Fisiopatologia, lezione del 4 Maggio 2007 Prof. Muntoni S. (Maura Pia)

DIABETE MELLITO DI TIPO IMALATTIA DA INTERAZIONE GENE-AMBIENTE

Fattori ambientali del diabete di tipo I A questo proposito, la scorsa lezione abbiamo detto che: Il diabete di tipo I è un tipico esempio di interazione gene-ambiente: ci sono, infatti, dei fattori genetici di

forte predisposizione ma, senza fattori ambientali scatenanti, questi fattori genetici non si manifestano e viceversa. Abbiamo fatto l’esempio dell’incidenza di diabete nella prima generazione di sardi, nati e viventi nel Lazio, e i laziali e abbiamo notato che: mentre i laziali hanno una bassa incidenza di malattia (8/100.000) i sardi nati e viventi nel Lazio,quindi un ambiente diverso dalla Sardegna, mantengono l’alta incidenza e questo sta a significare come, nello stesso ambiente, sardi e laziali hanno incidenze differenti.

L’innegabile influenza dei fattori ambientali spiega perché:

1. La concordanza di gemelli monozigoti non è mai del 100% se l’incidenza di diabete dipendesse esclusivamente da una causa genetica, infatti, ci sarebbe una concordanza del 100% quindi si ammalerebbero entrambi i soggetti.

2. C’è un incremento notevole negli ultimi decenni anche se è vero che il pool di geni di suscettibilità è in costante aumento, non spiega l’alta incidenza di malattia.

Sono divisi in tossine, virus e dieta;

I nitrati nell’acqua potabile servono a correlare positivamente col diabete di tipo I i nitrati, infatti, vengono trasformati in nitriti a livello della mucosa gastrica, vanno in circolo e la β cellula è la prima del microcircolo a beccarsi gli antimeri di nitrosamina, perciò la più colpita.In Sardegna non c’è questo problema perché i livelli di nitrati sono talmente bassi che non c’è correlazione con i dati di incidenza per paese.Nella tabella sotto notiamo, infatti, che l’incidenza ad Abbasanta è molto alta e i livelli di nitrati bassi; viceversa, ad Orosei l’incidenza è nulla e i livelli di nitrati ben più alti. Quindi: in Sardegna non c’è nessuna correlazione tra nitrati nelle acque e diabete.

Esiste una correlazione tra linfomi e nitrati nelle acque alti livelli di nitrati nelle acque in certe aree sembrano favorire certi tipi di linfomi. Noi abbiamo fatto uno studio complicato in cui sembra non esserci correlazione, c’è un piccolo dato ma trascurabile. In Sardegna, quindi, abbiamo il problema dei linfomi, ma di tutt’altro genere, non dipende dai nitrati.

Stagionalità alla nascita La stagionalità alla nascita studia quelli che sono i fattori inizianti (è un po’ come per la carcinogenesi: vi è l’iniziazione e la promozione) e sembrerebbe che il periodo periconcezionale e intrauterino sia importante per avviare una sorta di iniziazione per il diabete giovanile.Dallo studio Islandese sul “montone affumicato”, infatti, si era visto come le mamme che assumevano nel periodo periconcezionale quantità elevate di montone affumicato (magari in coincidenza del periodo natalizio) davano alla

AREA(n° comuni)

INCIDENZA(100.000/anno)

NITRATI mg/L(media pesata)

ABBASANTA 8 91.9 7.8

OZIERI 8 84.0 4.3

SORGONO 14 75.4 4.3

BOSA 11 0 8.9

OROSEI 9 0 14.9

1

luce, nove mesi più tardi (quindi più o meno ad Ottobre), bambini con un rischio futuro di diabete giovanile molto più alto degli altri. Ciò è stato dimostrato anche su animali da esperimento, quindi constatato.Lo stesso studio di stagionalità alla nascita è stato fatto in Sardegna ma non abbiamo trovato alcuna variazione: i nati per ogni mese non hanno un rischio più alto rispetto a quelli che sono nati in altri mesi. Questo sta a significare che il fattore ambientale è presente ubiquitariamente in tutti i mesi dell’anno, oppure che non ci sia fattore ambientale.

Stagionalità alla diagnosi La stagionalità alla diagnosi studia (un po’ come per la promozione nella carcinogenesi) i fattori promuoventi, quindi fattori cosiddetti scatenanti. Anche qui abbiamo fatto uno studio sulla stagionalità non più alla nascita ma alla diagnosi e siamo andati a vedere, per mese, se c’erano più diagnosi di diabete in fase giovanile rispetto ad altri mesi. Si evinse che:

nel periodo estivo ci sono un po’ meno diagnosi (ricordandosi che in questo periodo i centri diabetici sono chiusi, i bambini vanno al mare e difficilmente si fanno ricoverare proprio ad Agosto a meno che non ci sia una crisi acuta, dovuta a fattori scatenanti occasionali che possono farla precipitare)

c’è un incremento compensatorio a Settembre

Le nostre conclusioni erano state che non c’era stagionalità alla diagnosi.

Fattore nutrizionale… Sono tante le malattie in cui si è visto che il fattore nutrizionale gioca un ruolo fondamentale.Il sale, per esempio, è legato a patologie come:

- l’ ictus e carcinoma gastrico (come nei paesi asiatici in cui c’era un’incidenza altissima di ictus cerebrale e di carcinoma gastrico perché tendevano ad usare cibi molto salati)

- ipertensione arteriosa ( il sale trattiene acqua → aumenta la volemia → aumenta la pressione arteriosa → ictus emorragico)

L’eccessiva assunzione di grassi saturi, invece, è connessa a patologie come: - tumori intestinali- aterosclerosi e aumento del colesterolo- tumori mammari

… e diabete L’INSULINA è un ormone che trasporta il glucosio ma , a grandi linee, può essere definito anche un fattore di crescita.Pare che determinati tumori, tipo quelli intestinali, infatti, siano legati ad un’iperinsulinemia quindi a un livello di insulina un po’ troppo alto. Questi stessi tipi di tumori aumentano se c’è, per esempio, soprappeso legato ad un’iperinsulinemia mentre possono essere prevenuti attraverso un’attività fisica che favorisca il dimagrimento e l’insulino-sensibilizzazione, quindi miglior funzionamento dell’insulina.

Per quanto riguarda il diabete di tipo I autoimmune, siamo stati i primi a dimostrare che l’apporto calorico globale sembra essere correlato, non significativamente ma è correlato, con l’incidenza di malattia. Abbiamo preso i dati di nutrizione della FAO riguardanti paesi di mezzo mondo e abbiamo svolto uno studio a livello di popolazione; abbiamo notato che l’incidenza di malattia correlava positivamente con l’assunzione di calorie: più calorie uno assume più l’incidenza a livello di popolazione tende ad aumentare. Incuriositi, siamo andati a vedere, all’interno delle calorie totali, le calorie animali e vegetali e abbiamo notato che le calorie animali sono positivamente e significativamente correlate col diabete giovanile:l’incidenza aumenta per ogni aumento di apporto calorico di calorie animali. Abbiamo, poi, suddiviso le calorie animali per capire cos’è che ci fosse alla base di questo incremento di incidenza legato ad esse e abbiamo travato intanto il latte. A livello di popolazione si è visto che: più latte vaccino si consuma, più è alto il rischio di malattia di diabete giovanile ed è altamente significativo… perché questo? Il latte vaccino ha una proteina albumina-bovina di 17 amminoacidi che reagisce con una proteina della β cellula, p69-protein???, normalmente inattiva, ma che, in corrispondenza di fattori determinanti un calo del pH locale, viene espressa e ciò può diventare un problema (ma solo in chi è geneticamente predisposto, ricordatevelo)Anche se non sono tutti d’accordo, l’allattamento al seno dà una forte protezione contro tante malattie autoimmuni: in certi studi si è visto che più si allatta al seno, più il rischio di diabete giovanile è basso. L’allattamento al seno permette, infatti, di passare certi anticorpi ma anche citochine immunomodulanti che favoriscono la maturazione della

2

parete intestinale del bambino: più matura la parete intestinale del bambino e meno peptidi potenzialmente immunogeni passano in circolo. Quindi, da un lato abbiamo che se uno assume troppo presto latte vaccino, è plausibile che abbia interrotto il latte materno presto. Però si è visto anche che sono due fattori dipendenti, quello del latte vaccino e quello del latte materno (questa frase non l’ ho modificata perché non volevo travisarne il senso..). Il consiglio generale che dà l’Accademia dei Pediatri Americani è di cercare di allattare al seno il più a lungo possibile perché questa è la protezione migliore. Addirittura sembrerebbe, per dirvi quanto è complicato tutto questo discorso, che l’allattamento al seno sia un fattore di tollerizzazione verso certi antigeni che sennò diventerebbero antigeni scatenanti una reazione immunitaria: assumendo, cioè, latte vaccino certe altre sostanze vengono tollerate più facilmente e quindi non diventano immunogene.

Questo, per esempio, lo si è visto in parte anche con la celiachia. Alcuni studiosi svedesi, infatti, pensando di ridurre la celiachia, hanno posticipato di tre mesi ( quindi ai 6 mesi) l’introduzione del glutine nei neonati…ma hanno ottenuto l’effetto contrario: la celiachia è aumentata. Hanno, quindi, sostenuto che: assumere glutine quando ancora c’è (ai 3-4 mesi) l’influenza del latte materno dà un via libera, un lasciapassare a questa proteina; posticipare l’introduzione del glutine ai 6 mesi, quando probabilmente una mamma ha smesso di allattare al seno, invece, favorisce l’incidenza di celiachia proprio perché non c’è più la tutela del latte materno.

Tornando al discorso principale, dai nostri studi era emerso, a sorpresa, un altro fattore nutrizionale legato all’incidenza di malattia, la carne: più carne si mangia, più aumenta il rischio di diabete giovanile.Perché mangiando più carne aumenta il rischio di diabete? Non lo sappiamo con certezza ma, probabilmente, l’assunzione della carne comporta anche l’assorbimento di peptidi che stimolano, più di altri, la secrezione insulinica. Ci sono certi amminoacidi, tipo l’Arginina, che sono insulinogenici: liberano, cioè, molta insulina. L’utilizzo di troppa carne, allora, potrebbe stimolare troppo la liberazione di insulina. L’insulina ad ogni caso è un ormone ma anche un autoantigene e allora sembrerebbe che , per qualche meccanismo, non solo si liberi troppa insulina che serve come ormone, ma si liberi troppo autoantigene. Ci sono dei paesi (come Svezia, Norvegia e Danimarca) che sono out-liner, cioè che sono fuori dalla retta di regressione. Che cosa significa? Che, a parità di apporto calorico, l’incidenza aumenta molto di più rispetto alla media e questo è un fattore amplificatore dovuto alla genetica. Quindi questa è un’amplificazione dovuta proprio alla genetica. Questo spiega anche perché certi cibi, a chi non è geneticamente predisposto, non causano danni.

Per i vegetali abbiamo trovato globalmente una piccola protezione non significativa: all’aumentare del consumo di calorie vegetali, l’incidenza tende a scendere.

- I cereali, a livello di popolazione, danno una forte protezione: più aumenta il consumo di cereali più l’incidenza di malattie scende. A livello sperimentale i topi trattati con cereali tendono ad ammalarsi di più. Se, però, vengono trattati con cereali durante il periodo di allattamento materno, allora si ammalano meno ( e ciò trova corrispondenza con gli studi svedesi sulla celiachia).

- Frutta e verdure non comportano nessuna variazione.

Secondo i dati della FAO, il consumo di latte e carne rossa è in costante aumento mentre il consumo di patate e pane è in calo.La carne è implicata in tantissime patologie croniche:

- nei tumori- nel diabete di tipo I- nel diabete di tipo II - nell’ipertensione arteriosa (perché indirettamente l’assunzione di sostanze troppo salate sembrano

favorire comunque l’assunzione di grassi saturi) - al rischio cardiovascolare (sapete tutti che chi ha il colesterolo alto deve ridurre l’apporto di grassi

saturi a favore di verdure,vegetali)

(…la parte che segue è riportata fedelmente…)E allora come discorso globale dovete sapere che c’è tutto il problema, prendendo il punto di vista ecologico, che stanno sparendo le foreste in tutto il mondo. Cosa c’entra questo discorso? Il comune denominatore è la bistecca. Anche in Amazzonia stanno pian piano tagliando tutta la foresta non solo per fare legna ma per fare pascoli. Era uscito un bellissimo articolo su Science in cui proprio prendeva questo aspetto dal punto di vista globale:ma come mai è possibile che la carne è legata a tante malattie? La carne è la responsabile della deforestazione di grandi foreste di tutto il mondo e l’uomo in modo inarrestabile continua a mangiare sempre più l’hamburger, sempre più la bistecca e continua a deforestare completamente certe aree.

3

Quindi si tratta di cambiare proprio stile di vita, ovviamente non a livello di una regione ma dovrebbe essere un fatto un po’ planetario perché effettivamente il mondo sta andando verso una direzione sbagliata, non solo per quanto riguarda l’inquinamento (effetto serra e via dicendo), ma proprio anche per la salute dell’uomo. I finlandesi ci stanno riuscendo con una prevenzione fatta non solo a livello individuale ma proprio di massa con il risultato di far crollare l’incidenza delle malattie croniche.E per quanto riguarda le malattie croniche, bisogna far cambiare lo stile di vita ma intanto l’alimentazione, l’alimentazione è fondamentale. Quando si dice effettivamente cerca di mangiar sano, che sembra una banalità, è un discorso realmente importante. Quando si dice: “fai attività motoria!” non è tanto per dirlo, ma perché i grandi numeri dicono che chi fa attività motoria ha meno insulino-resistenza, un rischio di tumori più basso, un rischio cardiovascolare più basso. Diciamo, quindi, che lo stile di via è effettivamente fondamentale per tante patologie, incluso il diabete giovanile anche se, per quanto riguarda questo, non mi sognerei mai di dire ad un bambino di non bere il latte vaccino, sarebbe un grave errore, piuttosto dico alla mamma di allattarlo il più a lungo possibile.

DIABETE MELLITO DI TIPO II MALATTIA DA INTERAZIONE GENE-AMBIENTE

Deficit di produzione di insulina da parte delle cellule β pancreatiche Alterato funzionamento dell’insulina a livello periferico

Il termine deriva dal greco diabaino) = “che passa attraverso”. E’ un altro caso di interazione gene-ambiente ma, a differenza del diabete di tipo I che è autoimmune, questo dipende da altro. Nel diabete di tipo II vi è un problema di “chiave-serratura” (fa dei riferimenti alla lezione precedente): l’insulina è una chiave che ha problemi a reagire con il suo recettore, così l’organismo produce più chiavi, più insulina, per cercare di vincere questo blocco della serratura..

Il diabete può essere classificato in diabete primitivo e diabete secondario.

Il DIABETE PRIMITIVO comprende:1. Diabete di tipo I2. Diabete di tipo II3. LADA (Latent…???scusatemi, non sono riuscita a capire!) E’ un raro caso di diabete autoimmune (quindi

di tipo I) dell’adulto. Ricordiamoci che generalmente, se un individuo diventa diabetico dopo i trent’anni, è un diabete di tipo II; il tipo I colpisce la fascia più giovane dai 0-14 fino ai 29 anni.

4. MODY (Maturity- Onset Diabetes of the Young) E’ un diabete di tipo II che dovrebbe presentarsi ad una certa età ma che, invece, ritroviamo in un giovane.

Il DIABETE SECONDARIO può dipendere da:1. Malattie pancreatiche il diabete parte dalla distruzione della β cellula determinata da un cancro, per

esempio, oppure da una pancreatite (la cui insorgenza può essere facilitata dalla presenza di una calcolosi biliare o da alti livelli ematici di trigliceridi,per esempio).

2. Alterazioni ormonali3. Sindromi genetiche4. Induzione da farmaci l’esempio classico è il cortisone. Alcune terapie cortisoniche sono indispensabili

ma, a lungo andare, possono portare problemi come cataratta, ipertensione arteriosa,osteoporosi.

(mostra l’immagine di un’isola di Langherans e vi riporto le testuali parole) vedete gli anticorpi sull’isola pancreatica di cui vi ho parlato la scorsa volta di tipo I sono fatti utilizzando fettine di pancreas di donatore di gruppo zero, quindi fresco, su cui viene messo una goccia di siero da testare e su questo siero poi si aggiungono gli anticorpi fluorescenti che legano le IgG . Se le IgG sono presenti nel siero perché si vanno a legare nella beta cellula, l’anticorpo anti-IgG che è fluorescente marca l’insula che diventa tutta fluorescente.

(accenna alla struttura dell’insulina <<la catena alfa e beta e i ponti disolfuro che le collegano…l’insulina lega il glucosio e questo legame è fondamentale per farlo entrare nella cellula…esistono una serie di trasportatori molto importanti anche per il muscolo…>> che comunque studieremo dai testi!)

4

INSULINA L’insulina è secreta a seguito di uno stimolo prodotto da diverse molecole (glucosio, amminoacidi,

ormoni, altro..). ecco perché è importante, quando ci si alimenta, evitare le cosiddette diete dissociate (dieta delle proteine..un altro giorno mangio solo carboidrati: niente di più sbagliato!)

Assicura concentrazioni costanti di glucosio plasmatico a digiuno e dopo i pasti è proprio la miscela di alimenti che assumiamo quotidianamente che stimolano in modo paritario i vari ormoni: insulina, glucagone e via dicendo.

Come già detto precedentemente, il diabete di tipo II è un tipico esempio di malattia ad interazione gene-ambiente. E’ legato al sovrappeso, in genere è un problema che riguarda gli individui non troppo giovani, tende ad aumentare molto con l’età e molte persone anziane hanno il diabete di tipo II…sta diventando una vera e propria epidemia! Ed è un’epidemia legata prevalentemente al fatto che lo stile di vita dell’uomo è cambiato molto. Il fatto che ci si muova molto meno, che si usi l’automobile, che per cambiare canale usiamo il telecomando e non ci alziamo più, che prendiamo l’ascensore, che esiste il servosterzo (Il servosterzo, pensate, non fa più perdere circa otto chili l’anno!).Perché vi dico tutto questo? Perché per via del cambiamento dello stile di vita, questa patologia sta aumentando in tutto il mondo; bisogna cercare di cambiare la tendenza e questo vale per l’Europa, l’Asia, l’America. Ciò riguarda sia il diabete noto che quello ignoto. Quando si fanno gli studi epidemiologici sulla popolazione, si va a controllare un determinato parametro e mentre ci sono persone che sanno di avere un diabete, altre non lo sanno e viene così svelato dagli esami. Ecco perché è utile raccogliere dati sulla popolazione: perché un conto è chiedere chi è diabetico, e uno alza la mano, ma molti non lo sanno! Quindi sia noto che ignoto, il diabete è in grande aumento.

Da una parte abbiamo: insulino-resistenza diminuita capacità dell’insulina di agire a livello dei tessuti periferici per stimolare il

metabolismo del glucosio. Non a caso i farmaci antidiabetici nel diabete di tipo II migliorano l’insulino-resistenza agendo proprio a livello periferico.

Dall’altra: deficit insulinico Ci può essere solo raramente e in fase, chiamiamola finale, perché il pancreas che è così

attivato a mettere in circolo insulina, cioè chiavi per le serrature difettose, alla fine rimane senza chiavi, insulina non ne produce più (però questo deficit è un fatto minore e in genere finale).

Anche nel diabete di tipo II la concordanza non supera il 70% quindi significa che non è solo una malattia genetica ma ci sono dei fattori ambientali che possono anche qui avere il 30%.È una malattia poligenica ci sono una serie di geni importanti ma anche fattori che interagiscono con questi geni; la familiarità (genitori o fratelli con diabete di tipo II) per il diabete di tipo II conta di più che non per quello di tipo I. Avere un genitore con diabete di tipo II è un aggravante in più, mentre nel tipo I può essere importante, ma meno. Ricordiamo che su 100 diabetici, in genere 90 sono di tipo II, solo dieci per fortuna di tipo I Quando si parla di diabete in generale come problema sociale, è soprattutto quello di tipo II.

L’insulino-resistenza che è alla base del diabete di tipo II è associato all’obesità, al sovrappeso ed è caratterizzata da una ridotta capacità dell’insulina ad agire efficacemente sui tessuti periferici. Questo vale soprattutto per l’obesità di tipo viscerale, addominale, che è particolarmente resistente all’insulina. Questa resistenza però è relativa perché i livelli sovrafisiologici di insulina […]glicemia quindi l’organismo si attiva e produce più insulina per vincere questo blocco di insulino-resistenza che può essere visto come un difetto di serratura-chiave (interpretate voi)

La resistenza all’azione insulinica ovviamente altera l’utilizzo del glucosio da parte dei tessuti insulino-sensibili mentre aumenta la produzione epatica di glucosio; il fegato continua a produrre glucosio e ciò è un punto chiave.

Perché il diabete di tipo II aumenta così tanto in tutto il mondo? Adesso c’è il concetto del “genotipo risparmiatore”: aumenta perché c’è stato uno squilibrio tra il fattore genetico ( l’assetto genico dell’uomo) e i fattori ambientali. L’uomo, nel corso dei millenni, ha subito un’evoluzione. In passato doveva darsi da fare per procacciarsi il cibo e, in tempi di carestie, sopravvivevano soprattutto quegli organismi maggiormente risparmiatori, cioè quegli individui che erano in grado di risparmiare ogni minima caloria. Un esempio sono gli indiani Pinna (?)d’America. Questi indiani in principio erano tutti molto longevi, tutti magri, si davano da fare a cacciare per mangiare ma, con l’avvento del benessere associato alla civilizzazione, sono diventati obesi, ben diversi da quelli del XIX secolo. Questo proprio perché gli organismi più resistenti che erano in grado di risparmiare il più possibile ( e questo risparmiare era un grosso vantaggio nei periodi di vacche magre) a questo punto vengono penalizzati!Questo meccanismo di risparmio è esorbitante ed esagerato in rapporto allo stile di vita ( i periodi di carestia, infatti, ora non ci sono più) per cui ogni caloria viene trattenuta, aumenta l’obesità e di conseguenza il diabete di tipo II.

5

Un altro classico esempio di meccanismo di risparmio è il “topo del deserto: vive in zone desertiche, per questo si chiama così, ed è in grado di sopravvivere in condizioni di grande disagio; se lo prendete e lo mettete in un tabulario normale, in cui ha vitto e alloggio gratis, questo diventa una palla di lardo.Il diabete di tipo II a volte sfocia in un’altra patologia chiamata “sindrome del benessere” o “sindrome di Reaven” o, ancora, “sindrome plurimetabolica”.che è proprio l’esempio lampante dello stile di vita sbagliato. In questa patologia possiamo riscontrare alterazioni (che possono presentarsi contemporaneamente ma anche non presentarsi):

- insulino-resistenza e iperinsulinemia queste situazioni sono due facce diverse della stessa medaglia perché l’insulino-resistenza determina poi un aumento dell’insulina.

- obesità viscerale- IGT,IFG, diabete di tipo II- ipertriglicidemia e ipoHDL-colesterolemia Ci sono, infatti, persone in sovrappeso che hanno

trigliceridi alti. In genere trigliceridi alti vanno a braccetto con basse HDL quindi colesterolo alto.- iper-apoβ-lipoproteinemia le particelle di colesterolo (sono particelle di colesterolo più

piccole della media) hanno una frazione proteica ,l’apo-proteinaβ, fattore di rischio cardiovascolare. Le particelle di colesterolo più piccole sono più aterogene, più dannose; da un punto di vista fisico entrano più facilmente dentro la parete dell’arteria. Più una particella è grossa, più difficoltà ha a penetrare nella parete dell’arteria.

- LDH-piccole e dense sono tipiche della sindrome di x o di Reaven.- Iperuricemia- ipertensione arteriosa- 11-b-HSD (cuoching dell’omento)- aumento del PAI – 1- Steatoepatite non alcolica- Policistosi non alcolica la sindrome dell’ovaio policistico (sindrome frequente nelle donne) è

diventata a tutti gli effetti una malattia da insulino-resistenza. Infatti, la mesfosnina???, farmaco che viene utilizzato per vincere l’insulino-resistenza ,spesso viene utilizzato nella policistosi ovarica. Quindi la sindrome dell’ovaio policistico si associa ad insulino-resistenza.

Quindi: l’unico mezzo che abbiamo per arginare il problema del diabete di tipo II è lo stile di vita.

Prima abbiamo detto che su 100 diabetici, in generale, 90 sono di tipo II e 10 di tipo I.Qui parliamo solo del tipo II, quindi di quella frazione del 90%. - 80 sono insulino-resistenti, iperinsulinemici, obesi.

- 20 sono non obesi. Tra questi 20 ci sono altre forme particolari. (vedi esempi a pag. 5)

Il problema è che nel fegato continua la gluconeogenesi, non viene soppressa neppure dall’elevata iperinsulinemia compensatoria.E allora abbiamo la:

Glucotossicità (Iperglicemia cronica) Produce effetti “tossici” con le proteine glicate. Innesca un circolo vizioso tra ridotta insulino-secrezione e accentuata insulino-resistenza, come è

dimostrato da effetti della florizina (vedi spiegazione dopo) e sintesi di esosamine.

La gluconeogenesi continua, questo glucosio in circolo produce effetti tossici con le proteine glicate e in parte è visibile con l’emoglobina glicosilata (il glucosio si lega con legame irreversibile all’emoglobina etc etc). Non solo: l’insulino-resistenza tende ad aumentare nettamente per via della glucotossicità. Esiste un test che si fa dando la florizina, glicosurico: se dai questa sostanza, il rene abbassa la soglia renale, non più 180 mg/dl, quindi elimina zucchero anche se la glicemia non è molto alta. Questo test alla florizina è stato fatto in tanti modelli sperimentali e si è visto che abbassando la glicemia con questo sistema, laddove c’è un diabete di tipo II (quindi già c’è insulino-resistenza), la glucotossicità si riduce enormemente e l’insulino-resistenza migliora. Questo per dirvi quindi che questo effetto tossico della iperglicemia è reale.

Lipotossicità (aumentata NEFAemia) svolge effetti lipotossici sulle βcellule, delle quali i NEFA sono fisiologici secretagoghi (???)

6

L’effetto lipotossico degli acidi grassi non esterificati che si producono in grandi quantità determina apoptosi delle βcellule. Si parla ovviamente di lipotossicità quando il diabetico è fortemente scompensato, il diabetico compensato non ha questo problema.

…dice di studiare i vari glut…glut1…glut2…

Il fegato è un sito di insulino-resistenza e quindi la soppressione della produzione di glucosio da parte dell’insulina è difettosa. Normalmente si hanno 200 gr. al giorno di fisiologica gluconeogenesi, mentre nel diabete di tipo II il fegato produce almeno 50 gr. in più di glucosio, perché appunto il fegato non risponde al meccanismo di inibizione.

INSULINO-RESISTENZA È recettoriale e/o post-recettoriale Nell’IGT e nel diabete lieve prevale la down regulation del n° di recettori…….

(vd. sopra) L’insulino-resistenza può essere recettoriale o post-recettoriale. Per esempio: nell’IGT e nel diabete lieve c’è una down regulation del numero dei recettori, quindi ci sono anche meno recettori esposti; nel diabete con severa iperglicemia sembra esserci non un difetto di quanti recettori vengono esposti, ma un difetto post-recettoriale, quindi a valle del recettore.

INSULINA → RECETTORE →TIROSINO-KINASI → PI 3 KINASI- IRS1 e IRS2 → MAPkinasi ERK1 e ERK2

(vd. sopra)La cosa importante è capire l’utilità di dare insulina ad un diabetico con diabete di tipo II perché l’insulina, tramite recettore, attiva una tirosino-kinasi e poi due vie metaboliche differenti.

La prima (PI 3 KINASI- IRS1 e IRS2) ha tutta una serie di effetti metabolici. La seconda (MAP-KINASI (ras/mitogen protein-chinas) → interazione insulina-recettore→Gbr/Sos e

ras→ERK1 e ERK2→crescita cell ed espressione genica) è un po’ più importante per l’espressione genica e la crescita cellulare. Perché ci sono le vie ras/mitogen protein-chinas legate al ciclo cellulare e alla crescita cellulare.

Quindi sono due vie metaboliche che normalmente vengono stimolate dall’azione dell’insulina.Il problema è che l’insulino-resistenza non è uguale, ma viene praticamente a mancare nella seconda via metabolica. Mentre nella prima via (PI 3 KINASI- IRS1 e IRS2), infatti, gli effetti del metabolismo sono effettivamente insulino-resistenti, l’altra via metabolica (che riguarda la crescita cellulare e l’espressione genica) non è resistente all’insulina, continua a funzionare normalmente e il fatto che funzioni molto può essere una conseguenza importante per gli effetti collaterali dell’iperinsulinemia legata all’aumento di tumori.Oramai si è visto che certi tipi di tumori, come quelli intestinali, sono inequivocabilmente legati ad insulino-resistenza e ad iperinsulinemia. La parte che segue è molto confusa, l’ ho riportata fedelmente…fate voi..)Siccome l’insulino-resistenza la vince producendo più insulina, il problema è che questa via metabolica, appunto, continua ad essere stimolata normalmente, non è insulino-resistente. E allora molti si pongono il dubbio: se io continuo a dare insulina a chi effettivamente è resistente, sto continuando ad utilizzare questa via metabolica continua senza funzionare in modo normale perché non è insulino-resistente.Ci sono scuole di pensiero che dicono no all’insulina perché ne ha troppa e magari dicono di guardare i recettori, altre sono d’accordo però l’insulina su quest’altra via (penso la prima) continua a dare dei problemi: per esempio aumenta il riassorbimento tubulare del sodio, risposta mitogenica a fattori di crescita (vi ricordo che la retinopatia proliferativa è una complicanza del diabete) pensate che certe insuline non sono mai entrate in commercio, proprio perché le cause farmaceutiche stanno molto attente, che utilizzano di più certi recettori dell’insulina radio-factor???????????????? L’insulin factor-ormon è un fattore di crescita dell’insulina che viene stimolata più da certi tipi di insuline sintetiche che da altri. Questo ve lo dico perchè sembrerebbe che certi tipi di insuline che non sono mai state messe in commercio favorivano la retinopatia proliferativa.L’utilizzo inappropriato di insulina può portare addirittura ad un’ iperclusione??? di colesterolo pensate che la reduttasi (l’idrossi ???) è un enzima che tende ad aumentare l’attività quando questa via è iperstimolata, cioè quando c’è più insulina. Oppure ipertensione arteriosa.

7