FISIOPATOLOGIA lez 2 28-03-07 Valentina Congera

Termoregolazione

La scorsa volta avevamo cominciato a parlare della fisiopatologia della termoregolazione, fondamentalmente avevamo visto come di fronte ad un aumento della temperatura corporea i meccanismi possono essere di due tipi.Quelli in cui i meccanismi periferici di controllo della temperatura non sono sufficienti,quindi abbiamo difficoltà a disperdere il calore oppure produciamo troppo calore, in questo caso più propriamente bisognerebbe parlare di ipertermia non febbrile,tipico esempio il colpo di calore,altre situazioni in cui vuoi per un’ eccessiva produzione di calore, per elevati livelli di ormoni tiroidei, eccessiva attività muscolare, riduzione della capacità di evaporare per problemi alle ghiandole sudoripare, il tutto poteva sempre portare ad una situazione di ipertermia.Nelle ipertemie non febbrili l evento caratterizzante è quello che non c è una modificazione del centro della termoregolazione, nel senso che il centro della regolazione può al limite essere danneggiato, quindi non funzionare correttamente, per esempio per un trauma; una neoplasia; un’ ischemia della regione che portano a modificazioni della funzione del centro della regolazione ma in quel caso si ha lo stesso un’ ipertermia non febbrile.Le ipertermie febbrili invece comportano l’ azione di alcune sostanze sui centri della termoregolazione. Queste sostanze possono essere di origine virale,batterica,funginica,parassitaria, ecc ed hanno la capacità di andare a stimolare alcune cellule capaci di produrre tutta una serie di molecole chiamate citochine pirogene (es. IL-1, TNF-α, INF-γ) che arrivano al centro della termoregolazione o direttamente o attraverso dei segnali che avvengono nella zona della barriera ematoencefalica e lì liberano le prostaglandine E2 (PGE2). Questa sostanza è il vero responsabile della modificazione del centro della termoregolazione, il termostato non viene più regolato a 37° ma 38, 39 e così via e quindi il nostro organismo deve organizzarsi per produrre più calore perché deve portare in alto la temperatura, disperdere meno calore perché altrimenti la temperatura non aumenta e così via.

Quindi nel caso dell’ ipertermia febbrile, qua (si riferisce alla diapositiva 59) è rappresentata appunto la serie di eventi che abbiamo visto,gli agenti responsabili della liberazione di queste citochine, in pratica qualsiasi processo infiammatorio ha la capacità di indurre una reazione febbrile, perché nel corso dell’ infiammazione vengono liberate delle sostanze capaci di stimolare queste cellule, come monociti,macrofagi, ma possono essere anche cellule endoteliali, abbiamo detto anche cellule neoplastiche, che liberano tutte le citochine che abbiamo visto, azione sull’ ipotalamo, liberazione della PGE2 che origina dall’ acido arachidonico, aumento della termoregolazione, a questo punto producendo e trattenendo più calore abbiamo la febbre.Nella diapositiva è anche indicato il bersaglio tipico dei farmaci antipiretici, es più noto l’ aspirina, che vanno a bloccare la produzione di PGE2 e quindi bloccano la comparsa della febbre.

Va ricordato che le citochine che intervengono nel determinare un aumento della temperatura corporea possono anche avere altre funzioni:-come quello di avere un ruolo della regolazione dell’ infiammazione -stimolare o comunque influenzare l’ azione dei linfociti T e dei linfociti B-modificare la distribuzione di una popolazione di globuli bianchi, i granulociti-possono avere azione di stimolo della proliferazione di diversi tipi cellulari-inducono anche la sintesi delle cosiddette proteine della fase acuta, che avete visto probabilmente facendo l’ infiammazione e anche con medicina di laboratorio quali la proteina c reattiva e il fibrinogeno

Ovviamente il tipo di febbre e l’ intensità dipende dalla quantità e dalla distribuzione che noi troviamo in circolo delle citochine, rilasciate dalla sostanza responsabile di questa attivazione, cioè tanto più una sostanza o un agente microbico è capace di stimolare il rilascio delle citochine, tanto maggiore sarà quindi l’effetto sulla termoregolazione.Da questo punto di vista i batteri gram negativi attraverso la liberazione dell’endotossina batterica che è tipica dei gram negativi, sono tra le sostanze che più di altre inducono febbre, tant’ è che un tempo, adesso un po’ meno, tutte le soluzioni iniettabili risultavano molto spesso contaminate da endotossina batterica e molto spesso all’ iniezione di sostanze endovenose si assisteva alla comparsa della febbre, dovuta al fatto che c era appunto la contaminazione di endotossina, molto spesso adesso le soluzioni iniettabili sono certificate e in molte è indicato che sono endotossina free cioè senza endotossina, perché appunto uno iniettava quella sostanza e poi aveva come effetto collaterale la comparsa di febbre in passato.

Tra le sostanze capaci di indurre la febbre, avevamo visto che si parlava di sostanze esogene e sostanze endogene.Dal punto di vista proprio della patologia generale e dei meccanismi attraverso i quali insorgeva un certo processo patologico si era visto che per esempio iniettando nell’ animale da esperimento l’ endotossina batterica, un pirogeno esogeno, dopo un po’ di tempo determinava l’ insorgenza della febbre; se l’ iniezione veniva ripetuta a distanza ravvicinata non si aveva più la comparsa della febbre e si avevano anche delle modificazioni della quantità dei globuli bianchi, si aveva una sorta di leucopenia.Il fatto che ci fosse un tempo di latenza aveva fatto pensare che ci fosse un qualche processo che interveniva dal tempo dell’ inoculazione al tempo in cui si aveva la comparsa della febbre.Non tantissimi anni fa, verso gli anni ottanta, si andava a definire il ruolo che avevano le citochine, chiamate pirogeni endogeni, i quali hanno questa caratteristica che essendo loro direttamente, invece, responsabili della comparsa della febbre, se io inietto IL-1, INF-γ nell’ animale da esperimento, la febbre insorge subito, non devono andare a liberare dei mediatori per indurre la febbre, quindi con i pirogeni endogeni la febbre compare immediatamente, non si ha riduzione dei globuli bianchi e soprattutto non si stabilisce una specie di consumo di quelli che sono i fattori responsabili della febbre quindi una persistenza a iniezione delle citochine, questo perché per le citochine che vengono dall’ endotossina batterica dobbiamo avere l’ azione sui macrofagi sui monociti per rilasciarle e poi avere la febbre, se io invece inietto direttamente la sostanza che altrimenti sarebbe rilasciata dalle cellule infiammatorie l’ azione è immediata e tutte le volte che io inietto quella sostanza ho la febbre che non dipende dal rilascio di quelle cellule che invece vanno incontro per un certo periodo di tempo ad esaurimento della capacità di liberare il mediatore della febbre.Quindi quando si parla di sostanze endogene o esogene che possono indurre la febbre, si comportano quando sono iniettate diversamente.

Qua (si riferisce alla diapositiva 62) sono indicate tutte le sostanze o le situazioni che possono determinare la febbre e qua sono indicate quali sono le componenti, possono essere componenti delle particelle virali anche se nel caso delle particelle virali qualcuno dice che non è tanto una componente del virus responsabile dell’ induzione della febbre ma è l’ azione citotossica del virus che uccidendo la cellula determina una reazione infiammatoria e quindi responsabile della comparsa della febbre; nei batteri possiamo avere endotossine, esotossine ; possiamo avere direttamente delle citochine liberate in tutti i processi infiammatori ; oppure anche sostanze quali cristalli di urato , cristalli di silice, componenti del complemento.

Per quanto riguarda le sostanze responsabili dell’ induzione della febbre forse la più studiata è l’

IL-1,(mostra diapositiva 63 e fa un discorso sul fatto che spesso le diapositive sono più approfondite di quello che spiega) se io la inietto vedo nell’ animale da esperimento, ma succede anche nell’ uomo: -aumento della temperatura -aumento dei neutrofili e questa è una caratteristica, la leucocitosi neutrofila, di molte situazioni febbrili tant’ è che molto spesso quando uno ha la febbre o ha un processo infiammatorio è cosa nota che si associa anche un aumento dei globuli bianchi, e già questo in un paziente con la febbre fa pensare ad una situazione infiammatoria-infettiva presente, vedrete anche che non tutte le malattie infettive sono accompagnate da leucocitosi-catabolismo proteico, quando vedremo cosa succede ad un individuo che ha la febbre vedremo che non ha soltanto un innalzamento della temperatura ma ha anche dei segni a livello muscolare, gastrico, cardiaco, respiratorio e così via. L’ azione di degradazione delle proteine mediata dall’ IL-1 può giustificare per esempio i dolori muscolari, le mialgie.-aumento rame, diminuzione ferro, importante soprattutto soffermarsi su quest ultima. Quasi tutti i microrganismi hanno bisogno per crescere di un ambiente con normale o alto contenuto di ferro, quindi questa è un’ altra possibilità che usa il nostro organismo per sconfiggere più facilmente i microrganismi, che appunto non stanno bene in carenza di ferro. A questo proposito vale la pena sottolineare che la febbre è un sistema che noi utilizziamo per andare a migliorare quelle che sono le nostre difese nei confronti dei microrganismi, per cui se è vero che noi che abbiamo la temperatura costante la aumentiamo in risposta ad un’ infezione batterica, un’ infezione virale e così via è per difenderci, e questo fa anche discutere sull’ opportunità o meno di reprimere subito la febbre, ovviamente in casi senza gravi complicanze. In animali che hanno la temperatura del corpo regolata sull’ ambiente esterno quando sono messi in ambienti a bassa temperatura, sono molto più suscettibili a danni mediati per esempio da agenti esterni, e quando questi animali possono scegliere dove andare a posizionarsi per aumentare quelle che sono le loro difese vanno a posizionarsi in esposizione al sole. Quindi nell’ uomo come in altri animali fa pensare che l’ aumento della temperatura sia un sistema difensivo per gli agenti esterni.-aumento della sintesi epatica delle proteine seriche, ricordatevi nell’ infiammazione il processo infiammatorio; la liberazione di queste sostanze, in questo caso l’ IL-1; azione sul fegato; induzione dei geni responsabili della sintesi delle proteine della fase acuta-attivazione dei linfociti che hanno capacità citotossica nei confronti di batteri(salta le diapositive successive,sempre sull’ IL-1 dicendo che quelle cose le abbiamo già viste con la Locci)

Un‘altra sostanza responsabile dell’ induzione della febbre è il TNF-α, i meccanismi sono molto simili a quelli dell’ IL-1, il tipo cellulare da cui proviene per la maggior parte il TNF-α che noi troviamo in circolo sono i macrofagi. Si è visto che ci sono dei recettori per il TNF-α presenti su diverse strutture cellulari in particolare nel SNC, endotelio vascolare, tessuto adiposo e così via, e quindi tutte queste cellule avendo il recettore per il TNF-α possono, una volta che abbiamo l’interazione tra il TNF-α e il recettore specifico, determinare la traduzione di un segnale intracellulare che porta come evento finale all’espressione di nuovi geni in quel determinato contesto cellulare.Il nome origina dal fatto che in alcuni tumori è capace di indurre la necrosi, per cui Tumor Necrosis Factor.E’ anche una sostanza che viene liberata in altissime quantità nel corso dello shock settico, che è qualcosa che vedrete in metodologia chirurgica o ontologia generale, forse ne parliamo quando parliamo della coagulazione intravasale disseminata nella lezione della trombosi, comunque esistono delle situazioni patologiche abbastanza serie, quali lo shock settico o la coagulazione intravasale, dove il TNF-α viene liberato in altissime quantità ed è probabilmente responsabile di parte degli effetti sistemici che noi osserviamo.

Altre sostanze, l’ IL-6, prodotta da monociti, linfociti T e altre cellule, è la sostanza che probabilmente maggiormente regola la produzione delle proteine della fase acuta.Poi abbiamo l’ IFN-γ che è prodotto da linfociti T stimolati.In genere diciamo che IL-1, TNF-α e IFN-γ sono quelli più importanti, tant’ è che molto spesso dal punto di vista sperimentale si crea una miscela chiamata citomix che ha parti uguali delle tre sostanze, usata per vedere l’ effetto delle citochine su cellule infiammatorie e sul sistema immune.

In questo schema (si riferisce alla diapositiva 69 ) voglio semplicemente ricordarvi che cellule normali, di diverso tipo, come neutrofili, eosinofili, monociti, macrofagi, cellule endoteliali, cellule di Kupffer, possono indurre queste citochine, ma anche cellule patologiche, in particolare cellule di tumori sono capaci di rilasciare queste sostanze, infatti molto spesso non ci si accorge di una neoplasia perché si accende qualcosa che dice”ho un tumore”, ma perché compaiono dei segni che fanno pensare che qualcosa non sta andando bene: per esempio l’ aumento della febbre può essere qualcosa associato ad una neoplasia anche non diagnosticata come pure vedremo che qualche comparsa di trombosi ripetute senza ben chiara giustificazione può essere lo stesso un segno di un tumore, può essere addirittura il primo segno perché il tumore libera sostanze che possono favorire la cascata della coagulazione.

Tra le cause della febbre avevamo visto prima le sostanze che possono mediare la febbre, qua (diapositiva 70) andando a guardare a situazioni patologiche in generale abbiamo:-infezioni generali-necrosi, perché nella necrosi abbiamo infiammazione che è una situazione ambientale del tessuto che favorisce l’ azione di quelle cellule che poi rilasceranno le citochine-tumori -danni cerebrali, sia per la necrosi ma anche eventualmente per l’ interessamento e l’ alterazione del centro della termoregolazione-emolisi -e più o meno possiamo dire quasi tutte le malattie infiammatorie

Quando la febbre compare, in genere, dal punto di vista della definizione delle varie fasi della febbre, si cerca d’ identificare tre periodi delle sindromi febbrine: -un primo periodo in cui io da 37° vado ad aumentare la temperatura e a portarmi a 39°, questa fase qua, il passaggio dai 37 ai 39° viene chiamata fase del rialzo termico o fase prodromica o fase di ascesa-poi abbiamo un periodo che può essere più o meno lungo, più o meno costante, in cui la temperatura risulta aumentata, e questa fase qua viene definita come fase di stato o fastigio-poi dopo un certo numero di giorni quello che succede è che la febbre scompare e questa è la fase di defervescenza o di sudorazione e si possono avere due modalità di ritorno alla temperatura normale: attraverso quella che viene chiamata crisi, quindi io ho la febbre a 39 per esempio per una polmonite da pneumococco, pochissime ore e la temperatura torna a 37°; oppure per lisi in cui magari non sono una o due ore che fanno cambiare da 39 a 36° ma sono magari diverse ore, in cui lentamente c è una specie di scioglimento della situazione di febbre, lisi sta appunto in questo senso, e si ritorna a quelli che sono i valori normali della temperatura.

Se vi ricordate lunedì scorso abbiamo visto uno schema simile a questo (mostra diapositiva 73) in cui in condizioni normali c è un centro della termoregolazione con cellule induttrici, inibitrici e così via, che a livello dell’ ipotalamo mandano segnali o per produrre più calore o per disperdere calore a seconda di com’è la temperatura esterna per mantenere costantemente i 37°.Nel caso della febbre (fase del rialzo termico) quello che succede è che se io ho il centro portato a 39° e sto a 37°, vuol dire che devo produrre più calore e devo disperdere meno calore, quindi si attivano quei meccanismi che portano a ridurre la dispersione di calore quindi si ha vasocostrizione

e tutti i meccanismi metabolici mediati da ghiandole, adrenalina e ormoni tiroidei, producono più calore.Ovviamente in questa situazione quello che succede è che noi mettiamo in atto tutti i meccanismi per aumentare la temperatura, la prima cosa che facciamo è che ci mettiamo a letto e ci copriamo bene, lo sappiamo tutti che quando abbiamo la febbre abbiamo freddo, abbiamo i brividi che servono per produrre delle quantità di calore per aumentare quello che è il livello della temperatura.Quindi quello che noi osserviamo all’ inizio dell’ episodio febbrile non è altro che una seria di reazioni che il nostro organismo stabilisce per elevare la temperatura, perché in quel momento per lui i 39° non sono una temperatura strana ma la temperatura per la quale è regolato.Una volta che arriva ad avere i suoi 39°, con il set point regolato a 39°, l’ipotalamo considera questa come una situazione normale e i meccanismi di produzione e di dispersione del calore risultano essere in equilibrio e mantengono la temperatura a quel valore (fase del fastigio).Dopo alcuni giorni , facciamo l’ esempio della polmonite da pneumococco, in cui il processo tende a risolvere, a quel punto lui si trova a 39° ma il termostato è regolato a 37° per cui quello che deve fare è quello che avrebbe fatto in condizioni normali se lui si fosse trovato per esempio nel deserto con la temperatura ambiente a 40°, deve alleggerirsi, suda, disperde calore, vasodilata, produce meno calore e così via.Ed è quello che fa il paziente che va incontro alla risoluzione dell’ episodio febbrile, quindi si scopre se stava a letto fino al giorno prima, comincia a sudare, la temperatura si abbassa più o meno velocemente e ritorna ai 37° ( fase di defervescenza ).Per cui dal punto di vista di cosa succede nel nostro organismo nel corso della febbre è lo stesso che succede in condizioni normali, l’ unica differenza che abbiamo è che la temperatura di riferimento durante la febbre è stata innalzata e quindi si devono mettere in atto tutti quei processi di produzione di calore o di dispersione di calore a seconda che siamo all’ inizio della febbre, durante il mantenimento della febbre o alla risoluzione della febbre.

La (parola incomprensibile) della modificazione di quel processo della termoregolazione è il punto che differenzia questo tipo di aumento della temperatura rispetto gli aumenti della temperatura da colpo di calore, eccessiva attività muscolare, ipertermia maligna, sostanze farmacologiche e così via.Il ruolo dell’ ipotalamo è appunto quello, dal punto di vista della fisiopatologia, di mandare segnali atti ad aumentare o diminuire la produzione di calore a seconda di quello che è il valore registrato.Anche lo stesso pallore che si osserva all’ inizio dell’ episodio febbrile è dovuto al fatto che questo qua deve trattenere la quantità maggiore di calore, si vasocostringe il più possibile, quindi in superficie troverete scarsa perfusione poi sensazioni di freddo, modificazioni di comportamento e così via.Non è che la febbre da 37° va a 40° e basta, ci sono modalità diverse: si parla di febbricola al di sotto dei 38°, febbre lieve, febbre moderata , febbre elevata, iperpiressia, iperpiressia estrema a seconda del livello di febbre.

Se la febbre viene lasciata nel suo decorso naturale, senza interferenze, e questo è molto difficile per l’ uso di antipiretici, cortisone, antibiotici e così via, tende ad avere degli andamenti nel corso delle giornate che sono diversi molto spesso da un agente responsabile delle febbre rispetto ad un altro.Se io registro giorno per giorno quelli che sono i valori di temperatura e li riporto su un grafico, posso avere certi tipi di febbre che si presentano con aumenti, diminuzione improvvisa, mantenimento per alcuni giorni della temperatura normale, e così via.Alcune volte gli aumenti sono accompagnati da risoluzione dei valori a giorni alterni, a volte la temperatura rimane elevata per alcuni giorni, a volte si hanno delle variazioni che non sono mai molto grandi; queste differenze nel quadro della temperatura hanno dei nomi e molto spesso può capitare che nella cartella clinica o nella descrizione dell’ episodio febbrile, quando questo qua non è modificato da farmaci, perché chiaramente se io prendo dei farmaci antipiretici o dei farmaci che

influenzano l’ andamento della temperatura difficilmente riesco ad avere un tracciato normale, nel senso che l’ azione dell’ organismo viene annullata e il tracciato quindi risulta essere solo indicativo.Poi ci sono delle situazioni in cui ad un certo agente, soprattutto patogeno, si accompagni un certo andamento della temperatura e già quell andamento può orientarci verso quella patologia rispetto che a un'altra.Per esempio se abbiamo una febbre continua, la temperatura sale e rimane elevata durante i giorni dell’ episodio febbrile con variazioni che sono inferiori all’ 1°, quindi sempre superiori a 38,5° non va mai 37,5 - 38,5 - 39 - 38 , rimane sempre elevata , e in questo caso si parla di febbre continua ed esempi sono la febbre tifoide e la tubercolosi miliare.Alcune volte la temperatura tende ad andare incontro a delle escursioni, per esempio dal giorno alla notte, e si parla di febbre remittente, tipica di malattie virali,alcune malattie batteriche e situazioni di origine non infettiva.Ovviamente la causa responsabile prima di tutto della perdita di un andamento o un altro dipende dai livelli che noi abbiamo di citochine presenti in circolo , per cui se quel determinato agente patogeno ha dei cicli replicativi con dei picchi che poi vanno ad indurre un’ azione sui centri infiammatori che vanno ad indurre rilasci di IL-1, TNF-α e così via, noi ritroviamo questi andamenti nelle variazioni di temperatura.Al giorno d’ oggi soprattutto il tipo di febbre non si vede perché si fa subito uso del paracetamolo e dell’ aspirina per abolire la temperatura e tenere più basso possibile il livello di ipertermia.Quando il valore di temperatura rivà al di sotto dei 37° , quindi si hanno momenti di temperatura normale, si parla di febbre intermittente, si può avere in diverse situazioni e qua (diapositiva 84) ne sono riportate alcune.Si parla di febbre ricorrente quando abbiamo dei giorni in cui la temperatura torna ad essere normale, quindi febbre-giorno normale-febbre e così via, l esempio tipico è la Malaria e in questo caso siccome a seconda della Malaria i cicli replicativi hanno dei giorni diversi , in funzione del ciclo replicativi della Malaria abbiamo la liberazione di quelle sostanze che poi determineranno la comparsa della febbre e i giorni non saranno continui ma saranno ogni terzo ogni quarto e così via.

Quindi al momento attuale abbiamo visto le differenze tra ipertermia febbrile e non febbrile e differenze tra pirogeni endogeni e pirogeni esogeni, domande che interrogo abbastanza spesso.Una volta che la temperatura aumenta, noi non abbiamo più 37 ma 38-39-40° , questa situazione qua di aumento della temperatura determina tutta una serie di azioni a livello metabolico, alcune delle quali magari avete già sentito da altre parti o comunque potete mettendo insieme tutte le informazioni che avete preso in biochimica e in fisiologia cercare di ricomporre e ipotizzare che se aumenta la temperatura si ha :-un aumento del metabolismo-un aumento del consumo di ossigeno-un aumento delle reazioni enzimatiche, in biochimica avete visto come le reazioni enzimatiche sono temperatura dipendenti e sono molto spesso accelerate dall’ aumento della temperatura-se mancano alcuni substrati alcune reazioni metaboliche utilizzano gli acidi grassi come fonte energetica che è quello che avviene anche nel corso del diabete, il paziente diabetico di tipo I quello che non ha insulina non potendo utilizzare gli zuccheri per produrre energia utilizza gli acidi grassi, il che comporta la produzione di corpi chetonici, quindi chetonemia e chetonuria che possono influenzare e modificare quello che è l equilibrio acido-base quindi comparsa di acidosi -non solo zuccheri e lipidi ma anche le proteine vanno incontro ad un aumentato catabolismo proteico-abbiamo delle modificazioni degli elettroliti, molto spesso dovuti al fatto che si hanno delle alterazioni a quella che è la volemia, la quantità di liquidi presente in questi individui, per questo è importante una corretta idratazione e assunzione di liquidi nel paziente con la febbre-si ha la stimolazione del sistema immune e la comparsa di leucocitosi

Tutti questi qua sono segni che noi possiamo osservare a livello generale del nostro organismo a prescindere dal fatto che noi abbiamo la temperatura aumentata ma non è l unica cosa sulla quale dobbiamo soffermarci e considerare nel paziente con ipertermia.

Esistono poi degli effetti che non sono a livello delle singole cellule ma di tessuti e di organi, tutti voi sapete che la comparsa della febbre ha delle influenze su quello che è il sistema cardio-respiratorio, determinando tachicardia, che vuol dire aumento della frequenza cardiaca, non è assoluto ma in genere si può dire che ogni 10 battiti di frequenza aumentata corrisponde più o meno a 1° di temperatura elevata rispetto a quella normale e poi si ha anche comparsa di polipnea quindi aumento della frequenza respiratoria. Questo perché succede? Qualcuno ipotizza che non sia solo per aumento delle reazioni metaboliche e quindi deve aumentare anche la necessità di assunzione di ossigeno mediante gli atti respiratori, ma per quanto riguarda soprattutto la tachicardia qualcuno ipotizza che quelle citochine che abbiamo visto agire sull’ ipotalamo per il centro della termoregolazione andrebbero anche ad agire su alcuni nodi a livello cardiaco a l azione delle citochine a livello cardiaco sarebbe responsabile della tachicardia,quindi l azione diretta di alcune citochine a livello cardiaco.Come pure secondo alcuni l azione diretta di queste citochine sull’ epitelio del tratto gastro-intestinale potrebbe giustificare il fatto che in corso di febbre abbiamo inappetenza, nausea ecc perché si avrebbe un effetto di citotossicità sull’ epitelio gastro-intestinale causato dall’ azione diretta di queste citochine.Non è che l azione diretta delle citochine è sul centro della termoregolazione punto e basta, una volta che sono liberate poi si distribuiscono nell’ organismo e dove vanno creano dei problemi.A livello del sistema nervoso si ha la comparsa di un aumento del tono simpatico, ma anche comparsa di delirio e convulsioni, tipico soprattutto dei bambini con temperature molto elevate, è soltanto quando c è quest interessamento del sistema nervoso che bisognerebbe agire sulla temperatura.A livello del sistema muscolo-scheletrico stanchezza, dolori muscolari ecc per via del catabolismo proteico.A livello renale si ha riduzione della quantità di urine prodotte nelle 24 ore quindi oliguria.A volte può comparire anche un po’ di sonnolenza che si collega con l azione sul sistema nervoso centrale.Quindi questo qui indica che la stessa sostanza o comunque le citochine in generale possono agire su tessuti o bersagli diversi attraverso una liberazione di sostanze che potrebbero essere anche le stesse come la prostaglandina E2 e hanno l azione di modificare il centro della termoregolazione oppure stimolare attività lisosomiale e degenerazione proteica, quindi la stessa sostanza differenzia la sua azione su tessuti diversi.Ci sono dei casi particolari di febbre per i quali esistono delle situazioni determinate geneticamente che possono favorire la comparsa di episodi febbrili ovviamente mentre se io ho la febbre da microrganismo elimino il microrganismo e la febbre scompare, in questi casi essendo una mutazione a livello genetico è più difficile una volta che insorgono queste febbri qua eliminarle anche perché vengono curate con antibiotici ma l antibiotico non centra niente.

Parliamo adesso di patologie non molto frequenti ma comunque importanti perché spiegano i meccanismi attraverso i quali possiamo avere la febbre.Prima si parlava di febbre periodica ereditaria su base genetica e qui (diapositiva 92 ) sono indicati tre pazienti, e come vedete (grafico in alto a sinistra ) in questo caso di mesi abbiamo un episodio febbrile a gennaio, uno a febbraio, uno ad aprile, uno a maggio e così fino a 9.Nel corso dell’ anno questo qua si è fatto 4 episodi febbrili che hanno l andamento tipo questo (si riferisce sempre allo stesso grafico ) 1 giorno o 2 di febbre e poi torna normale, averlo ogni anno per tante volte non fa sicuramente piacere.

Questa (grafico in alto a destra) è un’ altra situazione, dove per 9 volte l anno c è stato un quadro tipo questo, questa dura qualche giorno in più circa una settimana, alcuni giorni di febbre poi tutto scompare, ritorna e così via.Questo (grafico in basso a sinistra ) non so se è meglio o peggio di quelle altre, nel senso che sono soltanto due gli episodi nel corso di un anno però quello che succede è che dura quasi un mese e la temperatura sale e scende nel corso delle giornate.Per queste tre situazioni patologiche quando poi si va a fare la diagnosi si parla di febbre familiare mediterranea, di sindrome da aumento o eccessiva produzione di IgD e di sindrome periodica associata con alterazioni e modificazioni di quello che è il recettore per il TNF-α.Sono tutte situazioni patologiche in cui si è identificato il cromosoma su cui è presente la situazione che determina questo quadro di febbre.Alcune di queste situazioni febbrili sono presenti in particolare in certe popolazioni, magari popolazioni in cui la distribuzione dei geni avviene con una certa difficoltà, popolazioni diciamo abbastanza chiuse dal punto di vista dell’ incrocio dei vari geni.Questa qua ( febbre familiare mediterranea ) è una malattia autosomica recessiva in cui si è visto che si hanno dei problemi per la sintesi di una sostanza chiamata pirina che serve per la regolazione della temperatura. Non si sa ancora quale sia il ruolo di questa proteina, quello che sembrerebbe è che manca una proteina (fa notare che nella diapositiva 93 invece che protesi ci va proteina ) che pare, in questa situazione, sia importante per inattivare i livelli di citochine, per cui quello che succederebbe in malattie con produzione di citochine, come la malattia di tipo artritico, è che queste citochine hanno un’ emivita più lunga e questo spiegherebbe questi episodi febbrili che insorgono per mancata regolazione dell’ emivita delle citochine da parte di una proteina che potrebbe essere questa pirina.In un’ altra situazione patologica, la sindrome da iper produzione di IgD, sempre una malattia autosomica recessiva, localizzata in questo caso sul braccio lungo del cromosoma 12 che non è importante ai fini del concetto che voglio dire, abbiamo un’ alterazione della mevalonato chinasi, magari qualcuno si ricorda di averla vista nelle tappe metaboliche del colesterolo, tra l'altro sembra essere importante anche per l azione delle statine, quei farmaci che si usano per abbassare il colesterolo, comunque nel caso di questa sindrome da iper IgD sembra che l alterazione metabolica della mevalonato chinasi sia l evento responsabile della malattia.In questo caso quello che osserviamo è che i pazienti che hanno deficit di questo enzima in risposta a piccoli traumi, stress, ipertensione, interventi chirurgici si ha un episodio febbrile, la causa è appunto la mancanza della mevalonato chinasi che si riscontra per gli elevati livelli di IgD.Dal punto di vista del meccanismo è più interessante quest ultima situazione, la sindrome periodica associata al recettore per TNF-α , questa è autosomica dominante, localizzata sul braccio corto del cromosoma 12.In questo caso quello che succede è che quando la citochina TNF-α va ad agire sul suo recettore determina a livello della cellula su cui ha agito una serie di eventi intracellulari, questo qua però viene tenuto sottocontrollo dal fatto che in condizioni normali esistono delle proteasi che tagliano il recettore rendendolo solubile, quindi ad un certo punto il TNF-α invece di andare ad agire sul recettore che è attaccato sulla cellula va ad interagire con il recettore solubile e quindi l effetto diciamo finisce; per cui l effetto dentro la cellula si ha finchè il recettore è posizionato , man mano che col tempo si stacca il TNF-α viene neutralizzato da questo recettore solubile.Quello che succede è che in questa malattia si ha un’ incapacità della cellula, tramite queste proteasi, di tagliare il recettore, di conseguenza il recettore è sempre piazzato sulla cellula e tutte le volte che il TNF-α va ad interagire con il recettore manda un segnale dentro la cellula, quindi la risposta del TNF-α viene amplificata moltissimo e questo spiega perché si ha questo quadro in cui per diverse settimane il paziente va incontro ad episodi febbrili.E’ logico che se la causa di queste situazioni è un’ alterazione di una proteasi, di un enzima, di una proteina è inutile che io vada per esempio ad agire con i classici antibiotici.

In conclusione siccome abbiamo visto che le cause possono essere diverse, in alcune cause sarà opportuno andare ad utilizzare sostanze che vanno ad agire sui mediatori che agiscono sul centro della termoregolazione e quindi prenderemo i classici antipiretici quando avremo infezioni, neoplasie, collagenopatie e così via, nei casi in cui invece l aumento della temperatura è dovuto all eccessiva produzione di ormoni tiroidei, adrenalina, assunzione di sostanze farmacologiche, si dovrà agire sull ipertiroidismo, sul tumore che produce l adrenalina, sulle sostanze che inducono l ipertermia ecc, se abbiamo come causa della temperatura, eccessiva esposizione al caldo, eccessiva attività muscolare, in quel caso sospendere l esposizione al caldo, sospendere l attività muscolare, raffreddare il paziente, far spugnature e così via.Anche perché se usiamo in maniera indiscriminata gli antipiretici, il paracetamolo o acetoaminofene che son la stessa cosa conosciuti anche come tachipirina come nome commerciale, è inutile in casi di ipertermia da aumentati livelli di ormone tiroideo perché non funzionerebbe.Più particolari sono quei casi in cui l aumento è dovuto ad una lesione del sistema nervoso centrale e ad un danno nel centro ipotalamico perché in questo caso è ancora più difficile riuscire ad intervenire sulla termoregolazione perché non risponderanno né ai farmaci antipiretici né, se non momentaneamente, all’ abbassamento della temperatura con spugnature, coperte raffreddanti e così via.

La condizione estrema opposta all’ ipertermia è l’ ipotermia, della quale c è molto di meno da dire perché è molto meno frequente.Vediamo il grafico ( diapositiva 98 ) sui casi di morte per ipotermia, possiamo immaginare che rifletta anche l’ andamento delle persone colpite da ipotermia, per prima cosa vediamo che sono individui sopra i 65 anni, quindi le persone anziane sono le persone che sono molto più esposte a situazioni di ipotermia rispetto agli adulti sotto i 65 anni, e poi sono soprattutto gli individui di sesso maschile rispetto a quello femminile, questo probabilmente perché sono diversi anche i fattori alla base dell’ ipotermia, fattori responsabili che come vedremo sono molto più comuni nell’ uomo rispetto alla donna.Si può distinguere un’ ipotermia quando si va al di sotto dei 35° e sarà di grado medio tra i 35° e i 32°, moderata tra i 32° e i 28° e grave sotto i 28°.

Abbiamo detto che la temperatura può essere regolata da radiazione, evaporazione, conduzione e convezione a livello cutaneo, e nel meccanismo respiratorio soprattutto grazie all’ aria esalata, l evaporazione dell’ aria.La distribuzione tramite tessuti è sicuramente più importante, mentre quella attraverso la respirazione è solo del 5%.Questi meccanismi, che spiegano anche la maggior distribuzione negli uomini rispetto alle donne sono indicati in questa colonna (diapositiva 101 ) , l ‘ alcolismo è tra le principali cause responsabili dell’ ipotermia, molto spesso i casi che compaiono sui giornali di morte in ambienti con basse temperature sono durante l’ inverno e di individui che dormono all’ aperto, e chi dorme all’ aperto probabilmente ha dei motivi particolari e come stile di vita c è magari anche quello di assumere delle notevoli quantità di alcol che è una delle cose peggiori per proteggersi dal freddo, perché l’ alcool ha un’ azione vasodilatante per cui disperde ancora di più calore e la temperatura esterna rigida avrà un effetto ancora maggiore.Un’ altra situazione possono essere i traumi a livello del midollo spinale anch’ essi più frequenti nell’ uomo.Ovviamente sulla base di quelli che sono i meccanismi di dispersione o trattenimento del calore a livello cutaneo, patologie quali estese ustioni o la psoriasi, malattia cutanea in cui si ha lo stesso una compromissione dei meccanismi di regolazione della dispersione del calore, si ha perdita di calore.Se io sto a contatto con una superficie più fredda come l‘acqua c è dispersione di calore, infatti per una persona che sta dispersa in acqua per un certo tot di tempo tra le situazioni che portano a morte non è solo che a un certo punto si stanca di stare a galla ma perché a un certo punto la temperatura

tende ad abbassare sempre di più fino a quando compaiono tutti i sintomi dell’ ipotermia a livello cardiocircolatorio, sistema nervoso centrale e così via.Un altro meccanismo è che se l’ ambiente è particolarmente ventilato si disperde più calore rispetto ad un ambiente poco ventilato ed anche la percezione della temperatura è diversa, come voi sapete 20° in ambiente ventilato non sono come 20° in ambiente non ventilato.Se quelle sono le cause che possono far abbassare la temperatura ovviamente allora uno dice “basta evitarle ed è risolto”, ma non è così perché ci sono delle situazioni in cui si ha insufficiente capacità di rendersi conto di quello che è l’ ambiente esterno, come in casi di demenza di vario tipo, assunzione di farmaci come sedativi o di alcol, malattie del sistema nervoso centrale e malattie metaboliche, per esempio l’ ipotiroidismo, dove mentre l’ ipertiroidismo per un’ aumentata produzione degli ormoni stimolava il metabolismo basale che produceva più calore e quindi avevo sensazioni di caldo e aumento della temperatura, nell’ ipotiroidismo manca quella sostanza che garantisce il sufficiente metabolismo.Inadeguate abitazioni, protezioni o vestiti, e chi sono? poveri, senza casa, uno che per esempio si perde nel bosco e in condizioni particolari e per tempi prolungati va incontro ad ipotermia.Situazioni particolari quindi: 1) non consapevolezza del fatto che si va incontro al freddo, 2) consapevolezza ma non ci posso far niente,3) individui che se ne stanno fermi, per cui se io sto in un posto dove c è freddo se posso mi metto al riparo, ma se c è uno che non si può muovere, esempio i bambini che sono messi nella culla magari non adeguatamente coperti, capita molto spesso che vadano in ipotermia, non solo, anche lo stesso pannicolo adiposo e i meccanismi di difesa nei confronti del freddo quali per esempio le contrazioni muscolari, il brivido e così via, nel bambino sono meno efficaci rispetto ad un individuo adulto.Insufficienze neuromuscolari in cui i muscoli stessi sono immobili,es a seguito di ictus, ischemia cerebrale, frattura dell’ anca, traumi del midollo spinale, possono essere alla base di un’ ipotermia.Nei bambini qua ( diapositiva 102 ) c è appunto -l immobilità -l alto rapporto superficie cutanea/massa corporea-ridotto pannicolo adiposo sottocutaneo-scarsi movimenti-mancanza o presenza ridotta di brividi-e a volte delle patologie neuromuscolari.L’ ipotermia si presenta agli estremi come in bambini o anziani, in genere tra i 10 e i 60 anni no tranne nelle condizioni particolari che abbiamo visto.Qua ( diapositiva 103 ) sono indicate le situazioni frequenti negli individui adulti:-alcolismo al primo posto-malnutrizione che spesso è associata ad un’ eccessiva assunzione di alcol e scarso pannicolo adiposo-immersioni in acqua-ipotiroidismo-malattie cardiovascolari-deficit dell’ ormone dell’ ipofisi-deficit risposta o percezione freddo, molto spesso l’ anziano è in una situazione in cui ha minor percezione del freddo e inoltre ha anche dei problemi per quel che riguarda i meccanismi di vasocontrollo, nel senso che non risponde bene agli stimoli di vasocostrizione e di vasodilatazione, questo per problemi che col tempo si determinano a carico dei vasi arteriosi mediati da arterosclerosi e così via, per cui non è capace di vasodilatare o vasocostringere in risposta a quelli che sono gli agenti esterni per cui d estate avrà problemi quando fa caldo , d inverno avrà problemi quando fa freddo-demenza

-scarsa protezione

Ci sono delle situazioni patologiche che poi di fronte al freddo tendono a diventare ancora più gravi o a comparire, alcune volte si ha un’ eccessiva contrazione vascolare, soprattutto alla periferia degli arti superiori a livello delle mani, con spasmi muscolari e ischemia, le mani diventano bianche ischemiche, questo qui lo vedrete in chirurgia, ed è il cosiddetto fenomeno di Raynaud; si possono avere degli anticorpi che tendono a precipitare all’ abbassamento della temperatura; si hanno delle situazioni in cui alcuni prodotti della cascata del complemento tendono in risposta al freddo ad esagerare quella che è la loro attività; comparsa dell’ eritema pernio, geloni che compaiono a livello cutaneo, soprattutto nelle mani e attivano dei processi infiammatori scatenati dalle temperature particolarmente basse.

Ora vediamo gli effetti dell’ ipotermia sul metabolismo:-diminuzione del metabolismo, abbassando la temperatura le reazioni metaboliche tendono a rallentare-ridotto consumo di ossigeno-l’ anidride carbonica tende ad essere trattenuta, se io respiro di meno per deficit respiratorio ma anche per riduzione di quelli che sono gli scambi con l’ ossigeno tendo ad accumulare più anidride carbonica, questo accumulo dell’ anidride carbonica determina la comparsa di un’ acidosi respiratoria -aumenta la glicolisi e si ha un’ ulteriore situazione che favorisce l’ acidosi metabolica.Quindi abbiamo due componenti importanti, la glicolisi e la riduzione della ventilazione che portano ad un abbassamento del pH in questi individui.

A livello di organismo, abbiamo visto prima a livello delle cellule, si ha rallentamento della circolazione, all’ inizio può fare anche comodo perché meno sangue circola meno ne disperdo con l esterno, più sta andando lenta la circolazione più trattengo calore, questo qua si manifesta anche con una riduzione del polso e della gittata cardiaca che è il contrario di quello che abbiamo visto nella febbre, però la riduzione del circolo sanguigno fa si che si vada incontro ad una vasocostrizione a livello renale sempre maggiore con trattenimento dei liquidi, aumento viscosità del sangue, le alterazioni elettrolitiche inducono modificazioni del ritmo cardiaco, tipo fibrillazioni, disturbi del sistema nervoso centrale e in fase avanzata danno a livello renale e epatico.Quindi questo spiega che succede all’ individuo che sta per esempio molte ore in acqua, man mano questi processi tendono ad andare avanti finchè non si arriva all’ insufficienza d’ organo, problemi cardiaci, alterazioni dell’ equilibrio acido-base.

Qua ( diapositiva 107 ) sono indicati, per chi li vuole andare a guardare, oltre che nel Pontieri che è l unico in cui trovate qualcosa sulla febbre, dei lavori di diverso tipo sugli argomenti trattati: colpo di calore, febbri ereditarie, ipotermia e febbre. ( fa una parentesi sulla sua conferenza e l’ importanza di scegliere corsi opzionali delle materie della scuola di specializzazione che ci interessa per aver maggior punteggio, dice che venerdi mattina non ci sarà a lezione ma quelle ore non saranno perse )

Abbiamo finito con la termoregolazione e cominciamo a parlare di ATEROSCLEROSI.Da moltissimi anni è stata considerata sempre come una tra le malattie più importanti, soprattutto per le conseguenze che ha.E’ tra le più frequenti, infatti è al primo posto delle cause di morte perché ci sono diverse situazioni patologiche che alla base hanno il processo arterosclerotico, come l’ infarto al miocardio, ictus cerebrale ecc.

D altra parte per questa malattia che tutti conoscono, che è diffusissima, ancora non si capisce bene cosa la determina e cosa si può fare per tenerla sotto controllo.Quello che cercheremo di fare nelle prossime ore di chiacchierata sull’ aterosclerosi è di cercare di identificare e capire quali sono i fattori che determinano l’ aterosclerosi, perché ci sono tutta una serie di situazioni che possono essere associate con un’ aumentata incidenza, tra l’ altro quando si parla di aterosclerosi, il fatto che una determinata sostanza o situazione sia un fattore di rischio per l’ aterosclerosi non si valuta quasi mai con studi in cui io vado a vedere se c è la placca ateromatosa, ma vado a vedermi qual è la frequenza o meno di morte per infarto, arteriopatie, ictus e così via, che son diciamo come i punti terminali del processo aterosclerotico.Vedremo la biochimica delle lipoproteine, le ipercolesterolemie, importanti perché gli alti livelli del colesterolo sono centrali nella formazione della placca ateromatosa, quindi è importante capire cosa regola quelli che sono i normali livelli di LDL, HDL, colesterolo e così via.Cercheremo di capire quali sono i meccanismi attraverso i quali si forma la placca ateromatosa, potremmo dire che a prescindere dalle tantissime ipotesi che potevano essere fatte in passato, al giorno d oggi il tutto si basa sul fatto che a livello della placca dei vasi arteriosi abbiamo un danno endoteliale, quella che sia la causa non importa, se io determino un danno endoteliale questo favorisce l’ infiltrato delle cellule infiammatorie e dei lipidi e la formazione della placca ateromatosa.Poi vedremo come si presenta la placca ateromatosa, non tanto a livello di aorta,dei vasi di un distretto o di un altro e così via, ma soltanto la placca ateromatosa come morfologicamente è costituita e poi diremo soltanto quali sono le complicanze della placca ateromatosa.Ricordiamo che l’ aterosclerosi come tutte le malattie molto frequenti, tipo l’ asma, è considerata una malattia infiammatoria, cioè ha un processo infiammatorio alla base della sua insorgenza, della sua evoluzione, delle sue proprietà; quindi prima di tutto si dirà che è una malattia infiammatoria perché è quello che determina tutte le reazioni che noi vediamo, tant è che molto spesso quando si vedono i markers del processo infiammatorio che tendono ad aumentare c è l indicazione che qualcosa a livello delle placche ateromatose può portare alla formazione di un infarto o comunque qualcosa di riacutizzazione, lo stesso vale anche per la malattia dell’ asma.

Per quanto riguarda il processo aterosclerotico è una patologia che interessa le arterie, andate a rivedervi come sono fatte le arterie, a me interessa che ricordiate che ci sono arterie di grande calibro a prevalente composizione elastica, come l’ aorta e i vasi principali; che ci sono arterie di medio calibro o muscolari, come le coronarie o le renali; e poi piccole arterie all’ interno di organi e tessuti, che servono per regolare il flusso e la pressione sanguigna.A seconda del punto dove la placca ateromatosa va a determinarsi le conseguenze potranno essere diverse, per esempio una placca ateromatosa a livello dell’ aorta avrà delle conseguenze che saranno prevalentemente dilatazione, aneurisma, rottura dell’ aorta, mentre se la placca ateromatosa si trova a livello delle coronarie avremo la possibilità che sulla placca ateromatosa si crei un trombo e si abbia l’ ostruzione e quindi l’ ischemia del territorio perfuso da quel vaso coronario, quindi qua possiamo avere un’ ostruzione completa del vaso, difficilmente della placca ateromatosa quanto tale ma di più dal trombo che si forma sopra, mentre a livello dell’ aorta difficilmente avremo una placca ateromatosa così grande da ostruirla ma saranno altre le complicanze.

Quando noi adesso andremo a vederci cosa succede durante la formazione di una placca ateromatosa, andremo a vederci delle modificazioni di questa struttura: questo è un vaso (diapositiva 5) in cui abbiamo gli elementi cellulari, soprattutto i monociti, che poi interverranno nella formazione della placca ateromatosa e vedremo come, abbiamo uno strato di cellule endoteliali, abbiamo l’ intima, dove ci sono il collagene e i proteoglicani, e una lamina elastica interna, poi abbiamo uno strato di cellule muscolari lisce, che da origine alla media, e poi la parte più esterna del vaso chiamata avventizia.

Quando si parla di aterosclerosi non si dovrebbe confondere con l’ arteriosclerosi, perché se io parlo di arteriosclerosi sto parlando di condizioni patologiche che hanno in comune ispessimento e perdita di elasticità delle pareti arteriose, quindi l’ arteriosclerosi è un irrigidimento dei vasi; che può essere causato da aterosclerosi, in cui abbiamo l ispessimento dell’ intima, da dove inizia il processo aterosclerotico, e deposito lipidi e rappresenta circa il 90% dei casi; e patologie come la sclerosi calcifica mediale, in cui abbiamo una calcificazione della tonaca media delle arterie; oppure abbiamo anche delle arteriolosclerosi, in cui le piccole arterie e arteriole sono ispessite per fenomeni di proliferazione e ialinosi tipico di alcune forme di ipertensione.Noi ci soffermeremo come patogenesi sull’ aterosclerosi.

L’ elemento caratteristico dell’ aterosclerosi è un ispessimento dell’ intima con comparsa di placche sul lume del vaso e ci sono diverse cause che lo determinano, col passare del tempo poi quel che abbiamo è un cappuccio con cellule muscolari lisce, macrofagi e fibre connettivali, in fase avanzata quello che vedrete è questo ( diapositiva 12 ) una parte centrale dove ci sono delle cellule che provengono dal sangue come monociti e macrofagi, che come vedete diventano delle cellule schiumose ripiene di grassi; e sopra quello che appunto è il cappuccio in cui abbiamo parte delle cellule muscolari lisce che sono migrate, abbiamo matrice extracellulare, e tutto tende a sporgere all’ interno del vaso.Questo (diapositiva 10) è un vaso, all’ interno c è la placca ateromatosa che come vedete non ostruisce completamente il vaso, quando noi abbiamo l’ ostruzione completa del vaso ce l abbiamo perché all’ improvviso su un punto di attacco della placca ateromatosa si viene a formare un trombo, il quale posizionandosi sotto la placca ateromatosa ostruisce completamente il vaso e il paziente ha l infarto al miocardio, ma quasi mai questa placca ateromatosa va ad occludere completamente il vaso, anche perché un minimo passaggio di sangue è sufficiente per garantire ancora l’ irrorazione e l’ ossigenazione di questi distretti.

Questa (diapositiva 8 ) è la definizione dell’ organizzazione mondiale della sanità per quello che riguarda l’ aterosclerosi e dice che è un insieme di variabili, con alterazioni a carico dell’ intima, in cui si hanno accumuli di lipidi, carboidrati, elementi cellulari, prodotti del sangue, tessuto fibroso, depositi di calcio, e quest alterazione a carico dell’ intima può essere o meno accompagnata da alterazioni della mediaE’ responsabile di circa la metà dei casi di morte nei paesi occidentaliIl tutto è la conseguenza di un eccessiva risposta infiammatoria proliferativa a carico di una lesione che si è determinata a carico dell’ endotelioSi ha la partecipazione di diversi mediatori dell’ infiammazione, tant è che si è pensato di utilizzare meccanismi tipo vaccini che vanno ad interferire con l azione di alcune cellule del sistema immune.Dal punto di vista del perché insorge secondo alcuni potrebbe essere considerato una risposta infiammatoria cronica che insorge a livello della parete vasale a seguito di tutta una serie di eventi che compaiono all’ interno dei vasi.Addirittura i primi segni che porteranno alla formazione della placca ateromatosa cominciano ad insorgere già dai primissimi anni di vita, vedremo che tra le prime manifestazioni associate alla placca ateromatosa c è la cosiddetta comparsa delle strie lipidiche che compaiono già nei primi dieci anni di vita quando non c è ancora nessuna manifestazione clinica di questo processo, ma se io aspetto queste manifestazioni ormai è troppo tardi per cui è importante capire quali sono i fattori di rischio e quali sono i primi segni.Soltanto nei casi di ipercolesterolemie abbastanza imponenti dove i livelli di colesterolo sono elevatissimi è possibile avere un infarto a 15-20 anni, ma quelli sono casi in cui tutto il processo aterosclerotico compare e arriva all’ evoluzione finale in tempi molto ridotti, altrimenti ci vogliono diverse decadi perché la placca ateromatosa possa dare le sue complicanze.La prossima volta cominciamo con tutta una serie di fattori che possono determinare la comparsa della placca ateromatosa e che possono secondo alcuni essere visti anche come possibili cause dell’

aterosclerosi, la cosa che è importante tener presente è che la stragrande maggioranza di questi fattori hanno tutti la capacità di indurre un danno a livello dell’ endotelio.