenerazione walleriana la parte distaledelle fibre nervose che attraversano la placca

La demielinizzazione ha i caratteri di unfenomeno primario che si contrappone alledemielinizzazioni secondarie ad una necrositissutale, o ad alterazioni primitive degliassoni

Ogni focolaio di demielinizzazione evolve inmaniera indipendente

In una placca giovane sono presenti linfocitie plasmacellule attorno alle venule

La degradazione mielinica ha comeconseguenza la proliferazione dellamicroglia, che fagocita i detriti mielinici

L’ulteriore evoluzione può anche procedereverso una parziale rimielinizzazione dellaplacca

Successivamente la proliferazione degliastrociti invade tutto il focolaio didemielinizzazione come una cicatrice,predominando alla periferia della placca edelimitandola rispetto alle zone indennicircostanti

Pertanto, la placca evolve in due tappe, unainiziale di demielinizzazione, che potrebbeessere parzialmente o completamentereversibile, ed una, più tardiva, di sclerosiirreversibile

L’esecuzione di ripetuti esami RM consente diosservare il processo in vivo, in quantol’assunzione di gadolinio, che mostraun’alterazione della barriera ematoencefalica, èpresente fin dagli stadi iniziali, ancor prima cheil processo demielinizzante si manifesti, ed èindice dell’evolutività della placca

Le manifestazioni di un episodio evolutivodella malattia sono correlate allo sviluppo diuno o più focolai di nuova insorgenza, chedisturbano il funzionamento della via nervosain cui sono collocati

Il disturbo è, almeno in parte, reversibile, finoal momento in cui inizia la cicatrizzazione, eciò spiega la possibile regressione dellemanifestazioni cliniche

EPIDEMIOLOGIA Il rischio di sviluppare la SM nelle diverse

regioni del globo aumenta allontanandosidall’equatore verso i poli: l’incidenza èinferiore a 1/100000 nelle aree equatoriali, èpari a 6 – 14/100000 nell’Europa centrale enegli Stati Uniti, ed è pari a 30 – 80/100000nell’Europa del Nord e nel Canada

In Italia l’incidenza è di 3 – 8 casi per100000 all’anno, e la prevalenza è di 30 – 60casi, con marcate differenze a livelloregionale

La popolazione di razza nera presenta unrischio minore rispetto a quella di razzabianca di ammalare di SM, ma per entrambele razze si osserva lo stesso incremento dirischio allontanandosi dall’equatore,suggestivo per l’importanza di un fattoreambientale indipendente dalla razza

• A sostegno dell’ipotesi ambientale è statodescritto un aumento dell’incidenza di SMin Islanda e nelle isole Faroe in periodopost-bellico, interpretato come risultatodell’esposizione ad agenti patogeni portatidalle truppe britanniche nel periodo dellaloro occupazione durante la seconda guerramondiale

Vi sono numerosi studi che indicano che lepersone che migrano da una zona ad altorischio ad una zona a basso rischiomantengono il rischio correlato al loroluogo d’origine

L’età della migrazione gioca un ruolo critico:nelle persone migrate prima dei 15 anni ilrischio risultava simile a quello del Paese didestinazione, mentre nei soggetti migratidopo tale età il rischio era simile a quello delPaese d’origine

La bassa incidenza di SM tra coniugiconferma che l’esposizione comune afattori coinvolti nella malattia deveavvenire precocemente

I dati epidemiologici suggeriscono che la SMè correlata ad un fattore ambientale(un’infezione virale?) con il quale si viene acontatto nell’infanzia, e che, dopo anni dilatenza, determina l’insorgenzadell’affezione, o contribuisce alla sua genesi,in soggetti geneticamente predisposti

Nei due terzi dei casi la malattia esordiscetra i 20 ed i 40 anni, con un picco intorno ai25 anni

E’ leggermente più frequente nella donnache nell’uomo (3 : 2)

PATOGENESI

Sono stati proposti alcuni meccanismi, chenon sono mutuamente esclusivi, maconcorrono a determinare la malattia

Autoimmunità

Durante l’ontogenesi i linfociti autoreattivivanno normalmente incontro a deplezioneclonale, ma alcuni sfuggono a questoprocesso

La loro attività è normalmente soppressa,ma rimangono potenzialmente reattiviverso autoantigeni

Bassi livelli di cellule autoreattive persistonoanche nei soggetti normali

Nelle patologie autoimmuni vi è unaridotta attività soppressoria dei linfociticircolanti, che determina una minoretolleranza verso gli autoantigeni

I linfociti autoreattivi T4 possono essereattivati da antigeni simili strutturalmentead autoantigeni

Alcuni peptidi virali e battericicondividono aspetti strutturali con laproteina basica della mielina (PBM), e sonoin grado di attivare linfociti T specifici perla PBM

In alternativa, un’infezione o un trauma puòdeterminare il rilascio in periferia diantigeni del SNC, attivando i linfocitiautoreattivi

L'iniezione della PBM è in grado di indurrel’encefalomielite allergica sperimentale(EAS), che costituisce un modello animale diSM

La PBM costituisce, pertanto, la principalecandidata come bersagliodell’autoimmunità nella SM

Linfociti reattivi verso la PBM sono statiidentificati nel sangue e nel liquor dipazienti affetti da SM

Infezioni

L’epidemiologia della SM suggerisce chefattori ambientali possano determinarel’insorgenza della malattia

Vi sono vari meccanismi con cui un’infezionevirale può essere coinvolta nella patogenesidella SM:un’infezione transitoria o persistente

extracerebrale può attivare le cellule Tautoreattive, perché il virus presentaantigeni strutturalmente simili agliautoantigeni del SNC

un’infezione del SNC può determinarealterazioni della barriera ematoencefalica erilascio in periferia di antigeni del SNC,che possono attivare linfociti autoreattivi

infezioni del SNC possono determinareinfiammazione e demielinizzazione neglianimali e nell'uomo (ad esempio, il virusHTLV-I causa la paraparesi spasticatropicale)

un’infezione virale del SNC può indurrereazioni infiammatorie che danneggianoindirettamente gli oligodendrociti

Il riscontro dell'herpesvirus umano 6 (HHV-6) nei nuclei degli oligodendrociti posti inprossimità delle placche nei pazienti affetti daSM e nel citoplasma degli oligodendrociti deisoggetti sani, indica che l'infezione da HHV-6 costituisce una comune infezione viralepersistente del SNC

La SM può dipendere da un’aberranterisposta dell’ospite ad una comuneinfezione

Demielinizzazione prodotta in maniera aspecifica

• Una reazione flogistica o immunitaria puòdeterminare demielinizzazione in manieraaspecifica: i metaboliti dell’acidoarachidonico possono determinaremielinolisi, ed i radicali liberi rilasciati daimacrofagi determinano perossidazionelipidica, che può essere responsabile di undanno della mielina

Ereditarietà

I dati epidemiologici depongono anche peruna predisposizione ereditaria di tipopoligenico nella SM

Gli antigeni di istocompatibilità HLA-DR2, -DR3, -B7 e -A3 sono più frequenti neipazienti affetti da SM che nei soggetti dicontrollo

Tali antigeni sono espressione di un gene dipredisposizione coinvolto nei meccanismidella risposta immunitaria

La presenza di uno di questi markersdetermina un aumento di 3 – 5 volte delrischio di ammalare di SM

Gli studi sui gemelli sono a favoredell’influenza dei fattori genetici: lapercentuale di concordanza fra i gemellimonozigoti per lo sviluppo di SM è del 26 %,mentre quella fra i gemelli dizigoti è del 2,4%, simile a quella fra i fratelli non gemelli

I familiari di primo grado dei pazientipresentano un rischio aumentato di 20 – 40volte, rispetto alla popolazione generale, disviluppare la malattia

Spesso in familiari asintomatici di malati diSM si trovano alla RM alterazionicompatibili con la malattia

QUADRO CLINICOSemeiologia piramidale

La via motoria principale è interessatafrequentemente e precocemente

Può comparire una grave sintomatologiamotoria in corso di un episodio acuto (unaparaplegia flaccida o una paraparesiasimmetrica, o un’ipostenia agli artiomolaterali, con eventuale interessamentofacciale)

• La regressione del deficit può essere totaleo parziale

• Le alterazioni irreversibili comprendonofrequentemente ipostenia, ipertonospastico, segno di Babinski, iperreflessiaosteotendinea asimmetrica, abolizione deiriflessi addominali

In molti malati questa sindrome piramidalesi instaura subdolamente e contribuisce aprodurre invalidità permanente, sia cheintervenga in modo prevalente (andaturaspastica), sia che si combini con i disturbisensitivi (andatura atasso-spastica), ocerebellari (andatura cerebello-spastica)

Semeiologia sensitiva

La sintomatologia sensitiva è caratterizzatada parestesie e disestesie, la cui topografiadifferisce dalla distribuzione dermatomericao dei tronchi nervosi, ed esprime le lesioni alivello del sistema lemniscale, attribuibili aplacche localizzate nei cordoni posterioridel midollo spinale, o nel lemnisco medialedel tronco

Le parestesie termiche sono suggestive dilesioni a carico delle vie spino-talamiche

Il segno di Lhermitte è una sensazione discarica elettrica che si diffonde lungo ilrachide in risposta ad una flessione dellanuca

La povertà dei segni sensitivi obiettivicontrasta con la ricchezza dellasintomatologia soggettiva

Si può obiettivare un deficit di funzionamentodelle vie lemniscali evidenziando unacompromissione della sensibilitàvibratoria, una difficoltà nelladiscriminazione di due stimoli ravvicinati,un deficit nella sensibilità di posizione, conandatura atassica

Una compromissione della sensibilitàtermica-dolorifica è suggestiva diinteressamento della via spinotalamica

Semeiologia cerebellare

E’ molto frequente, e può dipendere dafocolai di demielinizzazione a livello dellevie cerebellari del midollo spinale, deltronco, o della sostanza bianca cerebellare

Può manifestarsi con l’insorgenza acuta didisturbi dell’equilibrio e difficoltà amantenere la stazione eretta, oppure comeuna sindrome cerebellare cinetica, conipotonia, dismetria, e adiadococinesia

Il tremore intenzionale è caratteristico dellalesione della via dentato-rubro-talamica(peduncolo cerebellare superiore)

Più frequentemente la sintomatologiacerebellare si instaura subdolamente, edoccorre riconoscerla mentre predominanosegni piramidali (andatura cerebello-spastica) o sensitivi (atassia mista,sensitiva e cerebellare)

Nel corso dell’evoluzione della malattia lasintomatologia cerebellare contribuisce inmodo predominante ai disturbi della parolache caratterizzano gli stadi avanzati della SM

Neurite ottica retrobulbare

E’ determinata dalla presenza di una placcadi demielinizzazione a livello del nervoottico

Si verifica molto frequentemente nel corsodella SM, ma può anche precedere lasintomatologia della SM conclamata di moltianni

• Il 75 % dei pazienti giovani con neuriteottica retrobulbare (NORB) apparentementeprimitiva sviluppa una SM conclamata nei10 – 15 anni successivi

La NORB si manifesta con l’abbassamentorapido, in qualche ora o qualche giorno,dell’acuità visiva di un occhio,accompagnato da dolore orbitario, accentuatodalla mobilizzazione del globo oculare

L’esame del campo visivo evidenzia unoscotoma centrale

L’esame del fondo dell’occhio è solitamentenormale, ma può evidenziare edema dellapapilla, se è interessata la testa del nervoottico

In questo caso la diagnosi differenziale conla papilla da stasi da ipertensioneendocranica è resa agevole dalla presenza diiniziale calo dell’acuità visiva, che è presentesolo tardivamente nell’ipertensioneendocranica

La NORB evolve generalmente in manierafavorevole: in alcune settimane il deficitvisivo normalmente regredisce, anche sepersiste un’atrofia ottica, evidenziata dauna decolorazione permanente del campotemporale della papilla all’esame del fondodell’occhio

In alcuni casi può persistere uno scotomacentrale, che compromette definitivamente lavisione dell’occhio interessato

La compromissione dei due occhi insuccessione è frequente, mal’interessamento simultaneo e simmetrico èmolto raro, mentre è tipico delle neuriti diorigine tossica o metabolica

La lesione del chiasma e delle vie otticheretrochiasmatiche produce scotomibilaterali, la cui distribuzione consente dilocalizzare le lesioni

L’esame del fondo dell’occhio puòevidenziare un’atrofia ottica instauratasisenza espressione funzionale

La comparsa di un’amaurosi fugace in corsodi un rialzo febbrile, oppure in seguito ad unlungo bagno caldo, può segnalareun’anormale labilità della conduzionedell’impulso nervoso

Semeiologia del tronco cerebrale

Il tronco cerebrale è la via di passaggio dellegrandi vie afferenti ed efferenti: le placcheche si formano all’interno di questi fascicontribuiscono a produrre unasintomatologia piramidale, sensitiva ecerebellare

Le placche possono anche interessare lefibre mieliniche dei nervi cranici tra ilnucleo e l’emergenza, o le vie checoordinano l’attività dei nuclei stessi,mediante connessioni fra la corteccia ed inuclei (sovranucleari), o tra i nuclei(internucleari)

I disturbi vestibolari si manifestano informa acuta con una vertigine rotatoria,aggravata dai cambiamenti di posizione edaccompagnata da vomito

E’ presente nistagmo orizzontale odorizzontale-rotatorio, perditadell’equilibrio, deviazione alla provadell’indicazione

Il nistagmo persiste solitamente come segnodurevole della disfunzione vestibolare

I disturbi dei movimenti oculari si possonomanifestare con episodi di diplopia delladurata di qualche giorno o settimana

L’abducente è il nervo compromesso piùfrequentemente

Più frequenti e durevoli delle paralisi deisingoli nervi oculomotori sono le paralisiinternucleari, causate dalla lesione delfascicolo longitudinale mediano, chedetermina una paralisi del retto mediale,limitata ai movimenti di lateralità, e nonpresente nei movimenti di convergenza,legata alla compromissione delle connessionifra il nucleo dell’abducente ed il nucleodell’oculomotore comune, indispensabiliperché all’abduzione di un occhio si associl’adduzione dell’occhio controlaterale

Con questa lesione si associa un nistagmodissociato dell’occhio abdotto nei movimentidi abduzione

Può esservi una paralisi di sguardo lateraleo verticale, legata alla compromissione delleconnessioni fra la corteccia ed i centri dellosguardo

Sono possibili disturbi sensitivi in territoriotrigeminale, per la compromissione dellefibre del trigemino all’interno del tronco

Il lungo percorso delle fibre del nervofacciale nel tronco, dove possiedono unamielinizzazione di tipo centrale, spiega lafrequente compromissione di questo nervo,che può manifestarsi come paralisi di tipoperiferico (può costituire a volte il primosintomo di malattia, solitamente a rapidaregressione)

In alcune forme avanzate di SM puòmanifestarsi una sindrome pseudobulbare

Possono manifestarsi gravi disturbirespiratori e circolatori, in relazione aplacche situate a livello bulbare

Solo estese lesioni a livello del troncopossono compromettere le funzioni dellasostanza reticolare, e determinare disturbidi vigilanza

Disturbi sfinterici I disturbi urinari, rappresentati da minzione

frequente ed imperiosa, o da ritardo dellaminzione, possono essere una manifestazioneprecoce della SM

Essi inizialmente regrediscono, ma tendonoa recidivare nel corso degli episodisuccessivi, e a divenire permanenti

Tali disturbi predominano in caso dilocalizzazione delle placche a livello delmidollo sacrale

Disturbi psichici e cognitiviNel 25 % dei casi si osserva una reazione

paradossa, con un tono euforico dell’umore econ la tendenza a disconoscere la gravità deisintomi e la minaccia che rappresentano perl’avvenire

In una percentuale analoga di casi si osserva unareazione depressiva

Un certo grado di deterioramento dellefunzioni cognitive si sviluppa nei 2/3 deipazienti, con predominanza dei disturbi dellamemoria e dell’attenzione

Epilessia

Colpisce il 5 % dei malatiQuesta incidenza, più elevata che nel resto

della popolazione, indicherebbe che taluneplacche, situate vicino alla corteccia,possono essere epilettogene

DIAGNOSI

La diagnosi di SM si basa sul caratteremultifocale delle lesioni, e sull’evoluzionea poussées (disseminazione temporale espaziale)

Diagnostica per immagini

Le lesioni degli emisferi cerebrali possonoapparire alla TAC sotto forma di placcheipodense disseminate

La RM ha una sensibilità nettamentesuperiore alla TAC, e si è imposta comeesame di prima scelta

I focolai di demielinizzazione sono visibiliin T2 sotto forma di un aumento del segnale

Molte lesioni che appaiono in T2 hanno scarsorapporto con la sintomatologia del paziente, edil loro interesse per la diagnosi consiste neldocumentare la disseminazione del processo

Alterazioni significative a livello della sostanzabianca emisferica si riscontrano anche nel 60 %dei pazienti colpiti da neurite otticaretrobulbare clinicamente isolata, e nel 75 %dei pazienti la cui sintomatologia clinica evocalesioni limitate al tronco cerebrale

La RM con gadolinio evidenzia le lesionirecenti ed evolutive

Potenziali evocati

La loro registrazione permette di evidenziareil ritardo nella trasmissione di un segnalelungo una via nervosa, causato da unalesione demielinizzante situata lungo ildecorso della via stessa

I potenziali evocati visivi (PEV) mostranoun danno del nervo ottico, che si manifestacon un aumento della latenza e unadiminuzione dell’ampiezza dell’onda P100

Nel 60 % dei casi di SM i PEV permettonodi evidenziare un danno subclinico delnervo ottico

I potenziali evocati uditivi sono alteratisolo nel 20 % dei casi in cui non vi sonosegni clinici di coinvolgimento del troncocerebrale

I potenziali somestesici permettono dimisurare il tempo di conduzione centrale, esono alterati nel 60 % dei casi di SM dopostimolazione del nervo mediano, e nel 75 %dei casi dopo stimolazione del nervo tibialeposteriore

• A queste metodiche di stimolazionesensoriale si aggiunge l’esplorazione dellavia piramidale mediante stimolazionemagnetica transcranica della cortecciarolandica

Liquido cefalorachidiano

In un terzo dei casi vi è un aumento dellacellule, nell’ordine di 5 – 30 linfociti/mm3

La proteinorrachia è generalmenteaumentata del 40 %

Una sintesi intratecale di immunoglobulinecon distribuzione oligoclonale, presentiall’elettroforesi del liquor, ma non a quelladel siero, è presente nel 75 % dei casi, ed èindicativa di SM

EVOLUZIONECon il termine di poussées si indicano gli

episodi di brusco aggravamento, separati dauna remissione più o meno completa, checaratterizzano la modalità di evoluzionediscontinua della maggior parte dei casi di SM

L’episodio è caratterizzato dalla comparsa diun nuovo sintomo o di un gruppo di nuovisintomi, o da un brusco aggravamento dimanifestazioni precedenti

L’aggravamento avviene in qualche ora o inqualche giorno, dopo i quali i nuovi segni sistabilizzano

Nella maggioranza dei casi l’episodio èseguito da regressione, che inizia dopoqualche giorno o qualche settimana, e puòessere totale, sebbene sia piùfrequentemente incompleta

Alcuni episodi determinano unaggravamento definitivo, non seguito daregressione

Un ruolo nello scatenare le poussées puòessere svolto dalle vaccinazioni, comeconseguenza di un’attivazione aspecificadella reazione immunitaria

La gravidanza non sembra accrescere ilrischio di nuove poussées: si assiste, alcontrario, ad una riduzione del loro numero,che aumenta, invece, nei primi tre mesidopo il parto

Il ruolo dei traumi, delle procedurechirurgiche e delle infezioni come eventoscatenante è controverso

Il decorso temporale della SM può esseredescritto mediante una delle seguenticategorie: remittente/recidivante (RR),secondariamente progressivo (SP),primariamente progressivo (PP),progressivo recidivante (PR)

Il termine SM benigna si riferisce alle formein cui i pazienti sono affetti da tempo dallamalattia, ma presentano una scarsa o assentedisabilità

TERAPIA

Alcune terapie si sono dimostrate efficacinell’accelerare il recupero delleesacerbazioni

Sono stati, inoltre, sviluppati trattamenti chemodificano il decorso della SM

Non deve essere trascurato il trattamentosintomatico

Terapia delle esacerbazioni acute

• Gli attacchi disabilitanti vengono trattati con500 – 1000 mg di metilprednisolone algiorno per 3 – 5 giorni, seguiti o meno dabreve somministrazione orale di steroidi

Terapia per modificare la storia naturale della malattia

Hanno lo scopo di ridurre la frequenza e lagravità delle ricadute, prevenendo lacomparsa della fase cronica progressiva, erallentando la progressione della disabilità

Gli interferoni sono una classe di peptidiche hanno una funzione antivirale edimmunoregolatoria

Uno studio con interferone gamma è statointerrotto per il riscontro di un incrementodel numero di ricadute (ciò non sorprende,essendo attualmente noto che agisce comeagente proinfiammatorio)

L’interferone beta 1b (Betaferon),somministrato con un’iniezione quotidianasottocute, ha determinato in uno studio supazienti affetti da SM RR una riduzione dicirca un terzo della frequenza delle ricadute,che si presentano con minore gravità

Nei pazienti trattati vi è una minorecomparsa di lesioni alla RM rispetto algruppo di controllo, anche se non vi è alcunadifferenza significativa fra i due gruppi nelgrado di disabilità

Gli effetti collaterali sono costituiti dafebbricola, mialgie, cefalea, reazioni nel sitodi iniezione, linfopenia, aumento deglienzimi epatici, depressione

Dopo tre anni di trattamento nel 38 % deipazienti compaiono autoanticorpineutralizzanti, che bloccano l’azione delfarmaco ed interferiscono anche con lafunzione dell’interferone beta naturale

L’interferone beta 1a (Avonex) differiscedall’1b per un solo amminoacido e per lapresenza di carboidrati

La sua somministrazione sottocute una voltaalla settimana ha dimostrato effetti simili aquelli dell’interferone 1b nel ridurre lafrequenza delle ricadute, ma anche uneffetto favorevole sulla disabilità, oltre aduna minor frequenza di effetti collaterali eduna minor comparsa (solo nel 20 % dei casi)di anticorpi neutralizzanti

Il copolimero 1 è una miscela di polipeptidi,prodotta dalla combinazione di quattroamminoacidi frequenti nella PBM, la cuisomministrazione ha determinato unariduzione del 29 % del tasso di ricaduta, euna lieve riduzione della disabilità neipazienti affetti da SM RR

Il mitoxantrone, farmaco immunosoppressore,ha dimostrato efficacia nelle forme moltoattive di SM

L’azatioprina, farmaco immunosoppressore,ha dimostrato di ridurre le ricadute, e dirallentare la progressione della malattia

Purtroppo il farmaco determina tossicitàematologica ed epatica, e, forse,un’aumentata incidenza di neoplasie

Trattamento sintomaticoLa spasticità è generalmente presente anche

in pazienti con ipostenia lieve Il trattamento con una dose serale di

benzodiazepine può essere utileCon il progredire della spasticità è necessario

l’utilizzo del baclofen (Lioresal)Nei pazienti paraplegici con grave spasticità

la somministrazione intratecale di baclofenmediante una pompa sottocute è spessoefficace nell’alleviare spasmi intrattabili

La minzione imperiosa, correlata adun’iperreattività del detrusore, può esseremigliorata dagli anticolinergici

La ritenzione urinaria è spessoconseguenza di una dissinergia vescico-sfinterica, determinata da un ipertono dellosfintere, che può essere ridotto con gli alfabloccanti e con il baclofen