Le E.B.P.M. e la loro prescrivibilità

Massimo Marci

U.O.C. di Medicina Interna e Geriatria

Ospedale “San Giovanni Evangelista” - Tivoli A.S.L. Roma G

La Terapia Anticoagulante tra passato, presente e futuro

Tivoli Terme, 11 aprile 2015

Covegno Nazionale «La terapia anticoagulante

tra passato, presente e futuro» Tivoli Terme: Hotel Duca D’Este, 11 aprile 2015

Il sottoscritto Dott. Massimo Marci ai sensi dell’art. 3.3 sul Conflitto di Interessi, pag. 17 del Reg. Applicativo dell’Accordo Stato-Regione del 5 novembre 2009,

dichiara

che negli ultimi due anni NON ha avuto rapporti diretti di finanziamento con soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario.

Appropriatezza

In ambito farmacologico, l’appropriatezza prescrittiva dei

farmaci si verifica quando essi sono prescritti per patologie per le quali esiste l'indicazione terapeutica nella scheda tecnica.

L'utilizzo del farmaco in casi, dosaggi e modalità di somministrazione

non indicati prende il nome di Off-Label.

L’indicazione in scheda tecnica vuol dire che quel farmaco è stato studiato, in quelle particolari indicazioni terapeutiche per le quali ha ottenuto il riconoscimento della comunità scientifica e quindi

l'immissione in commercio attraverso le agenzie nazionali o comunitarie del farmaco, come FDA, EMA e AIFA.

Eparina non frazionata

Pietra miliare nella gestione delle malattie tromboemboliche

E’ somministrata per via endovenosa

Il grado di scoagulazione è indicato con l’aPTT

Antidoto: solfato di protamina

IIa

Xa

Via intrinseca

(contatto superficie)

XII XIIa

XI XIa

Fattore tissutale

IX IXa VIIa VII

VIII VIIIa

Via estrinseca

(danno tissutale)

X

V Va

II

Fibrinogeno Fibrina

ENF

Trombina

Cascata coagulativa

Eparina non frazionata

Indicazioni in scheda tecnica

Profilassi e terapia della malattia tromboembolica venosa e arteriosa.

Eparina calcica

Indicazioni in scheda tecnica

Profilassi e terapia della malattia tromboembolica venosa e arteriosa.

Stesse caratteristiche della ENF

ma con emivita più lunga

Dall’eparina alle EBPM

Hirsh J. Chest 2008; 133: 141S

IIa

Xa

Via intrinseca

(contatto superficie)

XII XIIa

XI XIa

Fattore tissutale

IX IXa VIIa VII

VIII VIIIa

Via estrinseca

(danno tissutale)

X

V Va

II

Fibrinogeno Fibrina

EBPM

Trombina

Cascata coagulativa

Wood AJJ. N Engl J Med 1997;337:688

Dall’ENF alle EBPM • Miscele eterogenee di polisaccaridi lineari solforati (PM 3500-7000)

• Hanno un’azione prevalente sul fattore Xa

• Ottenute da eparina tramite processo di depolimerizzazione

• EBPM disponibili in Italia:

•Bemiparina,

•Dalteparina,

•Enoxaparina,

•Nadroparina,

•Parnaparina,

•Reviparina • Altre EBPM non disponibili in Italia:

• Ardeparina,

• Certoparina,

• Tinzaparina

Eparine a basso peso molecolare ( EBPM )

• Sono somministrate per via sottocutanea.

• Hanno un’emivita più lunga rispetto all’eparina non frazionata.

• Non necessitano di monitoraggio dell’aPTT.

• Migliore biodisponibilità.

• Attività più prevedibile con correlazione lineare tra dosi somministrate e livelli plasmatici.

• Un’emivita più lunga che ne permette la somministrazione giornaliera singola o duplice.

• Minore tendenza ad inibire l’aggregazione

piastrinica e quindi minor rischio di causare emorragie.

EBPM versus ENF

EBPM vs ENF

ENF EBPM

Attività anti-F-Xa Elevata Elevata

Attività anti-F-IIa Elevata Bassa

Biodisponibilità Bassa Elevata

Emivita plasmatica Breve Lunga

Relazione dose-risposta Poco prevedibile Prevedibile

Legame a proteine plasmatiche Elevata Bassa

Legame a endotelio e cellule ematiche Elevata Bassa

Necessità di monitoraggio terapeutico Sì No

EBPM vs eparina NF: eventi avversi

• EVENTI AVVERSI POTENZIALMENTE GRAVI – Emorragia

– Anafilassi

– Trombocitopenia di tipo II (meccanismo immunitario) o eparino-indotta (HIT)

• EVENTI AVVERSI GENERALMENTE MODERATI-LIEVI – Trombocitopenia di tipo I (meccanismo non immunitario)

– Osteoporosi

– Reazioni cutanee (orticaria, necrosi)

– Disfunzione epatica (aumento transaminasi)

– Eosinofilia

– Alopecia

Rischio generalmente più basso con EBPM rispetto a ENF

Gouin-Thibault I, et al. Drug Safety 2005;28:333

EBPM: farmacocinetica clinica (1)

Assorbimento • Rapido e completo per via s.c.

• Relazione lineare fra dose e assorbimento

Biodisponibilità

• Elevata: (>90%) (scarsa interazione con endotelio e proteine plasmatiche).

• Picco di attività anti Xa a 3-4 ore, con rapporto lineare rispetto alla dose.

• Attività anti-IIa rilevabile solo dopo somministrazione di alte dosi, con un’emivita di eliminazione molto più rapida rispetto all’attività anti-Xa.

EBPM: farmacocinetica clinica (2)

Emivita ed eliminazione

• Emivita: 2,5 - 4,5 ore

• Limitata biotrasformazione epatica

(depolimerizzazione e desolfatazione)

• Escrezione a livello renale, prevalentemente

come farmaco immodificato (escrezione

renale non saturabile)

Durata d’azione Particolarmente protratta. Si rileva attività anti-Xa anche a 24 ore dalla somministrazione

Studi clinici hanno generalmente escluso diverse tipologie di pazienti:

Prestare attenzione alla terapia con EBPM

grandi obesi grave sottopeso

insufficienza renale severa con Cl/cre < 30 ml/min

grande vecchio

L’utilizzo di un monitoraggio di laboratorio mediante il dosaggio dell’attività anti‐Xa non è

ritenuto necessario;

non è stata evidenziata una correlazione tra attività anti-Xa ed eventi avversi come il

sanguinamento e la retrombosi.

Hirsh J and Raschke R. Chest 2004; 126: 188S‐203S

Monitoraggio attività anticoagulante EBPM

Consultando la scheda tecnica delle varie EBPM in commercio in Italia,

si evidenziano notevoli differenze.

Le EBPM sono tutte uguali dal punto di vista clinico o esistono differenze ?

Perché le EBPM hanno indicazioni così diverse tra di loro, spesso in disaccordo con i

dati della letteratura ?

EBPM e schede tecniche

Per le diverse EBPM, esistono differenze anche rilevanti sia nelle indicazioni registrate in

scheda tecnica sia nella posologia.

Non è possibile estendere le indicazioni cliniche di una molecola all’intera classe.

Indicazioni EBPM e schede tecniche

Indicazioni delle ENF e delle EBPM approvate in Italia

E.N.F Bemiparina Enoxaparina Parnaparina Reviparina Nadroparina Dalteparina

Prevenzione eventi

acuti in PTCA

X

Profilassi della TVP

in CH Generale

X X X X X X X

Profilassi della TVP

in Ortopedia

X X X X X X X

Profilassi TVP in

paz. non chirurgici

X X X X

Terapia della TVP X X X X X X X

Terapia della E.P. X X X

Angina instabile e/o

IM non Q + ASA

X X

Angina instabile e

IM non Q

X X

Prev. coagulazione

in emodialisi

X X X X

Eterogeneità delle EBPM

ETEROGENEITÀ MOLECOLARE

ETEROGENEITÀ FARMACOLOGICA

ETEROGENEITÀ CLINICA ?

Equivalenza terapeutica ?

Caratteristiche EBPM nella I.R.

*Bemiparina: non vi sono dati sufficienti a raccomandare un aggiustamento del dosaggio.

*Dalteparina: non vi sono indicazioni specifiche in scheda tecnica.

*Enoxaparina: aggiustamento della dose non raccomandato ma necessario attento monitoraggio.

*Nadroparina: ridurre il dosaggio in misura variabile dal 25% al 33%.

*Parnaparina: utilizzare con cautela in caso di insufficienza renale.

*Reviparina: utilizzare con precauzione in caso di I.R.

23

Stein PD Arch Intern Med 2004

TVP

EP !!!

TEV ed età

TVP + EP = MTEV

Le patologie internistiche come fattore di rischio di TEV

Patologia reumatica

Infezione + insuff. respiratoria

Patologia infettiva

Insufficienza respiratoria

Scompenso cardiaco

0 5 10 15 20 25

Incidenza di TEV (%)

15,5

20,7

16,5

13,1

14,6

Raccomandazioni ACCP per pazienti con patologie mediche acute

*Per i pazienti con patologie mediche acute ammessi in ospedale e aumentato rischio di trombosi, si raccomanda la profilassi con:

* EBPM [Grado 1B]

* ENF a basso dosaggio [Grado 1B]

* Fondaparinux [Grado 1B]

Kearon C et al. Chest 2012; 141 Suppl 2: e419S-e494S

Antithrombotic Therapy and

Prevention of Thrombosis, 9th ed:

American College of Chest

Physicians Evidence-Based Clinical

Practice Guidelines

Raccomandazioni ACCP per pazienti con patologie mediche acute

*Per i pazienti con patologie mediche acute ammessi in ospedale e basso rischio di trombosi, non si raccomanda la profilassi farmacologica o meccanica [Grado 1B]

*Per i pazienti con patologie mediche acute ammessi in ospedale con sanguinamento attivo o a elevato rischio emorragico non si raccomanda la profilassi [Grado 1B]

Antithrombotic Therapy and

Prevention of Thrombosis, 9th

ed: American College of Chest

Physicians Evidence-Based

Clinical Practice Guidelines

Kearon C et al. Chest 2012; 141 Suppl 2: e419S-e494S

29

Score di rischio

NOME…………………………………. COGNOME……………………………………. LETTO N°

……….

PADUA PREDICTION SCORE

FATTORE DI RISCHIO PUNTEGGIO

Cancro attivo * 3

TEV precedente ** 3

Ipomobilità *** 3

Trombofilia nota**** 3

Trauma e/o chirurgia recente (< 1 mese) 2

ETA’ ≥70 anni 1

Insufficienza cardiaca e/o respiratoria 1

Sindrome coronarica acuta o Stroke 1

Infezione acuta e/o Patologia reumatica 1

Obesità (BMI ³ > 30) 1

Trattamento ormonale in atto 1

SCORE TOTALE

< 4 BASSO RISCHIO DI TEV ≥ 4ALTO RISCHIO DI TEV

* metastasi locali o distanti e/o CT o RT effettuata negli ultimi 6 mesi

** escluse le trombosi venose superficiali

*** allettamento o possibilità di accedere solo al bagno (per le limitazioni della patologia che per ordine medico) per

almeno 3 giorni

**** difetti di ATIII, Proteina C o S, Fattore V Leiden, Variante protrombinica 20210, LAC/APA

Bibliografia: Barbar S., Noventa F., Rossetto V. et al. J Thromb Haemost. 2010; 8: 2450-7

ASL Roma/G Ospedale “San Giovanni Evangelista” - Tivoli U.O.C. di Medicina Interna e Geriatria Direttore: Dott. Massimo Marci

30

IMPROVE SCORE

Calcolo del rischio di sanguinamento POINTS

Insufficienza renale moderata, GFR 30-59 vs ≥ 60 mL/min/m2 1

Uomo verso donna 1

Età, 40-84 anni verso < 40 anni 1.5

Cancro attivo 2

Patologia reumatica 2

Catetere venoso centrale 2

Ricovero in Unità di Terapia Intensiva/Critica 2.5

Insufficienza renale grave, GFR <30 vs ≥ 60 mL/min/m2 2.5

Insufficienza epatica (INR > 1.5) 2.5

Età, 85 anni verso < 40 anni 3.5

Conta piastrinica <50 x 109 cells/L 4

Sanguinamento nei 3 mesi precedenti il ricovero 4

Ulcera gastroduodenale attiva 4.5

SCORE TOTALE

< 7 BASSO RISCHIO DI SANGUINAMENTO >7 ALTO RISCHIO DI SANGUINAMENTO

Bibliografia: Decousus H. et al. C 2011; 139: 69-79

Filtrato Glomerulare

Formula MDRD abbreviata: 186 x (Cr) -1.154 x (età) - 0.203 x (0.742 se donna) x (1.210 se razza negra)

Il calcolo è complesso e richiede un supporto informatico.

Accuratezza paragonabile alla “Equation 7” nelle persone con età < 65 anni

Score di rischio

Azienda USL 8 Arezzo

Categorie di rischio e profilassi

Dalte 5000 U Enoxa 4000 U Parna 4250 U Revi 4200 U Bemi 5000 U Nadro 3800 U

EBPM: equivalenza terapeutica ? (1)

•Le differenze nel peso molecolare e nell’attività

anticoagulante osservate fra le diverse EBPM in

vitro sono probabilmente di minor rilevanza in vivo

•Le attività anticoagulanti dei vari prodotti sono

probabilmente molto più simili di quanto potremmo

attenderci dalle loro proprietà in vitro

Baglin et al, Br J Haematol. 2006; 133: 19-34

EBPM: equivalenza terapeutica ? (2)

•Scarsa disponibilità di studi clinici comparativi diretti

tra EBPM.

•Differenti caratteristiche dei pazienti arruolati negli

studi clinici.

•Revisioni di dati clinici pubblicati: conclusioni

discordanti.

sulla stratificazione del rischio per il TEV, riferendosi a modelli semplificati come quello proposto ormai da anni dalle Linee Guida dell’ACCP ( American College of Chest Physicians );

sulle indicazioni di dosaggio ottimale dell’ENF e delle EBPM che varia a secondo se si tratti di un paziente a Rischio Moderato di TEV o un paziente ad Alto Rischio di TEV;

sulle indicazioni di durata della terapia che variano a seconda dell’intensità del rischio per le differenti patologie;

nella scelta della singola molecola da utilizzare, a parità di indicazione in

scheda tecnica, si deve tener conto anche dei relativi costi attuali per il SSN.

Per la scelta del regime terapeutico ci si deve basare:

Molte Linee Guida di autorevoli Società Scientifiche consigliano le EBPM:

• profilassi e nel trattamento della TVP e EP (ACCP); • profilassi del cardioembolismo in presenza di F.A. permanente (AHA-ACC,

SPREAD); • trattamento della microtrombosi nella CLI (SIAPAV); • trattamento dissecazione vasi cerebroafferenti (SPREAD); • trattamento trombosi seni venosi cerebrali (SPREAD) • brinding therapy (FCSA).

senza indicare il tipo di molecola, considerandole quindi come classe, ma raccomandano tuttavia che

ognuna di esse sia utilizzata secondo il dosaggio indicato dalla casa produttrice.

Indicazioni delle EBPM

Le recenti Linee Guida dell’ACCP consigliano le EBPM per il trattamento della EP non massiva senza indicare il tipo.

Non esiste nessun documento in cui le EBPM abbiano indicazioni

diverse tra di loro, ma sono considerate, dal punto di vista dell'efficacia clinica, come un insieme.

Altra indicazione prevista da Linee Guida e Società Scientifiche (ACCP, AIAC, FCSA), ma non presente in scheda tecnica è la Bridging Therapy

ovvero il passaggio temporaneo a EBPM per pazienti in TAO che devono essere sottoposti a manovre invasive.

Tuttavia si tratta di un uso che attualmente non è previsto in scheda tecnica per nessuna delle EBPM, quindi la prescrizione deve essere

considerata “off label” con tutto quello che questo comporta.

Problematiche sulle indicazioni

Conclusioni Dubbi ? Tanti……. !

EBPM sono tutte uguali ? Seguire le linee guida o le schede tecniche ?

Problema «off-label» !

Costi ……!!!

Aggiornamento schede tecniche

Massimo Marci

U.O.C. di Medicina Interna e Geriatria Ospedale “S. Giovanni Evangelista” - Tivoli

A.S.L. Roma G

Tivoli Terme, 11 aprile 2015

Spero di aver risolto qualche piccolo dubbio… ma purtroppo

credo di averne creati tanti altri.

Grazie per l’attenzione