La vaccinazione come prevenzione primaria delle patologie correlate

all’infezione da HPV

Cristina Giambi – Istituto Superiore di Sanità

Torino, 20 Giugno 2008

Contenuti della presentazione

I vaccini contro l’HPV: efficacia, immunogenicità e sicurezza.

Le strategie vaccinali: criteri e scelte in Italia e all’estero.

Le attività di ricerca in corso.

Composizione vaccini HPVparticelle simil-virali (VLP “Virus-like

Particles”)+

Adiuvanti

Vaccini preventivi contro l’HPV

• Gardasil (Merck)• Vaccino quadrivalente (tipi 16/18/6/11)• Somministrato in 3 dosi IM (0, 2 e 6 mesi)• Adiuvante: alluminio• autorizzato per l’uso (FDA, EMEA) registrato in Italia

• Cervarix (GlaxoSmithKline)• Vaccino bivalente (tipi 16/18)• Somministrato in 3 dosi IM (0, 1 e 6 mesi)• Adiuvante: AS04 (Al(OH)3 + + MPL®)• autorizzato per l’uso (EMEA) registrato in Italia

Come si valuta l’efficacia dei vaccini contro l’HPV?

Endpoint clinici: CIN1 CIN 2-3 HPV+ carcinoma della cerviceEndpoint virologici: infezione incidente Infezione persistente presenza di genotipi specifici nelle lesioni clinicheEndpoint immunologici tassi di sieroconversione medie geometriche dei titoli anticorpali

GARDASIL: Indicazioni terapeutiche/1

prevenzione:

1. della displasia di alto grado del collo dell’utero (CIN 2/3) e del carcinoma del collo dell’utero HPV 6, 11, 16 e 18 correlati.

2. delle lesioni displastiche di alto grado della vulva (VIN 2/3) HPV 6, 11, 16 e 18 correlati.

3. delle lesioni genitali esterne (condilomi acuminati)

HPV 6, 11, 16 e 18 correlati.

Fonte: EMEA, RCP Gardasil, 2006

GARDASIL: Indicazioni terapeutiche/2

L’indicazione è basata sulla dimostrazione di:

efficacia e immunogenicità di Gardasil in donne adulte di età compresa tra 16 e 26 anni

immunogenicità in bambini ed adolescenti di età compresa tra 9 e 15 anni.

L’efficacia protettiva non è stata valutata nei maschi

Fonte: EMEA, RCP Gardasil, 2006

CERVARIX: Indicazioni terapeutiche/1

prevenzione:

• della neoplasia intraepiteliale della cervice uterina di grado elevato (CIN 2/3) e del cancro della cervice uterina legato causalmente all’ HPV 16 e 18.

Fonte: EMEA, RCP Cervarix, 2007

CERVARIX : Indicazioni terapeutiche/2

L’indicazione è basata sulla dimostrazione di:

efficacia e immunogenicità di Cervarix in donne adulte di età compresa tra 15 e 25 anni

immunogenicità in bambini ed adolescenti di età compresa tra 10 e 25 anni.

Fonte: EMEA, RCP Cervarix, 2007

Fonte: EMEA, Gardasil, Data on file

GARDASIL - POPOLAZIONI UTILIZZATE PER LE ANALISI DEGLI STUDI DI EFFICACIA

• Somministrazione di 3 dosi entro 1 anno dall’arruolamento

• naive (negativi alla PCR e sieronegativi) a HPV 6,11,16,18 all’arruolamento e fino ad 1 mese dopola terza dose (7°mese)

• assenza di violazioni maggiori dal protocollo

• Efficacia misurata a partire dalla visita al 7° mese

Popolazione Per Protocollo (PPE Per Protocol Efficacy) (tutti gli studi 87% delle donne partecipanti):

Fonte: NEJM; May 2007

Popolazione Intention to treat population (ITT, tutte le partecipanti)

• Somministrazione di almeno 1 dose di vaccino

• Tutte le donne inizialmente randomizzate

• Efficacia misurata a partire da 1 giorno dopo la 1° dose

• Efficacia valutata anche per le lesioni di alto grado causate da tipi di HPV non contenuti nel vaccino.

Fonte: NEJM; May 2007

EFFICACIA NELLA POPOLAZIONE PPE – analisi combinata di 4 Trial con follow-up a 2.5 e 3.5 anni

Tipo di HPV

Tipo di lesioni

99 (93-100)85855018579Lesioni associatecon HPV 16 o 18

Efficacia vaccino

N. casisoggettiN. casisoggetti

Gruppo Placebo(N= 10.292)

Gruppo vaccino (N=10.291)

Endpoints

(95% CI)%

CIN 2

CIN 3

Adeno-ca in situ

8579

8579

8579

0

1

0

8550

8550

8550

56

51

7

100 (93-100)

98 (89-100)

100 (31-100)

HPV 16

HPV 18

7455

7450

1

0

7265

7381

73

18

99 (92-100)

100 (78-100)

Fonte: Lancet; June 2007

EFFICACIA NELLA POPOLAZIONE INTENTION TO TREAT

analisi combinata di 4 Trial con follow-up a 2.5 e 3.5 anni

Fonte: Lancet; June 2007

Tipo di HPV

Tipo di lesioni

44 (31-55)2551029214210291

Efficacia vaccino

N. casisoggettiN. casisoggetti

Gruppo Placebo(N= 10.292)

Gruppo vaccino (N=10.291)

Endpoints

(95% CI)%

CIN 2

CIN 3

Adenoca in situ

10291

10291

10291

82

99

6

10292

10292

10292

163

162

13

50 (34-62)

39 (21-53)

54 (< 0-86)

HPV 16

HPV 18

10291

10291

134

8

10292

10292

232

42

42 (28-54)

81 (59-92)

Lesioni associatecon HPV 16 o 18

EFFICACIA (%) DI GARDASIL SULLE LESIONI ASSOCIATE A HPV 16 o 18 follow-up a 4 anni

STUDIO FUTURE II

Fonte: modificata da NEJM 2007

98%

44%

100%

57%

97%

45%

100%

28%

97%

42%

100%

79%

0

50

100

Per protocol population Intention to treat population

Lesioni associate con HPV 16 o 18

CIN 2 CIN 3Adenoca

in situHPV 16 HPV 18

Efficacia del Gardasil per lesioni associate con qualunque tipo di HPV (intention to treat e per protocol

popoulation) - FUTURE II

Lesioni associate con ognitipo di HPV – Per protocol population

17 (1-31)26660802196087

Efficacia vaccino

N. casisoggettiN. casisoggetti

Gruppo Placebo(N= 6080)

Gruppo vaccino (N=6087)

Lesioni associate con ogni tipo di HPV – Intention to treat population

(95% CI)%

4693 95 4703 130 27 (4-44)

Fonte: NEJM 2007

Fonte: EMEA, Cervarix, Data on file

Cervarix: Valutazione di efficaciaAnalisi pre-specificata (circa l’80% dei soggetti arruolati)• Donne

– negative per HPV 16,18 sia alla PCR che alla ricerca degli anticorpi specifici, prima di iniziare il ciclo vaccinale, e fino ad 1 mese dopo la terza dose

– almeno una dose di vaccino– citologia negativa all’arruolamento– assenza di violazioni maggiori dal protocollo

Analisi post-hoc • In caso di lesione CIN 2+ con infezione da più tipi di HPV:

– sono stati valutati i tipi di HPV presenti al momento della diagnosi di CIN 2+, e quelli eventualmente presenti in precedenti prelievi.

– le lesioni CIN 2+ sono state attribuite al tipo di HPV presente nei prelievi precedenti la diagnosi.

Fonte: Lancet; June 2007

Efficacia vaccino

N. casisoggettiN. casisoggetti

Gruppo Placebo(N= 7.838)

Gruppo vaccino (N=7.778)

Endpoints

EFFICACIA DEL CERVARIX NELLA PREVENZIONE DEL CIN2+ E DELL’NFEZIONE PERSISTENTE HPV 16/18+

A 15 MESI DI FOLLOW-UP DALL’ULTIMA DOSE DEL VACCINO

(95% CI)%

HPV 16 e/o 18

HPV 16

HPV 18

7788

6701

7221

2

1

1

7838

6717

7258

21

15

6

90,4 (53-99)

93,3 (47-100)

83,3 (<0 -100)

Cin 2+

Fonte: Paavonen Lancet; June 2007

Infezione persistente a 12 mesi

HPV 16 e/o 18HPV 16HPV 18

Altri Hpv oncogeni

Hpv oncogeni

338629453143

3611

3611

343729723190

3632

3632

463512

137

180

75,9 (48-90)79,9 (48-94)66,2 (<0 -94)

27,1 (0.5-46.8)

38,2 (18-53,7)

1174

100

112

Gardasil e Cervarix: stime di efficacia

100(74-100)

90(53-99)

---15 mesi7.8387.78815-25anni

Bi-valente**

--18(7-29)

44(31-55)

99 (93-100)

3 anni10.29210.29116-26 anni

Quadri-valente*

Post hoc

Pre-specificata

ITT,tutti i tipi di HPV

ITTPPENon vaccinate

vaccinate

Età Tipo vaccino

% efficacia (IC 95%)Follow-up medio

Numero partecipanti

 

*Adattato da Ault, 2007 ** Adattato da Paavonen, 2007

Risposta immune all’infezione naturale da HPV

L’infezione da HPV non produce viremia

Gli HPV che infettano le mucose genitali non causano una risposta immune consistente.

A seguito di una infezione naturale solo il 50-60% delle donne sviluppa anticorpi serici.

La protezione e la durata dell’immunogenicità a seguito di un’infezione naturale non sono note. Si pensa che reinfezioni con lo stesso genotipo siano possibili.

l’infezione persiste più a lungo nei soggetti immunodepressi.

Risposta immune alla vaccinazione contro l’HPV

I meccanismi di protezione dei vaccini HPV sono poco conosciuti, l’attività cruciale per la protezione sembrano essere gli alti livelli di IgG neutralizzanti.

I vaccini contro l’HPV inducono una risposta anticorpale nella quasi totalità dei soggetti vaccinati

I livelli anticorpali a seguito della vaccinazione sono più elevati rispetto a quelli indotti dall’infezione naturale, in tutte le classi di età prese in esame, e sono maggiori nei giovani (<15 anni).

Il livello anticorpale minimo per la protezione è sconosciuto

END POINT IMMUNOLOGICI PRIMARI

Media geometrica di titoli anti HPV 6, 11, 16, 18 un mese dopo la terza dose (7° mese).

Proporzione di soggetti che hanno sieroconvertito a ciascuno dei 4 antigeni un mese dopo la terza dose (7° mese).

Per i vaccini HPV non è stato ancora identificato un livello minimo anticorpale associato alla protezione.

Fonte: EMEA, Gardasil Scientific Discussion, 2006

Percentuale di sieroconversione all’HPV 6, 11, 16, 18 al terzo e al settimo mese dall’arruolamento

95

95,5

96

96,5

97

97,5

98

98,5

99

99,5

100

HPV6 HPV11 HPV16 HPV18

MESE 3

HPV6 HPV11 HPV16 HPV18

MESE 7

Femmine 16-23 anni Maschi 10-15 anni Femmine 10-15 anni

Fonte: EMEA, Gardasil Scientific Discussion, 2006

Fonte: EMEA/FDA, Gardasil Data on file, 2006

Cervarix: sieropositività e titoli anticorpali fino a 4.5 anni dalla terza dose

1

10

100

1000

10000

month 0 month 7 month 12month 18[M25-M32][M33-M38][M39-M44][M45-M50][M51-M53]

0%17%

0% 0%12%11%12%10%10%6%

100%100%

100%99%99%99.7%

100%

100% Vaccine HPV-16 IgGPlacebo IgG

% seropositive

log (ELU/ml)

Months follow up timeHPV-001 HPV-007

NaturalInfection

17 fold higher

HPV-16

Harper et al. Lancet 2006; 367: 1247-55

100%100%

99%99%99%99.7%

100%

100%

10%

1

10

100

1000

10000

month 0 month 7 month 12month 18[M25-M32][M33-M38][M39-M44][M45-M50][M51-M53]

log (ELU/ml)

Months follow up timeHPV-001 HPV-007

0%

17%0% 0%

9%13%16%12%7%

Vaccine HPV-18 IgGPlacebo IgG

% seropositive

Cervarix: : sieropositività e titoli anticorpali fino a 4.5 anni

dalla terza dose

NaturalInfection

14 fold higher

Harper et al. Lancet 2006; 367: 1247-55

HPV-18

EVENTI AVVERSI

La percentuale di soggetti che ha riportato un evento avverso è risultata simile tra il gruppo dei vaccinati e quello placebo.

Pochi soggetti hanno riportato eventi avversi gravi e le proporzioni sono risultate analoghe tra vaccinati e placebo.

L’insorgenza di malattie autoimmuni sistemiche non ha evidenziato differenze nel gruppo dei vaccinati rispetto ai placebo.

I decessi avvenuti non sono risultati correlabili al vaccino.

Differenza di rischio(95% CI)

PlaceboN (%)

VaccinoN (%)

FUTURE II. EVENTI AVVERSI

457

448

378 (84.4)

372 (83.0)

275 (61.4)

6019

45 (0.7)

3 (<0.1)

7 (0.1)

454

447

348 (77.9)

339 (75.8)

268 (60.0)

6031

54 (0.9)

2 (<0.1)

5 (0.1)

6.5 (1.4-11.7)

7.2 (1.9-12.5)

1.4 (-5-7.8)

-0.1 (-0.5-0.2)

0 (-0.1-0.1)

0 (-0.1-0.2)

Eventi avversi entro 15 giornin. donne vaccinate con ≥1 dose

n. donne con follow-up completo

Soggetti con ≥1 evento (%)

Reazioni locali

Dolore

Eventi avversi sistemici

Eventi avversi gravi, tutte le partecipanti

Qualunque evento grave

Evento grave al sito di iniezione

Decesso

Fonte: NEJM; May 2007

1921SAEs reported

19 (5.5%)16 (4.6%)Women with at least 1 SAESerious adverse events

1910NOCD events reported

18 (5.2%)10 (2.9%)Women with at least 1 NOCD event reported

New Onset Chronic Disease (NOCD)*9865Adverse events reported

81 (23.5%)54 (15.4%)Women with at least 1 adverse event reported

Adverse events

PlaceboN (%)

VaccineN (%)

Cervarix: dati di sicurezza

Harper et al. Lancet 2006; 367: 1247-55ATP Safety analysis

* Includes (not necesserely occurring):

endocrine, muscolosketal, connettive tissue, immune system disorders, metabolism and nutrition, respiratory and thoracic disorder

Meta-analisi degli eventi avversi gravi e dei decessi in studi sulla vacinazione profilattica contro le infezioni e le lesioni

HPV correlate

Fonte: Rambout et al. CMAJ 2007

Sorveglianza post-marketing USA

• Al 4 giugno 2007, distribuite oltre 5 milioni di dosi • I dati di farmacovigilanza statunitensi (VAERS) non hanno

mostrato segnali di allarme, e non sono state intraprese misure a riguardo.

• La maggioranza delle segnalazioni ha riguardato reazioni locali nella sede di iniezione, e vi sono casi dei casi di svenimento dopo l’iniezione.

• Per questo, le norme di buona pratica vaccinale prevedono che le persone vaccinate restino per almeno 15 minuti dopo la somministrazione nell’ambulatorio dove la vaccinazione è stata seguita.

• Sono stati segnalati tre decessi in associazione temporale con la vaccinazione.

• Cause decesso: embolia polmonare, miocardite, disturbo della coagulazione. Non vi sono evidenze di un’associazione causale con la vaccinazione.

USO IN GRAVIDANZA

Non essendo stati effettuati studi specifici sul vaccino in donne in gravidanza il suo uso non è raccomandato.

Gravidanze insorte accidentalmente durante gli studi clinici:– 1.396 in vaccinate – 1.436 nel gruppo placebo

di cui: – 112 nel gruppo vaccino – 115 nel gruppo placebo

con concepimento entro 30 giorni da una vaccinazione

Incidenza di aborti spontanei, morti intra-uterine e anomalie congenite sovrapponibile nei due gruppi, e coerenti con quanto osservato in giovani donne.

ACIP, 2007: se vaccinazione in gravidanza, nessun intervento necessario. Rimandare il completamento del ciclo vaccinale a fine gravidanza

Fonte: NEJM, May 2007; MMWR, March 2007

AVVERTENZE SPECIALI E PRECAUZIONI D’IMPIEGO

• Il vaccino non ha mostrato di avere effetto terapeutico.

• La vaccinazione non sostituisce l’abituale screening del collo dell’utero.

• Non vi sono dati circa l’impiego del vaccino in soggetti con una risposta immunitaria ridotta.

• La durata della protezione conferita non è attualmente nota, è stata osservata un’efficacia protettiva prolungata per 5 anni dopo il completamento del ciclo delle 3 dosi.

LE DOMANDE APERTE CHE NECESSITANO DI RICERCA POST-MARKETING

Durata della risposta immunitaria ed eventuale necessità di dosi di richiamo

Evidenze di sicurezza derivate dall’esperienza di vaccinazione su larga scala

Efficacia sul campo nel ridurre l’incidenza dei tumori alla cervice e altri tumori HPV -correlati

Valutazione della possibile pressione selettiva sui tipi di HPV circolanti

Co-somministrazione Impatto sullo screening per la prevenzione

secondaria del carcinoma della cervice uterina

GARDASIL - RISK MANAGEMENT PLAN

Studio del Registro Nazionale Norvegese per valutazione efficacia e immunogenicità a lungo termine.Studio di coorte sugli adolescenti per valutare immunogenicità ed efficacia dal 16° anno di vita

Studio di sorveglianza post marketing sulla sicurezza a breve termine (60 giorni dalla vaccinazione) in USAStudio del Registro Nazionale Norvegese sulla sicurezza a lungo termineEstensione dello studio sugli adolescenti sulla sicurezza a lungo termine

Durata dell’efficaciae necessità di un richiamo

Sicurezza

Parte dello studio del Registro Nazionale NorvegesePotenziale pressione selettiva

Registro delle gravidanze su base volontaria in USAe FranciaStudio post-marketing di sorveglianza della sicurezza:Studio osservazionale USAStudio del Registro Nazionale Norvegese

Vaccinazione in gravidanza

Attività di farmacovigilanza proposteAspetti sulla sicurezza

Quali variabili prendere in considerazione nella programmazione di una strategia vaccinale?

Importanza della condizione

Efficacia del vaccino

Sicurezza del vaccino

Esistenza di alternative alla vaccinazione

Come reagirà la popolazione

Come reagiranno i servizi

D.G. Prevenzione Sanitaria – Ufficio Malattie Infettive e Profilassi Internazionale

Necessaria decisione tempestiva per evitare pratica

vaccinale ‘selvaggia’ percorso condiviso tra Ministero,

AIFA e Regioni

Istituzione Gruppo di Lavoro: Ministero, Regioni, AIFA, ISS,

esperti esterni.

Elaborazione di una Raccomandazione condivisa con

Coordinamento Interregionale per la prevenzione e

principali società scientifiche

Presentazione documento condiviso al tavolo dei LEA ed alla

Conferenza Stato Regioni.

Diffusioni ampia dell’accordo raggiunto ed inizio delle

attività di monitoraggio della vaccinazione.

Una road-mapUna road-map

Agosto 2006: Guida OMS per l’introduzione dei vaccini HPV target prioritario: pre-adolescenti tra 9 e 13 anni target secondari: ragazze tra 14 e 26 anni e i maschi

• USA, giugno 2006: raccomandato per bambine tra 9 e 12 anni e recupero delle ragazze 13-26 anni mai vaccinate o che non hanno completato il ciclo vaccinale.

• Il costo è a carico del cittadino con possibilità di rimborso da parte dell’eventuale compagnia assicurativa

• EU, al 15 Aprile 2006: raccomandato per bambine e ragazze in Austria, Francia, Germania e Italia.

Strategie di vaccinazione per HPV in USA e EU

Status of decision making process on HPV vaccine introduction (as to January 2008)

EU + EEA countries

Program implemented (7)

not yet (14)

source: VENICE

Recommendation (8)

Parere CSS, dell’11/01/07: gratuito per le bambine nel dodicesimo anno di età, considerare il recupero a 18 o 25 anni

Determinazione AIFA del 28/02/2007:fascia H-RR, gratuito per le bambine nel dodicesimo anno di vita.

Documento sottoposto alla Conferenza Stato Regioni: valutazione compartecipazione spesa per ragazze e donne da 12 a 26 anni

Strategia di vaccinazione in Italia

Perché le dodicenni?

migliore efficacia nella popolazione che non ha ancora iniziato l’attività sessuale

migliore risposta immunitaria al vaccino limitata esperienza circa l’effetto del vaccino in

gravidanza; difficoltà di invitare alla vaccinazione le adolescenti

e le giovani donne non coinvolte in programmi di prevenzione attiva, e di garantirne l’adesione ad un ciclo di 3 dosi;

proporre una stima finanziaria dei costi sostenibile da tutte le Regioni (uniformità di accesso gratuito)

I punti chiave

• Vaccinazione delle ragazze nel corso del dodicesimo anno di età

Valutare le risorse pubbliche disponibili, l’impatto organizzativo e gli adattamenti necessari per essere operativi dal 1 gennaio 2008

• Coordinamento delle azioni

informazione/formazione operatori informazione cittadini registro delle vaccinate sorveglianza eventi avversi sorveglianza risultati

I rischi da evitare

False attese sugli effetti del vaccino

Falsa sicurezza verso altre infezioni sessualmente trasmesse

Minore adesione allo screening mediante Pap-test

Gap conoscitivi sulle strategie vaccinali bisognosi di ricerca post-marketing

definizione della popolazione targetaccettabilità del vaccinocapacità di raggiungere le donne

socialmente deprivateimpatto sulle politiche di screeningvalutazioni costi-efficacia

ATTIVITÀ DI RICERCA FINANZIATE DAL MINISTERO DELLA SALUTE

• Baseline di incidenza e mortalità per carcinoma della cervice in Italia (Istituto Superiore d Sanità)

• Prevalenza delle infezioni da HPV in donne 25-64 anni (Agenzia di Sanità Pubblica Regione Lazio)

• Prevalenza delle infezioni da HPV in donne 18-24 anni (Istituto Superiore di Sanità e CPO Torino)

• Fattibilità dell’offerta vaccinale (Istituto Superiore di Sanità e CPO Torino)

• Indagine conoscenza, attitudine e pratica sulla prevenzione del carcinoma della cervice rivolta alle donne 18-26 anni (Istituto Superiore di Sanità e CPO Torino)

• Valutazioni costi-efficacia delle strategie di prevenzione primaria e secondaria attraverso modelli matematici (CSPO Firenze)

Sorveglianza delle reazioni avverse dopo vaccinazione anti-HPV

ObiettiviCondurre una sorveglianza attiva sulla popolazione di donne di

età 9-26 anni che hanno ricevuto la vaccinazione anti-HPV

• Sorveglianza delle reazioni avverse comuni: per ottenere dati nazionali utili per la comunicazione agli operatori

sanitari ed al pubblico e per stimare l’impatto degli eventi comuni sulla compliance al completamento del ciclo vaccinale.

• Sorveglianza delle reazioni avverse rare: in particolare delle malattie autoimmuni per le quali la definizione

di una la linea di base permetterà di stimare la frequenza attesa di tali eventi nelle donne di età 9-26 anni e confrontarla con quella osservata, stimata attraverso il record linkage delle donne vaccinate con gli archivi dei ricoveri ospedalieri e di mortalità.

Metodi:

• Organizzazione dello studio: lo studio sarà coordinato dal Centro Nazionale di

Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione della Salute (CNESPS) dell’Istituto Superiore di Sanità.

• Criteri di inclusione per le ASL:

saranno incluse nello studio le ASL dotate di anagrafi vaccinali informatizzate, nelle quali è possibile la registrazione dei dati di vaccinazione e di follow-up secondo un formato standard.

100%100%

100%

66,7%

94,7% 100%

61,5%

75%

90,5%

92,3%

100%100%

100%

100%

100%

Percentuale di Asl italiane con anagrafi vaccinali

informatizzate

Unico software

Vari software

Nessuna informatizzazione

A livello nazionale:

72%

Regioni partecipanti

ASL

NORD Tot.Inf.

Lombardia 1515

Trento 1Bolzano 4

4Emilia R 11

11

ASL

CENTRO Tot.Inf.

Toscana 1212

Umbria 4Lazio 12

10

ASL

SUD+I Tot.Inf.

Molise 4

Basilicata 55

Puglia 12Sicilia 9

Metodi:• Vaccini in studio: Gardasil®, Sanofi Pasteur MSD e Cervarix®, GSK

• Popolazione di riferimento: coorte di adolescenti 11-12 anni e donne di età 9-26 anni

che effettuano la vaccinazione, in “co-payment”, presso una struttura della ASL.

• Popolazione in studio: tutte le donne che si presenteranno presso una ASL per la

somministrazione della vaccinazione anti-HPV e che acconsentiranno a partecipare allo studio.

• Eventi in studio: reazioni avverse comuni; reazioni avverse rare; reazioni avverse gravi; reazioni

allergiche gravi; qualsiasi tipo di ricovero; diagnosi di malattia importante

(autoimmuni, diabete, ..); decesso, gravidanze.