La tiroide e il decadimento cognitivo - ASIAM Riccardo... · Riccardo G. Gheri - Endocrinologo...

La tiroide

e

il decadimento cognitivo

Riccardo Gionata Gheri

Firenze 17-18-19 novembre 2017

Riccardo G. Gheri - Endocrinologo

Introduzione

• Decadimento cognitivo e suoi gradi

• Definizione

• Prevalenza

• Disfunzione tiroidea (ipertiroidismo - ipotiroidismo)

• Definizione

• Gradi

2


Decadimento cognitivo(definizione)

3

“Amarcord”, F. Fellini (1973)

Il nonno di Titta


Decadimento cognitivo(definizione)

• Definizione.Attualmente il termine più utilizzato è “Mild Cognitive Impairment (MCI)” o “Deficit

Cognitivo Lieve” (DCL), che si contraddistingue per un disturbo di memoria di entità

superiore a quello dovuto al solo invecchiamento, ma meno severo di quello che

caratterizza la demenza, e che esclude un declino delle altre funzioni cognitive.

• Il deterioramento cognitivo in fase

iniziale in genere non altera il

normale espletamento delle

funzioni strumentali quotidiane

che il paziente riesce a

conservare tramite strategie

compensatorie e che sono

tanto più sviluppate quanto

maggiore è la riserva cognitiva del

paziente.

4


Indicatori dell’inizio

di malattia (MCI)• formulare ripetutamente le stesse domande dimenticare eventi avvenuti di recente,

perdere il “filo del discorso”

• essere incapaci di portare a termine compiti abituali (quali seguire una ricetta di cucina)

• perdere la capacità di pensare in modo astratto

• sbagliare nel riporre gli oggetti (ad esempio mettere un indumento nel frigorifero)

• essere incapaci di mantenere la concentrazione

• sbagliare la data

• essere incapaci di ritrovare la strada su un percorso noto

• essere irrispettosi delle regole sociali, mettendo in difficoltà i presenti

• perdere interessi ed iniziativa

• presentare improvvisi e immotivati cambiamenti d’umore, apparire “giù di morale”

5


Principale fattore di rischio

per DCL

6

Età


Peso del cervelloda Annali Universali di Medicina (1836)

di Carlo Giuseppe Annibale Omodei, Carlo Ampelio Calderini, Romolo Griffini

7


Invecchiamento cerebrale

8

Stefania Maggi, CNR, PD


Mayo Clinic

9


MCI & età

10


Decadimento cognitivo(prevalenza)

• Alex Ward and Coll. (United BioSource Corporation – Lexinton MA USA) - 2012

• Revisione sistematica degli studi sui tassi di:

incidenza (nuovi casi in un certo tempo)

prevalenza (quanti casi nella popolazione)

delle varie definizioni di decadimento cognitivo lieve (DCL), pubblicati in lingua inglese dal 1984 al 2012

• 3.705 citazioni, selezionandone quarantadue, di cui trentacinque sulla prevalenza e tredici sull'incidenza (Alzheimer's and Dementia, Volume 8, Issue 1, January 2012, Pages 14-21)

• Predominavano i seguenti quattro termini:

1) AAMI (age-associated memory impairment)

2) CIND (cognitive impairment no dementia)

3) MCI (mild cognitive impairment or decline)

4) a-MCI (amnestic MCI)

• Incidenza (MCI: 21,5-71,3; aMCI: 8,5-25,9 per 1.000 anni-persona)

• Prevalenza (AAMI: 3,6% - 38,4%; CIND: 5,1% -35,9%; MCI: 3 % -42%; aMCI: 0,5% -31,9%).

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Introduzione

• Decadimento cognitivo e suoi gradi

• Definizione

• Prevalenza

• Disfunzione tiroidea (ipertiroidismo - ipotiroidismo)

• Definizione

• Gradi

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La tiroide e la crescita

• T4, GH, IGF-1, Insulina, Cortisolo: principali regolatori del

metabolismo delle proteine e quindi della crescita

• Prime osservazioni negli anfibi

(fondamentale la T3)

• La T3 regola 149 diversi geni

interessati nella crescita umana

• La T3 regola anche l’espressione

di proteine sulla superficie della

cellula modulando così altri ormoni

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La tiroide e la crescitasistema complesso

• T3 agisce nel nucleo su forme diverse di

recettore nucleari (TR𝜶1 - TR𝜶2, TRβ1 - TRβ2 - TRβ3),

producendo la loro etero-dimerizzazione in

TREs (Thyroid Hormone Response Elements)

• Sistema delle Deiodasi (D1 - D2 - D3): modifica la via

metabolica della T4 a T3 e rT3.

D2 attiva T4 => T3 (intracellulare)

D3 riduce la degradazione della T3 (intracellulare)

D1 attiva T4 => (extracellulare)

• Solo la T3 è attiva nei tessuti

14


La tiroide e la crescita: lo Iodio

l’ultimo (il primo?) attore • Iodio

15


La tiroide e la crescita: lo Iodio

l’ultimo (il primo?) attore • Iodio

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Effetto della carenza di Iodio

17



18



19



20



• Conclusione:

“… iodine deficiency was a leading global cause of

preventable mental impairment …”

21



22

Male from Ecuador about 40 years old, deaf-mute,

unable to stand or walk.

Use of the hands was strikingly spared, despite proximal

upper-extremity spasticity.

Cretinismo

neurologico



23

Cretinismo

mixedematoso


Multifactorial determinants of cognition

Thyroid function is not the only one

BBA Clinical 3 (2015) 289–298

• Cognition is a term referring to the mental processes

involved in gaining knowledge and comprehension.

These processes include thinking, knowing, remembering,

judging, and problem-solving.

These are higher-level functions of the brain and encompass

language, imagination, perception, and planning.

• Since the 1960s a relationship between hypothyroidism,

iodine deficiency and alterations in cognition has been

described. These concepts have been maintained for more

than 50 years. Due to advances in medical health care the

validity of this old postulate might not hold in 2015.

24


Determinanti dei processi cognitivi

25


Tiroide e “brain”

• Thyroid hormones are essential for brain maturation, and for

brain function throughout life. In adults, thyroid diseases can

lead to various clinical manifestations

• Hypothyroidism causes lethargy, hyporeflexia and poor

motor coordination. Subclinical hypothyroidism is often

associated with memory impairment. Hypothyroidism is also

associated to bipolar affective disorders, depression, or loss

of cognitive functions, especially in the elderly

• Hyperthyroidism causes anxiety, irritability, and hyperreflexia

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Effetto degli Ormoni Tiroidei sui

processi di sviluppo del cervello

• T4 stimola la neurogenesi nelle aree SVZ (sub

ventricolare zone, neo-cortex) e SGZ (sub granular

zone, regione olfattiva) e dei Tanyciti (cellule simili alla

glia, che rivestono la parete del III ventricolo

cerebrale)

• T4 stimola la migrazione cellulare nella corteccia

cerebrale, ippocampo e cervelletto, attraverso una

azione sulle celle radiali della Glia.

• T4 stimolano gli oligodendrociti a produrre mielina

27


The Thyroid and its diseases(Leslie E. DeGroot and coll. - Fifth ed., 1984)

• Manifestazioni dell’ipertiroidismo

• …”the emotional pattern is that of hypomania or euphoria,

sometimes (rare) psychosis” …

• …”Apathetic hyperthyroidism is a term introduced by Lahey

to designate a condition of an extreme degree of depletion of

all body systems by longstanding thytoxicosis” ..

• Manifestazioni dell’ipotiroidismo

• …”Memory is undoubtedly impaired (67%) and attention is

reduced”…

28


• Le malattie della tiroide sono state tra le prime al-

terazioni endocrine a essere state associate a

un’ampia varietà di sintomi neuropsichiatrici, e non

sorprende che i disturbi tiroidei abbiano costituito una

nosografia psichiatrica da oltre un secolo. Infatti, le

malattie tiroidee sono gli unici disturbi endocrinologici

che compaiono nel classico Trattato delle Malattie

Mentali di Eugenio Tanzi del 1905, con il nome di

“Psicosi tiroidee”

29

Rivista di psichiatria, 2006, 41, 1


Disfunzione tiroidea(tireotossicosi - ipotiroidismo)

30

IPERTIROIDISMO IPOTIROIDISMO

Riccardo G. Gheri - Endocrinologo 31


Fattori GeneticiType II deiodinase polymorphisms and serum thyroid hormone levels in

patients with mild cognitive impairment

Genet. Mol. Res. 14 (2): 5407-5416 (2015)

• Type 2 deiodinase (DIO2) is a key enzyme that regulates T3

in brain tissues

• T3 may promote the formation of central nervous system

stem cells and glial cell differentiation and is closely related to

cognitive function (Lazarus, 2012)

• DIO2-Polimorfismi: Thr92Ala e ORFa-Gly3Asp

(riducono la azione degli ormoni tiroidei)

129 pz con MCI vs 131 controls

• Conclusione: MCI è associato a questi polimorfismi solo nei

maschi

43


Disturbo cognitivo e

ipotiroidismo

• Nell’ipotiroidismo l’imaging funzionale del flusso e del

metabolismo cerebrale ha aiutato a documentare una

riduzione sia globale, sia regionale del flusso e del

metabolismo cerebrale, in particolar modo nelle

regioni che mediano l’attenzione, la velocità motoria e

i processi visivo-spaziali.

44

Minerva Endocrinologica 2008 June;33(2):75-84

Disturbi neurologici e psichiatrici nelle disfunzioni tiroidee. Ruolo della medicina nucleare: imaging con SPECT e PETLass P. 1, Slawek J. 2, Derejko M. 3, Rubello D. 4


Disfunzioni tiroidee e disturbi

Neuro-Psichici (SPECT-PET)

• Ipofunzione tiroidea

• depressione

• decadimento cognitivo

• (encefalopatia di Hashimoto)

• Iperfunzione tiroidea

• demenza

• fatti psicotici

• ipertiroidismo apatico

45

L’imaging funzionale del flusso e del metabolismo

cerebrale ha aiutato a documentare una riduzione sia

globale, sia regionale del flusso e del metabolismo

cerebrale nell’ipotiroidismo

Nell’ipertiroidismo il flusso globale

può essere lievemente incrementato,

con deficit regionali di flusso ematico


Subclinical Hypothyroidism and Cognitive

Impairment: Systematic Review and Meta-Analysis

J Clin Endocrinol Metab 100: 4240 – 4248, 2015

• Cognitive function was the primary outcome, evaluated as

composite endpoint of incidence or prevalence of dementia or

difference of Mini Mental State Examination, Wechsler Adult

Intelligence Scale, and Wechsler Memory Scale-Revised scores.

• Thirteen studies were included in the meta-analysis. A significant

risk of cognitive alteration was observed only in sHT (subclinical

HypoThyroidism) individuals younger than age 75 years and those

with higher TSH concentrations.

• Future studies using multiple age-related TSH reference ranges will

provide a better understanding of the risk of cognitive deficits in sHT

patients.

46


Does low-normal serum TSH level

adversely impact cognition in elderly adults

and might methimazole therapy improve outcomes?

• … elderly subjects with serum TSH <1.0 μIU/mL who were

followed without intervention, experienced the greatest

negative variations in MMSE scores, despite the lack of a

significant association between dementia and low-normal

levels of TSH in the sectional phase of study.

• …In our subgroup of seniors with low-level serum TSH

given methimazole therapy (boosting serum TSH to upper

limits of normal range), worsening of MMSE scores was

signicantly less significant, in paired analysis

52

Endocrine J, 2016, 63 (5), 495-505


Disturbo cognitivo e ipertiroidismo

• Nell’ipertiroidismo vi è un’aumentata incidenza di

disturbi psichiatrici, incluso l’ipertiroidismo apatico e

la demenza ipertiroidea.

• Sono scarse le informazioni sulle modificazioni di

flusso e metabolismo nell’ipertiroidismo. Il flusso

globale può essere lievemente incrementato, con

deficit regionali di flusso ematico, particolarmente

nella demenza ipertiroidea.

53

Minerva Endocrinologica 2008 June;33(2):75-84

Disturbi neurologici e psichiatrici nelle disfunzioni tiroidee. Ruolo della medicina nucleare: imaging con SPECT e PETLass P. 1, Slawek J. 2, Derejko M. 3, Rubello D. 4


Disfunzioni tiroidee e disturbi

Neuro-Psichici (SPECT-PET)

• Ipofunzione tiroidea

• depressione

• decadimento cognitivo

• (encefalopatia di Hashimoto)

• Iperfunzione tiroidea

• demenza

• fatti psicotici

• ipertiroidismo apatico

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L’imaging funzionale del flusso e del metabolismo

cerebrale ha aiutato a documentare una riduzione sia

globale, sia regionale del flusso e del metabolismo

cerebrale nell’ipotiroidismo

Nell’ipertiroidismo il flusso globale

può essere lievemente incrementato,

con deficit regionali di flusso ematico


Endocrine Risk Factors for Cognitive Impairment

Jae Hoon Moon

Endocrinol Metab 2016;31:185-192

• The mechanism underlying the association between low TSH and the

risk of cognitive decline is still unclear.

• Of the two widely accepted explanations, the first and most

conventional explanation is the toxic effect of excessive thyroid

hormone on the CNS

• Second, neurodegenerative changes in the brain, which may cause

a cognitive decline, can also result in a reduced secretion of

thyrotropin releasing hormone (TRH) in the brain and, in turn,

reduce the secretion of TSH [39]

• … but long-term iatrogenic subclinical thyrotoxicosis or a mild excess

of thyroid hormone did not result in a cognitive decline in elderly

subjects [48]

55


Endocrine Risk Factors for Cognitive Impairment

Jae Hoon Moon


• In the Thyroid Epidemiology, Audit, and Research Study

[44], a large observational study including 12,115 euthyroid

and subclinical hyperthyroid subjects with a median follow-

up period of 5.6 years, participants with serum TSH levels

below 0.4 mIU/L at baseline had a 2-fold increased risk of

dementia.

• A recent community-based prospective cohort study

demonstrated that lower serum TSH concentration within

the reference range was associated with the development

or progression of cognitive impairment including MCI and

dementia in older adults [47]

56



The association between subclinical thyroid

dysfunction and dementia: The Health,

Aging and Body Composition (Health ABC) Study.

• …Data on the association between subclinical thyroid dysfunction and dementia are

limited and conflicting. We aimed to determine whether subclinical thyroid

dysfunction was associated with dementia and cognitive decline.

• Casi studiati: 2558 adults

85% were euthyroid (TSH 0.45-4.49mIU/L):

2% had subclinical hyperthyroidism with mildly decreased TSH (TSH 0.10-

0.44 mIU/L),

1% subclinical hyperthyroidism with suppressed TSH (TSH < 0.10 mIU/L with

normal free thyroxine [FT4])

12% subclinical hypothyroidism (TSH 4.50-19.99 mIU/L with normal FT4)

• Over 9 years, 22% developed dementia

• Compared to euthyroidism, risk of dementia was higher in participants with

subclinical hyperthyroidism with suppressed TSH (HR 2.38, 95% CI = 1.13;5.04),

while we found no significant association in the others

57

Clin Endocrinol (Oxf). 2017 Aug 29


Determinanti dei processi cognitivi

• Non solo tireopatia ma anche …

• stato nutrizionale

• situazioni infettive prenatali

• peso alla nascita

• condizioni socio-economiche

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In conclusione …

• Ipotiroidismo subclinico % MCI: mah ?

• Ipertiroidismo subclinico & MCI: ok.

A. Studio Rotterdam

1843 pz con TSH <0,4 mUI => rischio di MCI

aumentato di 3 volte rispetto ai controlli

B. Thyroid Epidemiology, Audit, and Research Study

12115 pz; quelli con TSH <0,4 mUI => rischio di

MCI aumentato di 2 volte rispetto ai controlli

59


Dubbio finale

• Ma è la disfunzione tiroidea che causa il decadimento

cognitivo?

• Oppure il decadimento cognitivo è soltanto

concomitante con la disfunzione tiroidea?

60


La musica come

riabilitazione cognitiva

62

ASAM CONNECTION BAND


… e alla fine cosa si può dire?

• E’ certo che la disfunzione tiroidea severa (sia ipo che iper) causa varie

alterazioni a livello centrale (con meccanismi patogenetici diretti e

indiretti [flusso vascolare, induzione di fatti arteriosclerotici])

• La forma subclinica di ipotiroidismo probabilmente è soltanto un

“facilitatore” del decadimento cognitivo lieve

• La correzione dell’ipotiroidismo subclinico NON modifica il disturbo

cognitivo

• L’ipertiroidismo subclinico può indurre un decadimento cognitivo

soprattutto nelle donne ultrasettantenni

• La correzione dell’ipertiroidismo subclinico può essere utile per un certo

recupero del decadimento cognitivo

63


Grazie !

... arrivederci a Riccione

EndOsMet• Riccardo Gionata Gheri

• Alberto Falchetti

• Benedetta Ragghianti

• Filippo Cianfanelli

• Roberta Cosso

• Chiara Francesca Gheri

Medici Associati per lo studio e la cura

delle patologie

Endocrinologiche

dell’Osso vvvvvvv

del Metabolismo

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