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21/11/2016

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Leucemia linfoblastica acuta dell’età pediatrica

Fiorina CasaleServizio di Oncologia Pediatrica SUN

Leucemie in eta’ pediatricaEpidemiologia

Leucemie acute 95-97%

linfoblastiche (LLA) 80-85 %

non-linfoblastiche (LAnL) 15-20%

• 35-40% di tutti i tumori infantili• 36-42 nuovi casi/anno/milione di bambini (0-15aa)

Leucemie croniche (LMC) 3-5%

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Epidemiologia delle LAnL dell’età pediatrica

Rappresentano il 15-20% di tutte le leucemiedell’età pediatrica

•Incidenza annuale:5.6 nuovi casi /1.000.000 di soggetti di età < 15 a. Incidenza abbastanza costante nei primi 10 anni di vita, ad eccezione del 1° anno di vita, con un lieve

picco nella tarda adolescenza

•Uguale distribuzione fra i vari gruppi etnici condifferenze minime nelle diverse aree geografiche

•Rapporto M/F da 1:1 ad 1.3:1

Leucemia Acuta LinfoblasticaDefinizione

Leucemia Acuta LinfoblasticaDefinizione

Malattia linfoproliferativa sistemica originata da una trasformazione neoplastica imputabile a

mutazioni somatiche di cellule staminali emopoietiche della linea linfoide, con proliferazione

clonale dei linfoblasti (cellule linfoidi immature).

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Presentazione clinicaPresentazione clinica

Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica

Patogenesi dei sintomi


Patogenesi dei sintomiSostituzione delle normali serie con

insufficienza midollare

Proliferazione degli elementi

blastici

Liberazione di sostanze attive da parte dei

blasti

Infiltrazione extramidollare(di parenchimi)

anemia neutropenia piastrinopenia

febbre CID

organomegalia deficit delle funzioni

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Sintomi legati all’anemia


Sintomi legati all’anemia

Anemia: Hb < 10 g/dl (80%), normocitica, normocromica, bassi reticolociti pallore cutaneo e mucoso astenia, facile affaticabilità dispnea da sforzo ed a riposo tachicardia edemi declivi sudorazione abbondante


Sintomi legati alla piastrinopenia


Sintomi legati alla piastrinopenia-Emorragie cutanee petecchie ecchimosi ematomi

-Emorragie mucose epistassi, genigivorragie ematemesi, melena, rettorragia

-Emorragie parenchimali ematuria micro-macroscopica emorragia cerebrale

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Sintomi legati alla neutropenia


Sintomi legati alla neutropenia

- Infezioni batterichelocalizzatedisseminate

- Infezioni fungineinfezioni del cavo oraleinfezioni vulvariinfezioni rettali

- Infezioni Virali


Sintomi legati all’infiltrazione dei parenchimi


Sintomi legati all’infiltrazione dei parenchimi Linfoadenomegalia (70%) Epatomegalia (64%) Splenomegalia (59%) Dolori ossei (25%), zoppia o rifiuto alla deambulazione Localizzazioni a: rene, mediastino (8%), testicolo (1%),

occhio (raro); rarissime le localizzazioni ad altri organi Localizzazione al SNC (3%)

-sindrome meningea (cefalea, vomito, papilledema, paralisi del VI nervo cranico)-interessamento focale parenchimale(emiparesi, paralisi dei nervi cranici, convulsioni)

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DiagnosiDiagnosi

Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatricaIter diagnostico 1


Esame obiettivo

Esame emocromocitometrico

organomegalie linfonodi emorragie lesioni cutanee segni neurologici segni di infezione

anemia leucopenia / leucocitosi piastrinopenia blastosi

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Sangue periferico:

GR,Hb,P 90%

N° GB 45%, 28%, # 27%

Morfologia Blasti 90%

Midollo:

Infiltrazione blastica più o meno completa (> 25%)

Valutazione emato-midollare

NB E’ necessario effettuare sia sul sangue periferico che midollare studi morfologici,immunologici,citogenetici,bio-chimici e biologico-molecolari per una precisa caratteriz-zazione della forma leucemica



Aspirato midollare esame morfologico

Puntura lombare conta delle cellule esame morfologico del liquor citocentrifugato

immunologia citogenetica biologia molecolare

citochimicaSedi elettive in rapporto all’età

Cresta iliaca anteriore o posteriore qualsiasi età Femore dalla nascita a 2 anni Tibia dalla nascita a 2 anni Processo spinoso vertebrale oltre i 2 anni Sterno oltre i 6 anni

Reazioni citochimiche Perossidasi < 3% Sudan nero < 3% PAS positivo -naftil-acetato esterasi < 20%

Distribution of chromosomal abnormalities in pediatric ALL

J.E. Rubnitz and A.T. Look J Pediatr Hematol Oncol Vol.20, No.1 Jan/Febr 1998

spesso prominente

variabilevariabileVacuolizzazione del citoplasma

molto fortevariabile, in alcuni casi molto forte

leggera o moderata

Basofilia del citoplasma

moderatamente abbondante

variabile, spesso moderata

scarsaQuantità di citoplasma

prominenti uno o più

spesso presenti: uno o più; grandi

non visibili o piccoli

Nucleoli

regolare, da ovale a rotondo

irregolare, spesso indentato

regolareForma del nucleo

finemente stipata ed omogenea

variabile, eterogenea

sempre omogeneaCromatina

grande ed omogenea

grande ed eterogenea

predominano le piccole cellule

Dimensione cellulare

L3L2L1

Classificazione immunologicaLinea B (87%) Pre-pre B (3%): CD19+, CD10-, SmIg-, CyIg- Common (63%): CD19+, CD10+, SmIg-, CyIg- Pre B (20%): CD19+, CD10+, SmIg-,CyIg+ B matura (1%): SmIg+, kappa/lambda+Linea T (13%): CD3+, CD7+, CD1a+/- T immatura: CD3-, CD1a- T intermedia: CD3-, CD1a+ T matura: CD3+, CD1a-AHL: Pre-pre B + 1 marker mieloide (CD13, CD33, CD65w) o Pre B/Common/T + > 2 markers mieloidi)

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Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatricaAltre indagini di laboratorio

Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatricaAltre indagini di laboratorio

Chimica clinica

Screening coagulativo di base

funzionalità epatorenale elettroliti fosfatasi alcalina LDH

PT, PTT, fibrinogeno FDP

Esami colturali di base tamponi orifizi e lesioni sospette urinocoltura emocolture

Sierologia HBsAg, HCV, HIV

Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatricaAltre indagini strumentali

Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatricaAltre indagini strumentali

Obbligatorie RX torace Ecografia addominale ECG Ecocardiogramma EEG RMN encefalo

Se indicate Ecografia pelvica RMN addome TAC torace

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Fattori prognosticiFattori prognostici

Fattori prognosticiParametri clinici e/o biologici presenti nelpaziente alla diagnosi e correlati con l’outcome

Utilizzati per stratificare i pazienti in fasce di rischio al fine di modulare l’aggressività

del trattamento.

Anni ‘70 “ Guarigione ad ogni costo”

Anni 2000 “ Qualità della guarigione ”

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Sesso (M vs F) Razza (N vs B) Morfologia (L1;L2;L3) Caratteristiche biologiche e molecolari:

Immunofenotipo (T cell vs non T) Ploidia Traslocazioni (t 4;11 t 9;22 t 12;21)

Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatricaFattori prognostici statici

Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatricaFattori prognostici statici

Età Globuli bianchi

% blasti midollari al giorno +15

Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatricaFattori prognostici dinamici

Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatricaFattori prognostici dinamici

Numero assoluto dei blasti periferici al giorno +8

Malattia Residua Minima

I-BFM distribution of patients according to MRD data

Kaplan-Meierz estimates of the relapse-free survival according to the residual disease at time points one (g+33) and two (g+78).

Van Dongen JJM et al.; Lancet 1998,352:1731

Low-risk group (42.6%; n=55)

Intermediate-risk group (42.6%; n=55)

High-risk group (14,8%; n=19)

Malattia Residua MinimaMediante analisi quantitativa dei riarrangiamenti dei geni per le immunoglobuline clone-specifiche e dei “T-cell receptors” (TcR), è possibile identificare sequenze specifiche di ogni clone leucemico corrispondenti alle regioni di giunzione N delle diverse ricombinazioni. Mediante oligonucleotidi complementari a tali sequenze, è possibile dimostrare la presenza di DNA della leucemia in esperimenti di diluizione con DNA normale, con sensibilità da 10-4 a 10-5 (e in alcuni casi fino a 10-6), cioè una cellula leucemica in 104 o 105 cellule.

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Prognosi della LLA del bambino

80% di guarigioni

•Progressi della terapia specifica

•Miglioramento della terapia di supporto

•Più accurata stratificazione dei pazienti

•Accresciuta esperienza e preparazione del personale medico ed infermieristico

TrattamentoTrattamento

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Moderna strategia terapeutica della LALdel bambino

Fasi terapeutiche fondamentali•Chemioterapia di induzione

Obiettivo indurre la Remissione Completa

Normalizzazione dell’ematopoiesi

Scomparsa di tutte le localizzazioni della malattia

1012

c.l./mmc

1010c.l./mmc•Chemioterapia post-remissionale

(Consolidamento e Reinduzione)Obiettivi-evitare la selezione di cloni cellulari resistenti

-continuare la citoriduzione

1010 c.l./mmc

100c.l./mmc

•Chemioterapia di mantenimentoObiettivo-eradicare la malattia residua

•Trattamento profilattico delle localizzazioni neuromeningee

Durata del trattamento 2 anni

Fasi del trattamento

•I^ Fase (Ia) di Induzione a 4 farmaci in tutti i gruppi di rischio

•Consolidamento diversificato in rapporto alla fascia di rischio •Reinduzioni diverse in rapporto al rischio

•Profilassi SNC con modalità diverse in rapporto al rischio

•Fase Ib di Induzione in tutti i gruppi di rischio

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Criteri di definizione di remissione completa

•Assenza di tutti i sintomi attribuibili alla leucemia o di infiltrati leucemici (una massa mediastinica deve essere ridotta di almeno 1/3 del volume tumorale iniziale)

•Ripresa del quadro ematologico periferico (Hb >10 g% , P > 75.000/mmc, PN > 500/mmc)

•Sufficiente cellularità midollare con assenza di blasti o blasti<5%, segni di ripresa della mielopoiesi normale)

Terapia post-remissionale

Scopi•Minimizzare lo sviluppo di cellule resistenti

•Agire sulla malattia residua minima

ModalitàConsolidamento MTX-HD,ARA-C,

6-MP etc

VCR,DXM,Antracicline

ed L-ASPAReinduzione

Le modalità variano in rapporto alla fascia di rischio

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Profilassi delle complicanze SNC

•Rachicentesi medicate con citostatici

•Chemioterapia sistemica ad alte dosi

•Radioterapia craniale solo in pazienti selezionati

(pazienti stratificati nella fascia a “very high risck”

e nelle LAL T-cells, non HR, GB >100.000/mmc;tutti con

età > 2 anni alla RT)

Riduzione delle localizzazioni dal 60 a 5-10%

Terapia di mantenimento o

“citoriduttrice complementare”

Obiettivi

Modalità

Bloccare la crescita leucemica

Continuare la citoriduzione, fino alloazzeramento delle cellule leucemiche

6-MP + MTX fino al completamento di due anni di trattamento

(per tutte le fasce di rischio)

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Protocollo collaborativo internazionale per il trattamento di bambini ed adolescenti

affetti da Leucemia Linfoblastica AcutaAIEOP/BFM LLA 2009

Stratificazione pazienti: Protocollo AIEOP-BFM ALL 2009

La stratificazione è basata su criteri biologici, risposta altrattamento e caratteristiche PCR-MRD/FCM-MRD. al g+33(TP1) e g+78 (TP2)

Alto Rischio (HR)Rientrano in questo gruppo terapeutico i pz che presentano almeno UNO dei

seguenti criteriCriteri “convenzionali” non basati su MRD:-Prednisone poor-responders (PPR)-Non Remissione Completa al giorno +33-Positività per MLL/AF4 o t (4;11)-Ipodiploidia (<45 cromosomi e/o DNA index <0.8)

Criteri basati su MRD:- pB-LLA con PCR-MRD MR SER (>10-3 al g+33 e positiva <10-3 al g+78)- PCR MRD HR (MRD > 10-³ al g+78)- FCM-MRD nel midollo osseo al g+15 > 10% di linfoblasti

Rischio standard (SR) e Rischio intermedio (MR)

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