LE MUTAZIONI

Il DNA del genoma umano, come quello di tutti i genomi,

non è un’entità stabile ma è soggetto a una serie di cambiamenti ereditabili (“mutazioni”)

Il DNA del genoma umano è soggetto a cambiamenti

Alcuni dei geni duplicati assumono nuove

funzioni grazie all’acquisizione di mutazioni

L’aumento di geni durante l’evoluzione avviene per duplicazione dei geni già

esistenti.

Le mutazioni possono Le mutazioni possono essere classificate in essere classificate in

base al:base al:

Le mutazioni delle cellule somatiche possono propagarsi alle cellule figlie

In ciascun individuo nuove mutazioni possono insorgere sia nelle cellule somatiche che nella

linea germinale

Le mutazioni nella linea germinale possono propagarsi ad altri membri

della popolazione

1- Tipo cellulare in cui hanno origine1- Tipo cellulare in cui hanno origine

Conseguenze

Le mutazioni possono essere la causa diretta di un’anomalia fenotipica o possono determinare una

maggiore suscettibilità a malattie (I)

Acondroplasia:Arti corti rispetto al troncoFronte prominenteRadice nasale bassaPelle ridondante agli arti

Tumore del colon

Le mutazioni possono essere la causa diretta di un’anomalia fenotipica

o possono determinare una maggiore suscettibilità a malattie (II)

Da che cosa sono causate le mutazioni?

Un certo numero di errori durante la replicazione del DNA avviene spontaneamente.

Il tasso di mutazione può essere enormemente aumentato dall’esposizione ad agenti mutageni

Agenti fisici (ad es raggi X o UV)

Agenti mutageni chimici

I mutageni chimici sono molecole che si combinano con il DNA oppure causano cambiamenti chimici nelle basi nucleotidiche oppure sono simili alle basi nucleotidiche e vengono incorporate al loro posto causando però errori di appaiamento

Ogni volta che una cellula umana si moltiplica deve essere replicata una sequenza di oltre tre miliardi di nucleotidi

La maggior parte delle mutazioni insorge in seguito a errori di copia durante la duplicazione

del DNA

Il tasso di errore della DNA polimerasi è Il tasso di errore della DNA polimerasi è significativamente ridotto dalla presenza di una significativamente ridotto dalla presenza di una

sua subunità che svolge la funzione di sua subunità che svolge la funzione di correttore di bozzecorrettore di bozze

I diversi tipi di I diversi tipi di mutazionimutazioni

Mutazioni geniche (o puntiformi)Mutazioni geniche (o puntiformi)

Mutazioni cromosomicheMutazioni cromosomiche Mutazioni nel numero dei cromosomiMutazioni nel numero dei cromosomi

Mutazioni nella strutturaMutazioni nella struttura

MUTAZIONI GENICHEMUTAZIONI GENICHE

Mutazioni genicheMutazioni geniche

Le mutazioni geniche o puntiformi sono dovute in gran parte alla Le mutazioni geniche o puntiformi sono dovute in gran parte alla sostituzionesostituzione di una singola base nucleotidica del DNA con un’altradi una singola base nucleotidica del DNA con un’altra

Altri tipi di mutazione si originano in seguito alla perdita (Altri tipi di mutazione si originano in seguito alla perdita (delezionedelezione) o alla ) o alla inserzioneinserzione di una base nel filamento del DNAdi una base nel filamento del DNA

1) Sostituzione1) Sostituzione

2) Delezione e Inserzione2) Delezione e Inserzione

Mutazioni genetiche: 1) Sostituzione di una base nucleotidica con

un’altraLa sostituzione di una base può avere conseguenze più o meno grandi sul La sostituzione di una base può avere conseguenze più o meno grandi sul prodotto finale (la proteina specificata da quel gene). In base alle prodotto finale (la proteina specificata da quel gene). In base alle conseguenze se ne distinguono tre tipiconseguenze se ne distinguono tre tipi

a) mutazioni silentia) mutazioni silenti

b) mutazioni di senso b) mutazioni di senso

c) mutazioni non sensoc) mutazioni non senso

a) Mutazioni silentia) Mutazioni silenti: : Se in seguito alla sostituzione di una base si Se in seguito alla sostituzione di una base si ottiene una tripletta che specifica per lo stesso aminoacido la ottiene una tripletta che specifica per lo stesso aminoacido la proteina prodotta sarà la stessaproteina prodotta sarà la stessa

Fino a Fino a quattro diverse triplette specificano quattro diverse triplette specificano lo stesso aminoacidolo stesso aminoacido (il codice genetico è (il codice genetico è degenerato)degenerato)

Le sostituzioni silenti riguardano la Le sostituzioni silenti riguardano la terza base del codoneterza base del codone, , quella che varia tra codoni diversi che specificano lo stesso quella che varia tra codoni diversi che specificano lo stesso aminoacidoaminoacido

b) Mutazioni di sensob) Mutazioni di senso: : Nella maggior parte dei casi la nuova Nella maggior parte dei casi la nuova tripletta codifica per un diverso aminoacidotripletta codifica per un diverso aminoacido

CCU

GCU

Prolina

Alanina

La proteina avrà quindi lo stesso numero di aminoacidi ma una La proteina avrà quindi lo stesso numero di aminoacidi ma una sequenza che differisce per un aminoacidosequenza che differisce per un aminoacido

Come si è già detto, la gravità degli effetti di una sostituzione dipenderà Come si è già detto, la gravità degli effetti di una sostituzione dipenderà dalla dalla somiglianzasomiglianza tra l’aminoacido sostituito e il nuovo e dalla tra l’aminoacido sostituito e il nuovo e dalla posizioneposizione della sostituzione.della sostituzione.

Le mutazioni di senso rappresentano la Le mutazioni di senso rappresentano la variazione genetica su cui lavora la Selezione variazione genetica su cui lavora la Selezione NaturaleNaturale

c) Mutazioni non sensoc) Mutazioni non senso: : Se il nuovo codone che si forma dalla Se il nuovo codone che si forma dalla sostituzione, codifica per il segnale di stop, avremo una proteina più sostituzione, codifica per il segnale di stop, avremo una proteina più corta della precedente (dipende dal punto in cui è avvenuta la corta della precedente (dipende dal punto in cui è avvenuta la sostituzione).sostituzione).

AAG

UAG

Lisina Codone di stop

Mutazione genetiche:Mutazione genetiche:

2) Delezione o inserzione di una base2) Delezione o inserzione di una base

Talvolta l’errore consiste nell’Talvolta l’errore consiste nell’inserireinserire una baseuna base in più nella sequenza in più nella sequenza del DNA. Altre volte durante la replicazione o durante la riparazione del del DNA. Altre volte durante la replicazione o durante la riparazione del DNA si ha la DNA si ha la perdita di una base.perdita di una base.In entrambi i casi la lettura di In entrambi i casi la lettura di tutta la sequenza che seguetutta la sequenza che segue viene viene completamente alteratacompletamente alterata..

A U G A G G A C U C C C G G A U U A

A U G A G G A A C U C C C G G A U U A

A (inserzione)

Met Arg Thr Pro Gly Leu

Asp Ser Arg Iso

(mutazioni per spostamento della griglia di lettura) (mutazioni per spostamento della griglia di lettura)

MUTAZIONI CROMOSOMICHE

Mutazioni nella struttura dei cromosomi

Esistono 4 tipi principali di mutazione della struttura dei cromosomi:

a) delezione

b) duplicazione

c) inversione

d) traslocazione

a) delezione

b) duplicazione

c) inversione

d) traslocazione

Mutazioni nel numero dei cromosomi (Aneuploidia)

Monosomie e trisomie. Accade talvolta che alla meiosi i due omologhi anziché separarsi, migrino entrambi nella stessa cellula figlia (non disgiunzione). In questo modo si creano due cellule figlie, una con un cromosoma in meno e una con un cromosoma in più.

Dopo la fecondazione un tipo di zigote avrà 1 cromosoma omologo, l’altro 3 cromosomi omologhi.

Monosomia Trisomia

Per quel che riguarda gli autosomi, nella specie umana nessuna monosomia permette lo sviluppo dell’embrione

In questa condizione infatti molti geni recessivi letali manifestano la loro azione

L’unico tipo di trisomia autosonica compatibile con la sopravvivenza è quella del cromosoma 21 (il più piccolo). Altre trisomie a carico di cromosomi piccoli (18, 13) comportano mortalità precoce (entro un anno)La trisomia del 21 determina la sindrome di Down

La frequenza di aneuploidia è sorprendentemente alta

Si calcola che all’incirca due gravidanze su dieci abbiano termine molto precocemente a causa di aneuploidie o di altre malattie genetiche

La sindrome di DownÈ di gran lunga la malattia genetica più frequente nell’uomo (uno ogni 700 nati)

Le persone affette dalla SD hanno 47 cromosomi e nonostante il cromosoma 21 sia quello con meno geni, la sua trisomia altera notevolmente il fenotipo

• Tratti caratteristici del volto• Bassa statura• Difetti cardiaci• Ritardo mentale• Senescenza precoce• Predisposizione alla leucemia e

alla malattia di Alzheimer

L’età media è inferiore ai 30 anni

Geni che predispongono a queste patologie sono stati localizzati sul cromosoma 21

L’incidenza della trisomia 21 aumenta notevomente con l’ètà della madre

Possibili cause

Le donne anziane hanno maggior probabilità delle giovani di portare a termine la gravidanza di bambini Down

Diagnosi prenatale

Alla nascita l’ovaia contiene già tutti i gameti che costituiscono la sua linea germinale. Essi sono bloccati allo stadio di oociti di primo ordine. È possibile che la probabilità di fallimento del sistema di disgiunzione aumenti con l’ età

Le piante (ma non gli animali) sono in grado di sopravvivere ad un raddoppio completo di tutto il cariotipo (e quindi anche ad un raddoppio dei geni), una condizione nota come poliploidia

Alcune varietà della stessa specie possono avere corredo cromosomico 2n, 3n, 4n (ad es 60 90 o 120 cromosomi)

Nelle piante la poliploidia è un importante fattore di speciazione in quanto individui con numero cromosomico differente non possono fare tra loro figli fertili

Mutazioni nel numero dei cromosomi sessuali

La non-disgiunzione dei cromosomi sessuali umani provoca varie malattie da aneuploidia. Nonostante il cromosoma X sia tra i più grandi sembra che l’aneuploidia degli eterocromosomi causi un minor perturbamento dell’equilibrio genetico

Fenotipicamente maschi con testicoli più piccoli del normale. Sterili e a volte con caratteri sessuali femminili (es. seno )

Indistinguibili dai maschi XX. Tendono ad avere altezza maggiore e caratteri maschili più sviluppati

Il fenotipo non è molto diverso da quello delle normali femmine XX ma hanno fertilità limitata

Fenotipicamente femmine tuttavia gli organi sessuali non maturano alla pubertà e i caratteri sessuali secondari non si sviluppano. Statura inferiore alla media