LABA-LAMA Razionale Scientifico

LABA/LAMA: razionale scientifico

Mario Cazzola

Università di Roma ‘Tor Vergata’ Dipartimento di Medicina dei Sistemi

Unità di Farmacologia Clinica Respiratoria

La motivazione per l’utilizzo dei broncodilatatori risiede nei meccanismi della regolazione del tono broncomotore

e nella capacità di interferire con essi

Cazzola et al, Pharmacol Rev 2012

Rappresentazione schematica semplificata del rilasciamento della muscolatura liscia delle vie aeree

Gq Gi Gs

M3 M2 b2

ACh

Muscarinic

antagonist

–

PLC

IP3

Bronchoconstriction

b2-agonist

+

– +

cAMP

Bronchodilation

AC

>2

1

0

mMRC 0–1 CAT <10

GOLD 4

mMRC >2 CAT >10

GOLD 3

GOLD 2

GOLD 1

LAMA o LABA o

SABA e SAMA

ICS e LAMA o ICS + LABA e LAMA o

ICS + LABA e PDE4 inibitore o LAMA e LABA o

LAMA e PDE4 inibitore

D

Ria

cuti

zzaz

ion

i pe

r an

no

LAMA e LABA

B

C

A

LAMA e LABA

PDE4, fosfodiesterasi-4

Le linee guida per il trattamento della BPCO suggeriscono

di combinare broncodilatatori con meccanismi diversi

quando un singolo agente non induce gli effetti terapeutici attesi

Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease. 2011. Available at: http://www.goldcopd.org/Guidelines/guidelines-resources.html

Seconda scelta

Inizialmente, si è adoperata una combinazione a dosi fissi di ipratropio e salbutamolo perché essa si era dimostrata capace di indurre una più

efficace broncodilatazione rispetto a singoli componenti

giorno 1 giorno 85

Combivent Inhalation Aerosol Study Group, Chest 1994

Variazioni del FEV1 (%) in 12 pazienti con BPCO parzialmente reversibile dopo inalazione di placebo, salmeterolo 50 µg (S),

ipratropio bromuro 40 µg (IB) o S + IB

Matera et al, Respir Med 1996

Variazione del FEV1 dopo 4, 8 e 12 settimane di trattamento con salmeterolo (S), S + ipratropio (IB) o placebo (P)

0

2

4

6

8

10

0 4 8 12

Mo

dif

ich

e %

de

l te

ori

co

settimane

P

S

S + IB

van Noord et al, Eur Respir J 2000

Abbiamo poi realizzato che è preferibile combinare con ipratropio un agonista a lunga durata d’azione

piuttosto che uno a breve durata d’azione

D’Urzo et al, Chest 2001

Effetti acuti di dosaggi di salbutamolo e ipratropio superiori a quelli standard sulla broncodilatazione indotta da tiotropio

in pazienti con BPCO stabile

Cazzola et al, Pulm Pharmacol Ther 2009

Cambiamenti medi del FEV1 fino a 90 minuti dopo l'inalazione di formoterolo 12 µg (FOR), tiotropio 18 µg (TIO) e FOR 12 µg + TIO 18 µg


La concomitante somministrazione di formoterolo 12 µg e tiotropio 18 µg induce nelle prime 12 ore una broncodilatazione che è

maggiore di quella osservata con i monocomponenti


L’aggiunta di una sola dose giornaliera di formoterolo 12 µg a tiotropio 18 µg è più efficace dei singoli componenti nelle prime 12 ore,

ma non nelle seconde 12 ore dopo 6 settimane di terapia

van Noord et al, Eur Respir J 2005

Solo una seconda somministrazione di formoterolo 12 µg garantisce una maggiore broncodilatazione per tutto l’arco delle 24 ore

van Noord et al, Chest 2006

La terapia combinata regolare con formoterolo e tiotropio migliora la funzione polmonare (FEV1 2 ore dopo la somministrazione dei farmaci al termine di 6

mesi di trattamento) nel paziente con BPCO e apporta alcuni benefici addizionali

0

50

100

150

200

250

ΔF

EV

1 (

mL

) v

s p

lace

bo

Form Tio Form+Tio

Vogelmeier et al. Respir Med 2008

L’aggiunta di formoterolo nebulizzato a tiotropio ha migliorato la funzione polmonare,

ma soprattutto ha controllato meglio la dispnea V

alo

re m

ed

io

P<0.0001

P=0.0002

Tashkin et al. Respir Med 2008

0.0

2.5

FEV1 AUC (L)

2.0

1.5

1.0

0.5

1.34 1.52

Punteggio TDI

0.16

2.30

Tiotropio Tiotropio + Formoterolo

Tiotropium più formoterolo verso fluticasone più salmeterolo: effetti sul FEV1 nella BPCO moderata

1.3

1.4

1.5

1.6

1.7

1.8

1.9

2.0

0:00 1:00 2:00 3:00 4:00 5:00 6:00 7:00 8:00 9:00 10:00 11:00 12:00

*P<0.05 per le differenze fra gruppi

Tiotropio 18 µg+Formoterolo 12 µg bid

Salmeterolo 50 µg bid+Fluticasone 500 µg bid

Tempo dopo la somministrazione del farmaco [h]

FEV

1 [

L/m

in] * * * * *

* * *

*

Rabe et al. Chest 2008

Lo studio OPTIMAL: effetti sulle riacutizzazioni

Nessuna differenza significativa fra I gruppi

0

100

70

50

30

20

62.8

Tiotropio (n=156)

64.8

Tiotropio + Salmeterolo (n=148)

Pe

rce

ntu

ale

di p

azie

nti

co

n r

iacu

tizz

azio

ni

(1 a

nn

o d

i flo

ow

-up

)

90

80

60

40

10

Aaron et al. Ann Intern Med 2007

1.18

1.14

1.12

1.08

1.06

1.02

1.00

0 4 20 36 52

FEV

1, L

pre

bro

nco

dila

tato

re

1.04

1.10

1.16

Tiotropio più placebo

Tiotropio più salmeterolo

Tempo (settimane)


Lo studio OPTIMAL: effetti del trattamento sul FEV1

*P=0.02 verso tiotropio più placebo

*

Miglio

ramen

to

52

Tempo (settimane)

50

48

46

44

42

40

0 4 20 36 52

SGR

Q, P

un

tegg

io t

ota

le

Adapted from Aaron SD, et al. Ann Intern Med. 2007;146:545-555.

Lo studio OPTIMAL: effetti del trattamento sulla qualità della vita

Tiotropio più placebo

Tiotropio più salmeterolo


Lo studio OPTIMAL: mortalità per tutte le cause

5%

4%

3%

2%

0%

1%

Tiotropio (N=156)

Tiotropio + salmeterolo (N=148)

Mo

rtal

ità

pe

r tu

tte

le c

ause

2.6%

4.1%


Indacaterolo 150 μg od + tiotropio 18 μg (in aperto) od

Tiotropio 18 μg (in aperto) od + placebo di indacaterolo od

Run-in

Studio randomizzato , a gruppi paralleli in doppio cieco

2 settimane

Randomizzazione (1:1)

AUC del FEV1

(endpoint primario)

Settimana 12

INTRUST 1 e 2 - Disegno dello studio

Mahler et al, Thorax 2012

Inalazione dei farmaco in studio

ΔFE

V1

vs.

tio

tro

pio

(m

L)

Tempo (h) Valle

INTRUST 1 INTRUST 2


Indacaterolo + tiotropio ha indotto una broncodilatazione significativamente superiore vs tiotropio da solo

Tutte le differenze significative a p<0.001

180

160

140

120

100

80

60

40

20

0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 22 24

Misura dell’outcome primario AUC standardizzata del FEV1 fra 5 min e 8 h post-dose alla 12a settimana

Indacaterolo 150 μg uid + tiotropio 18 μg uid è risultato significativamente

superiore a tiotropio 18 μg uid

***p<0.001


Misura dell’outcome secondario FEV1 a valle alla 12a settimana

Indacaterolo 150 μg uid + tiotropio 18 μg uid è risultato significativamente

superiore a tiotropio 18 μg uid

***p<0.001


Potenziali effetti collaterali dei b2-Agonisti

Gli effetti collaterali includono:

– Tachicardia sinusale a riposo

– Aritmie ventricolari (rare)

– Tremore somatico

– Ipokalemia

– Lieve caduta della PaO2

Potenziali effetti collaterali dei agenti antimuscarinici

• Effetti collaterali meno frequenti rispetto agli agenti sistemici (per esempio, atropina)

• La secchezza delle fauci è l’effetto collaterale più frequente (correlato alla deposizione locale del farmaco)

• Possibile peggioramento del glaucoma

• Occasionali sintomi prostatici

• Possibili effetti cardiaci

Sicurezza L'incidenza di eventi avversi è stata simile per i pazienti nei due gruppi di trattamento

INTRUST 1 INTRUST 2

n (%)

Indacaterolo+

tiotropio

N=570

Tiotropio

N=561

Indacaterolo+

tiotropio

N=572

Tiotropio

N=570

Qualsiasi evento avverso 259 (45.4) 231 (41.2) 246 (43.0) 229 (40.2)

Eventi per classi sistemiche

Respiratori, toracici, mediastinici 121 (21.2) 100 (17.8) 115 (20.1) 98 (17.2)

Infezioni e infestazioni 104 (18.2) 98 (17.5) 87 (15.2) 87 (15.3)

Musculoscheletriche, tessuro connettivo

41 (7.2) 24 (4.3) 17 (3.0) 34 (6.0)

Gastrointestinali 37 (6.5) 42 (7.5) 37 (6.5) 22 (3.9)

Sistema nervoso 27 (4.7) 36 (6.4) 22 (3.8) 24 (4.2)

Traumatismo, avvelenamento,eventi procedurali

17 (3.0) 8 (1.4) 19 (3.3) 12 (2.1)

Disordini generali e sito di somministrazione

15 (2.6) 16 (2.9) 19 (3.3) 25 (4.4)

Cardiaci 13 (2.3) 12 (2.1) 9 (1.6) 12 (2.1)

Vascolari 9 (1.6) 14 (2.5) 10 (1.7) 13 (2.3)

Metabolismo e nutrizione 8 (1.4) 6 (1.1) 16 (2.8) 11 (1.9)

Eventi avversi in generale e quelli verificatisi più frequentemente (≥ 2% in ogni gruppo di trattamento)

Mahler et al, ATS Congress 2011

I b-agonisti sono relativamente più efficaci nelle via

aeree distali

Gli antimuscarinici sono più efficaci nelle vie aeree prossimali

Razionale per la terapia broncolitica di combinazione nella BPCO

Il meccanismo farmacologico che giustifica la combinazioni di broncodilatatori è più complesso e risiede anche nelle influenze

reciproche dei sistemi colinergico ed adrenergico a livello presinaptico

Cazzola and Molimard, Pulm Pharmacol Ther 2010;23:257-67

Agenzie regolatorie • Vantaggi che superano quelli delle

terapie già approvate: dosaggio (ad esempio, riduzione della frequenza) o opzioni per i pazienti che non possono assumere le terapie al momento disponibili

Terzo pagatore • Combinazione con il più basso costo

immediato o che ha il rapporto costo/rischio più favorevole

Paziente con BPCO • La combinazione che migliora gli

outcomes centrati sul paziente, quali qualità della vita collegata alla salute, la capacità di compiere esercizio fisico, la dispnea e la frequenza delle riacutizzazioni

Specialista pneumologo • La combinazione che causa il più

elevato aumento dei valori spirometrici o la maggiore riduzione delle cure ospedaliere e delle visite ambulatoriali

Definizione di combinazione di broncodilatatori “ottimale”

Miles et al. Drugs 2012

Perché abbiamo bisogno di combinazioni di broncodilatatori a dosi fisse in un singolo inalatore

La disparità nella durata d'azione dei LABA somministrati due volte al giorno

e dei LAMA dati una sola volta al giorno e, comunque, le differenze nei dispositivi usati

per l’erogazione dei farmaci rendono queste combinazioni libere scomode e quindi

poco affidabile soprattutto se focalizzate sull’aderenza al trattamento prescritto

Tassi di riacutizzazione in coorti con inalatori singoli o multiplo da un database canadese

Yu et al. Respir Med 2011

I pazienti sono stati seguiti per 12 months

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Coorte con inalatore singolo Coorte con inalatori multipli

0 90 180 270 360

8.2%

5.5%

16.8%

12.6%

21.5%

28.2%

46.4%

36.5%

Giorni fino alla prima riacutizzazione

Pazi

enti

ch

e p

rese

nta

van

o la

pri

ma

riac

uti

zzaz

ion

e (%

)

Combinazioni farmacologiche

Frequenza Stadio di sviluppo Compagnia

Formoterolo/ aclidinio

BID Fase III Almirall/Forest

Formoterolo/ glicopirrolato

BID Fase II Pearl Therapeutics

Olodaterolo/ tiotropio

UID Fase III BI

Umeclidinio/ vilanterolo

UID Fase III

Theravance/GSK

Indacaterolo/ glicopirronio (QVA149)

UID Fase III Novartis

Panoramica delle combinazioni LABA/LAMA a dosi fisse in sviluppo

QVA149 una volta al giorno ha mostrato una rapida insorgenza d'azione con broncodilatazione prolungata per 24 ore (giorno 1)

Data are least squares means. QVA149 300/50 μg statistically superior (p<0.05) to indacaterol 300 μg, 600 μg and placebo at all post-baseline timepoints

1.7

1.6

1.5

1.4

1.3

1.2 – 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Tempo (ore)

FE

V 1

(L)

P l a c ebo

Inda c aterolo 600 µ g

Inda c aterolo 300 µ g

Q V A14 9 300/50 µ g

van Noord JA et al. Thorax 2010;65:1086-91

van Noord et al. Thorax 2010

QVA149 (Indacaterolo/Glicopirronio): Effetti su FEV1

*P<0.0001 vs placebo; #P<0.0001 vs indacaterolo 300 μg e 600 μg

van Noord et al. Thorax 2010

1.6

1.5

1.4

1.3

1.2

FEV

1 (

L)

QVA149 300/50 µg (n=140)

1.512

*#

1.286

1.389

* 1.395

*

Indacaterolo 300 µg (n=138)


Placebo (n=136)

Giorno 7

1.6

1.5

1.4

1.3

1.2

FEV

1 (

L)

QVA149 300/50 µg (n=139)

1.503

*#

1.323

1.378

*

1.396

*



Placebo (n=138)

Giorno 1

Disegno dello studio SHINE

26 settimane, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo e farmaco attivo (tiotropio in aperto)

Pre-screening Periodo run-in

Tiotropium 18 μg uid via Handihaler in aperto

Placebo via Breezhaler

Indacaterolo 150 μg uid via Breezhaler

Glicopirronio 50 μg uid via Breezhaler

Giorno –21 a giorno –15 Giorno –14 a giorno –1 Giorno 1 a giorno184

QVA149 110/50 μg uid via Breezhaler Periodo pre-randomizzazione

Visita 1 Visita 2 Visita 3 di randomizzazione

2144 pazienti con BPCO GOLD stadio II/III (FEV1 post-broncodilatore 30-80% del teorico) randomizzati

– 2135 analizzati (474 QVA149; 476 indacaterolo; 473 glicopirronio; 480 tiotropio; 232 placebo)

QVA149 = indacaterolo + glicopyrronio

QVA149 ha significativamente migliorato il FEV1 medio a valle alla 26a settimana vs tutti i comparatori

Endpoint primario: QVA149 vs. indacaterolo e glicopirronio

FEV

1 a

val

le (

L)

∆=200 mL, p<0.001

∆=80 mL, p<0.001

∆=90 mL, p<0.001 ∆=70 mL, p<0.001

∆=130 mL, p<0.001

∆=120 mL, p<0.001

∆=130 mL, p<0.001

Values are least squares means ± SE

Placebo Tiotropio 18 µg UID

Glicopirronio 50 µg UID

Indacaterolo 150 µg UID

QVA149 110/50 µg UID

Bateman et al. ERS 2012

FEV1 a valle: modifica rispetto al basale alla 26°settimana

600

400

200

0

–200

–400

Mo

dif

ich

e d

el F

EV1 a

val

le r

isp

ett

o a

l bas

ale

(m

L)

Placebo Indacaterolo 150 µg UID

Glicopirronio 50 µg UID

Tiotropio 18 µg UID

QVA149 110/50 µg UID

Max

Min

Mediana

75% quartile

25% quartile


Spirometria seriale alla 26a settimana

• QVA149 ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo rispetto a placebo (p <0.001) e indacaterolo (p <0.05) in ogni punto temporale

– QVA149 è stato anche superiore a NVA237 in ogni punto temporale (p <0.05) tranne che a 23 h 15 m, e a tiotropio in ogni punto temporale (p <0.05), tranne che a 22 h e 23 h 45 m

5m 1h 2h 4h 8h 16h 22h 24/9 12h

Tempo

1.60

1.55

1.55

1.45

1.40

1.35

1.30

1.25

1.20

1.15

1.10

1.05

1.00

FEV

1(L

)

Q V A149 Indacaterolo Glicopirronio Tiotropium in aperto Placebo


Il profilo degli eventi avversi di QVA149 è simile a quello del placebo

Eventi avversi per termine scelto

Bracci di trattamento e dose

QVA149 n=474

%

Placebo n=232

%

Indacaterolo n=476

%

Glico n=473

%

Tiotropio n=480

%

Pazienti con qualsiasi EA 55.1 57.8 61.1 61.3 57.3

Peggioramento della BPCO 28.9 39.2 32.1 31.7 28.8

Nasofaringite 6.5 9.9 7.4 9.7 8.3

Tosse 5.5 3.4 8.0 3.8 4.4

Infezione delle vie aeree superiori 4.2 5.6 6.7 4.2 5.0

Dolore orofaringeo 3.6 3.0 1.5 2.1 2.1

Morte*

EAG

Sospensione a causa di EA

Sospensione a causa di EAG

0.2

4.6

1.3

0.6

0

5.6

4.3

1.3

0.4

5.5

5.0

2.3

0.2

6.1

3.0

1.3

0.6

4.0

2.1

1.0

EA, eventi avversi; EAG, eventi avversi gravi; Glico, Glicopirronio.

*Morte che si è verificata durante il periodo di trattamento più 30 giorni dopo l'ultima

dose del farmaco in studio


Disegno dello studio ENLIGHTEN

FEV1 a valle pre-dose

Dahl et al. ERS 2012

Differenze nel FEV1 fra QVA149 e placebo a 30 e 60 minuti post-dose durante le 52 settimane


Sicurezza

• QVA149 è stato ben tollerato e l'incidenza complessiva di eventi avversi è stata simile nei gruppi QVA149 e placebo (57,8% e 56,6%, rispettivamente).

• La valutazione dei segni vitali e degli ECG e i risultati degli esami di laboratorio non hanno indicato alcun nuovo segnale sulla sicurezza.


Disegno dello studio ILLUMINATE

• 523 pazienti con BPCO randomizzati, non riacutizzazioni nel corso dell'ultimo anno, FEV1 post-broncodilatatore 40-80%

– Analizzati 522 (258 QVA149; 264 SFC)

Periodo pre-randomizzazione Periodo di 26 settimane di trattamento in

doppio cieco 30 giorni di follow-up per la sicurezza

dei trattamenti

Pre-screening WASHOUT

Run-in period

QVA149 110/50 μg UID via Breezhaler

Fluticasone/Salmeterolo 500/50 µg BID via AccuhalerTM

Giorno -14 a giorno -1

Visita 1 Visita 2 Visita 3 di randomizzazione

Visita 3 a Visita 7

Studio di 26 settimane, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, double-dummy

Giorno -21 a giorno -15

Giorno 1 a giorno 184

*Salbutamolo "al bisogno" utilizzabile durante tutto lo studio come farmaco di emergenza

Vogelmeier et al, Lancet Respir Med 2012

QVA149 ha migliorato significativamente FEV1 AUC0-12h vs fluticasone/salmeterolo


QVA149 ha migliorato significativamente il FEV1 a valle pre-dose vs. fluticasone/salmeterolo alle settimane 12 e 26

1.5

1.4

Pre

-do

se t

rou

gh F

EV1

(L)

Week 12 Week 26

1.60 1.50 1.61 1.52

FEV

1 a

val

le p

re-d

ose

(L)

∆=90 mL, p<0.001 ∆=100 mL, p<0.001

Fluticasone/salmeterolo QVA149 1.7

1.6

1.5

1.4

Settimana 12 Settimana 26

1.60 1.50 1.61 1.52


Spirometrie seriali al giorno 1 e alla 12° e alla 26a settimana


1.16 1.411.75 2.160.5

1

1.5

2

2.5

3

Week 12 Week 26

QVA149 ha migliorato significativamente il punteggio totale TDI vs. fluticasone/salmeterolo alle settimane 12 e 26

0.59*

0.76**

Mo

dif

ica

de

l pu

nte

ggio

to

tale

TD

I ri

spet

to a

l bas

ale

Fluticasone/salmeterolo QVA149

**p<0.01, *p<0.05


Le differenze nei punteggi totali SGRQ-C non erano statisticamente differenti tra i gruppi di trattamento nel corso dello studio, con

entrambi i trattamenti capaci di indurre un miglioramento


Conclusioni

• La terapia di combinazione a dosi fisse con un B2-agonista più un antagonista muscarinico può apportare benefici addizionali rispetto ai monocomponenti a causa della loro modalità d'azione complementare.

• La combinazione indacaterolo/glicopirronio appare estremamente efficace e maneggevole.

• Resta ancora da stabilire, secondo le linee guida, in quali pazienti e a quale livello di gravità della malattia è opportuno iniziare la terapia di combinazione.

LABA-LAMA Razionale Scientifico

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