Le Sindromi Le Sindromi ereditarie da ereditarie da insufficienza insufficienza

midollaremidollareChiara Zanchi

Specializzanda in Pediatria, Clinica Pediatrica, IRCCS Burlo Garofolo,

Università di Trieste

Indirizzo per corrispondenza:

chiara.ZANCHI@libero.it

Sindromi da insufficienza Sindromi da insufficienza midollaremidollare

Incapacità del midollo di produrre un adeguato numero di cellule ematiche

Mortalità precoce costituzionali

associate ad altre anomalie

esordio precoce

Perché parlarne?Perché parlarne? Studi recenti riguardanti la patogenesi

Nuovi test genetici

Prospettive terapeutiche nuove

Blood reviews 2008 (22), 141-153

British J Haematology 2008 (141), 376-387

Anemia di Fanconi:Anemia di Fanconi:

trasmissione A.R. ( X-linked R)

RARA: Incidenza 3: 1 milione; frequ eterozig 1:300

Alla nascita emocromo N: solitam esordio con macrocitosi;

successivam neutropenia/trombocitopenia

esordio pancitopenia tra 5-10 anni ( l’84% è pancitopenico a 20 aa);

rischio elevato di sindromi mielodisplastiche, leucemie (>>AML) e tumori solidi (carcinoma GE e cute)

eterogenea: può associarsi ad anomalie somatiche

1/3 assenti alterazioni somatiche

Diagnosi e terapia:Diagnosi e terapia: test di fragilità cromosomica (DEB o MMC)

follow-up pesante

androgeni (oxymetholone) – trasfusioni –

TMO (aumento R neoplasie)

Novità:Novità: 13 diverse varianti di FA

identificati tutti i geni!

Ruolo centrale delle proteine FA e FANCD2 nella via riparativa in risposta ad un danna al DNA

nuove prospettive TERAPIA GENICA

Discheratosi congenitaDischeratosi congenita

RARA; preval: < 1:1.000.000

trasmissione 85% X-linked R (10% A.D. ; 5%A.R.)

M. MULTISISTEMICA DA INVECCHIAMENTO PRECOCE

aplasia midollare progressiva entro i 20 aa (÷10aa)

(80-90% entro i 30aa)

PREDISPOSIZIONE A TUMORI: sindromi mielodisplastiche, leucemie (>>AML) e tumori solidi (carcinoma GE, cute, mucose)

eterogenea: può associarsi ad anomalie somatiche

Alterazioni somaticheAlterazioni somatiche

Triade tipica:

discromie cutanee

distrofia unghie

leucoplachia mucosa

ESTREMA VARIABILITA’

CAUSE DI MORTE 16-50 aa:

• 60-70% insuff midollare

• 10-16% complicanze polmonari

• 10% malignità

NovitàNovità

FRAGILITA’ CROMOSOMICA

ALTERAZ ATTIVITA’ TELOMERASICA:

invecchiamento e morte cellulare precoce

colpite le cellule EMATOPOIETICHE e STROMALI

(tessuti ad elevato turn over)

Identificati 2 geni:

DKC1 (Xq28): alterazione DISKERINA forme x-linked

TERC (3q26): codifica per la molecola di RNA della telomerasi (TElomerasi Rna Component) forma AD–meno grave

nuovi test diagnostici!!!

DISKERINA: proteina che si lega agli snoRNAs (piccoli RNA nucleolari) di classe H/ACA e funziona da PSEUDOURIDINA-SINTASI responsabile della pseudouridilazione di molti RNA, li stabilizza;

è una componente delle telomerasi (import per protezione e mantenimento dei telomeri)

Forme A.D.

Forme X-linked

Diagnosi e terapia:Diagnosi e terapia: essenzialmente clinica + genetica

follow-up steroidi (oxymetholone) – trasfusioni – TMO (aumento R neoplasie; prognosi peggiore di FA per complicanze polmonari)

Variante severa infantile (x-linked):

M; decesso nei primi mesi di vita

Sindrome di Shwachman DiamondSindrome di Shwachman Diamond RARA; incidenza: 1:20.000 nuovi/nati

trasmissione A.R.

Caratterizzata da:Caratterizzata da: insufficienza del pancreas esocrino malassorbimento

anomalie ematologiche: neutropenia

altre citopenie (anemia 50%, trombocitopenia 70%)

pancitopenia nel 20% dei casi

anomalie somatiche (spt condrodisplasia metafisaria)

rischio di sdr mielodisplastiche e leucemie (LMA) ~30%

non segnalate malignità non ematologiche

ALTRE CARATTERISTICHE:

bassa statura

Addome globoso, epatomegalia

rush cutaneo pruriginoso

disostosi metafisarie; anomalie costali, palatoschisi

displasia dentale, palatoschisi

pigmentazioni cutanee

GENE SDS (7q11) identificato nel 2003:

mutato in > 90% dei casi

ruolo non chiaro nella maturazione della sub 60S Ribosom

telomeri più corti e maggior n° di apoptosi

Novità:Novità:

TerapiaTerapia

enzimi pancreatici

G-CSF - neutropenia

steroidi – oxymetholone- anemia e trombocitopenia

TMO

Anemia di Blackfan DiamondAnemia di Blackfan Diamond

RARA: incidenza 5/1.000.0000/nuovi nati/anno

esordio tipico durante la prima infanzia (2-6 mesi)

con PALLORE (75% < 1 mese di età

93% < 1 aa)

1/3 dei casi alterazioni somatiche (facies dismorfica con labbra sottili e ipertelorismo– pollici trifalangei – malform cardiache o genitourinarie- bassa statura)

possibile evoluzione vs sindromi mielodisplastiche o leucemie mieloide acuta

estrema variabilità di anomalie somatiche e di risposta alla terapia

sopravvivenza del 100% sopra ai 40 anni

anemia normocromica, MACROCITICA

RETICOLOCITOPENIA

MIDOLLO NORMOCELLULATO CON DEFICIT SELETTIVO DEI PRECURSORI ERITROIDI

GB e PLT: normali o in graduale diminuzione

elevata attività ADA eritrocitaria; HbF elevata

Criteri diagnosticiCriteri diagnostici

Novità :Novità :

25-30% dei casi: coinvolti i geni DBA1 (RPS19) – 24%

DBA2 (RPS24) – 2%, DBA3 (RPS 17)

non noto il meccanismo patogenetico

TerapiaTerapia

corticosteroidi (non tutti rispondono e non tutti

continuano a rispondere!!)

emotrasfusioni (sovraccarico di ferro modello

talassemia)

TMO nei pazienti trasfusione-dipendenti

Trombocitopenia amegacariocitica Trombocitopenia amegacariocitica congenitacongenita (CAMT) (CAMT)

RARA (?)

geneticamente molto eterogenea

identificata una variante AR

esordio tipicamente durante l’infanzia

TROMBOCITOPENIA con ASSENZA/RIDUZIONE dei MEGACARIOCITI MIDOLLARI

assenti alterazioni somatiche

il 50% sviluppa AA entro i 5 aa

possibile evoluzione vs sindromi mielodisplastiche o leucemie

gene c-MPL: alterato in un sottogruppo di CAMT

codifica per il recettore della trombopoietina

pz che possono presentare leucopenia, anemia e alterazioni del SNC (ipoplasia cerebrale/cerebellare)

NovitàNovità

In conclusioneIn conclusione negli ultimi 15 aa

NUOVE CONOSCENZE SULLE BASI MOLECOLARI hanno permesso di sviluppare nuovi test diagnostici

ci sono degli aspetti simili di patogenesi tra le diverse sindromi:

- coinvolgimento telomerico in FA, DC, SDS e DBA

- alterazione biogenesi dei ribosomi in SDS e DBA

Prospettive future:Prospettive future: COUNSELLING GENETICO Più PRECISO

DIAGNOSI PRENATALE

TERAPIA GENICA