LA TERAPIA ORMONALE A LUNGO TERMINE€™ENDOMETRIOSI è una patologia ESTROGENO-DIPENDENTE...

LA TERAPIA ORMONALE

A LUNGO TERMINE Prof. A. Cianci Clinica Ostetrica e Ginecologica “Policlinico - Vittorio Emanuele” – Catania

L’ENDOMETRIOSI è una patologia ESTROGENO-DIPENDENTE associata a

- Aumentata produzione locale di ESTROGENI

- Aumentata resistenza al PROGESTERONE

- Aumentata espressione dell’AROMATASI

- Aumentata RISPOSTA INFIAMMATORI LOCALE

_ Presenza fibre nervose sensitive

Dip. Specialità Medico-Chirurgiche. – UNIV. CATANIA – Prof. A. CIANCI

MESTRUAZIONE RETROGRADA

1° STEP Elevata capacità invasiva: MMP e PA degradano membrana cell e matrice extracell favorendo l’impianto di endometrio ectopico

IMPIANTI

2° STEP

Una volta impiantato, l’endometrio

produce VEGF e altri fattori

angiogenetici

PATOGENESI


Aumentata sensibilità

agli ESTROGENI

FATTORI DI CRESCITA

CITOCHINE

Fattori genetici/epigenetici

ambientali

Aumentata resistenza al

PROGESTERONE

PATOGENESI


RESISTENZA AL PROGESTERONE

ERβ-promoter è

overespresso nelle cell con

endometriosi

Ciò comporta uno

sfavorevole rapporto ER

β/ERα con una riduzione

dell’espressione del gene

PR e conseguente riduzione

dei PR-B e A

“This hypothetical mechanism may

be the answer for a critically

important clinical

question regarding the etiology of

severely deficient PR-B in

endometriotic stromal cells”

(Bulun S, 2010)


PRIMA O DOPO LA TERAPIA CHIRURGICA?

QUALI SONO I GOALS DI UNA TERAPIA ORMONALE

A QUALI DONNE SOMMINISTRARE UNA TERAPIA ORMONALE

“Treatment must be individualised”

TRATTAMENTO MEDICO

DELL’ENDOMETRIOSI


OBIETTIVI

• DISMENORREA SEVERA (90%) • DOLORE PELVICO CRONICO

(70%) • DISPAREUNIA (75%) • INFERTILITA’ (55%)


LA TERAPIA MEDICA NON HA EFFETTO CITORIDUTTIVO

Menopausa iatrogena

• Analoghi del GnRH

• Antagonisti del GnRH

• Inibitori

dell’aromatasi

Pseudogravidanza

• Progestinici

• Modulatore del recettore del progesterone

• Estro-progestinici

Sintomatico

• FANS

TRATTAMENTO MEDICO DELL’ENDOMETRIOSI

Third- line (Emerging medical treatment)

Aromatase inhibitors (anastrazolo, letrozole)

Selective Progesterone Receptor Modulators (mifepristone,ulipristal)

Antiangiogenic drugs (cabergolina,endostatina) acido palmintoico

Second-line (weak good practice point)

GnRH-a with add-back HRT;

LNG-IUS

Depot progestins

Opioid analgesics

- Non-oral combined hormonal contraceptives (patches /rings)

- Danazol and gestrinone (androgenic side effects)

First-line (strong good practice point) Non-steroidal anti-inflammatory drugs and other analgesics;

Combined OCP

Progestins

Consensus on current managementof endometriosis, Montpellier 2013: Medical management

PAIN RELIEF

Vercellini et al 2003


EFFETTI BIOLOGICI DEI P E DEL CO

Vercellini et al 2003

DRUG BIOLOGICAL EFFECTS SOURCE

MPA Inhibition of angiogenesis via stimulation of plasminogen activator inhibitor synthesis in vitro Progesterone receptor-mediated down-regulation of endometrial RANTES gene transcription in vitro Inhibition of nuclear factor K-B transcription activity in vitro

Blei et al. (1993) Zhao et al. (2002)

DNG Normalization of peritoneal fluid cell number in vivo Decrease in peritoneal macrophages interleukin-1b production in vivo Increase in peritoneal fluid cells natural killer activity in vivo Inhibition of rat endometrial cell protein kinase C activity in vitro Inhibition of angiogenesis in vivo Induction of prolactin production by human endometrial stromal cells in vitro Inhibition of proliferation of human endometrial stromal cells in vitro

Katsuki et al. (1998) Nakamura et al. (1999) Okada et al. (2001)

L’EFFICACIA DEL PROGESTERONE E’

PROBABILMENTE DOVUTA ANCHE ALLE SUE PROPRIETA’ ANTINFIAMMATORIE


Aumentata espressione dell’AROMATASI vs controllo

mRNA

aromatasi

Ritorno ai valori normali in donne che fanno uso

di D-MPA


MPA • Meno efficace dell’LNG-IUD nella riduzione del dolore

• Maggior perdita di massa ossea rispetto LNG-IUD

A. Y. K. Wong et al. 2010 Dip. Specialità Medico-Chirurgiche. – UNIV. CATANIA – Prof. A. CIANCI

GESTRINONE

Uso settimanale: 2,5 mg 2 volte a sett per 6 riduzione delle dimensioni degli impianti e della flogosi VS PLACEBO E VS DANAZOLO

APPROVATO PER

ENDOMETRIOSI

19-nortestosterone derivato Effetto antigonadotropine Attività antiestrogenica Attività androgenica lieve

ERIC J THOMAS, BMJ 1987

M. Yusoff Dawood 1997


- Stanchezza

- Crampi muscolari

- Diminuzione libido

- Ipomenorrea

- Cefalea

- Secchezza vaginale

- Spotting

- Metrorragie

- Menorragie

- Incremento ponderale

- Aumento appetito

- Caduta capelli

- Acne

- Seborrea

A

ECCESSIVA ATTIVITA’

PROGESTINICA

DEFICIENZA PROGESTINICA

ATTIVITA’ ANDROGENICA

EFFETTI COLLATERALI LEGATI AL CLIMA PROGESTINICO


PROGESTINICI E CO NELL’ENDOMETRIOSI

PROGESTINICO Nome commerciale

Levonorgestrel Loette, Egogyn, Miranova, Mirena

Desogestrel Cerazette, Dueva, Gracial, Planum

Gestodene Milvane, Ginoden, Arianna, Minesse

Drospirenone Yasmin, Yasminelle, Yaz

MedrossiProgesterone Acetato Provera, Depoprovera, Farlutal

UTILIZZATI SENZA

INDICAZIONE

PROGESTINICO Nome Commerciale

Gestrinone Dimetrose

Noretisterone Acetato Primolut Nor

Didrogesterone Dufaston

Dienogest Visanne

APPROVATI PER ENDOMETRIOSI


Etinilestradiolo + noretisterone acetato 21+7

Harada,Fertil Steril.2008 Dip. Specialità Medico-Chirurgiche. – UNIV. CATANIA – Prof. A. CIANCI

•Cinquanta donne che hanno subito un intervento chirurgico per endometriosi con dismenorrea ricorrente nonostante l'uso ciclico di OC •Uso continuo di OC contenente etinilestradiolo ( 0,02 mg) e desogestrel ( 0,15 mg ) per 2 anni . Variazione dismenorrea durante l'uso continuo di OC , valutata con mediante scala VAS (A) e VRS (B) nonchè il grado di soddisfazionedelle utilizzatrici .


Cyclic disorders

At enrollment

I follow-up

Improvement

Day 72

II follow-up

Improvement

Day 144

PMS 17/50

34%

7/17

41.1%

16/17

94.1%

Dysmenorrhea 19/50

38%

8/19

42.1%

16/19

84.2%

20 µg EE / 3 mg DRSP continuous regimen of 72 days with a 4-day

hormone-free interval, for two cycles


J Sex Med, 2013

SF-36 QoL score nelle utilizzatrici

del 20 µg EE / 3 mg DRSP in continuo rispetto al basale

Lo score FSFI totale al II follow-up mostra un miglioramento sostanziale rispetto

al valore basale e al I follow-up

• PER ARRESTARE LA PROGRESSIONE

DELLE LESIONI PRIMA DELLA CHIRURGIA

• PER PREVENIRE LA RECIDIVA DOPO

CHIRURGIA


A: 2.9%

B: 14,3%

C: 43.5%

I. Retrospective cohort study

(EE 0,035 mg/ noretisterone 1mg)

Recurrence rate

A B C


A lungo termine l'utilizzo ciclico e continuo di OCP nel post-operatorio può

efficacemente ridurre e ritardare la ricorrenza dell’endometrioma.


Riduzione globale del volume

dei noduli in 68 donne

(73.9%) in tutti i gruppi

di trattamento

Ferrero et al.

Le linee guida dell’ACOG e RCOG suggeriscono

che, il P da solo o l’EP possono essere

somministrati senza effettuare prima una LPS

DIAGNOSTICA,prima o dopo la chirurgia..

CONCLUSIONI

“Endometriosis is a chronic disease and the recurrence rate is high after both hormonal and surgical treatment ”

ESHRE 2008


L’ individualizzazione della terapia per ogni donna è un fattore importante nella gestione a lungo termine della malattia endometriosica

Take home message (Consensus on current managementof endometriosis, Montpellier 2013)

Età/stile di vita

impatto dei sintomi

Gravità della malattia

Desiderio di prole

Marcatori di

malattia

Terapie precedenti

In relazione a:


Il trattamento deve essere adattato a soddisfare le

esigenze individuali e definito attraverso un approccio

decisionale condiviso tra medico e paziente

Le donne devono essere rassicurate e incoraggiate con

empatia nell’intraprendere questo lungo viaggio

terapeutico (Vercellini, P. et al. Nat. Rev. Endocrinol. 2014)

identificare le più idonee strategie terapeutiche a lungo

termine dando valore, in tal senso, anche alle nuove

terapie emergenti

Take home message

(Consensus on current managementof endometriosis, Montpellier 2013)


DMPA im 150 mg

ogni 12 w per 24 w

EE o,o3 mg /

gestodene 0.075

In continuo per 24 w


Long-term cyclic

and continuous

oral contraceptive

therapy and

endometrioma

recurrence

monophasic combined OC for 24 months (ethinylestradiol 0.020 mg, and gestodene, 0.075 mg daily)


Progestinici

C-21 progesterone C-19 nortestosterone

Estrani Pregnani

• MPA

• Megestrol acetate

• Cyproterone acetate

• Trimegestone

• Norethindrone

• Noreth. acetate

• Ethynodiol diacetate

• Lynestrenol

• Norethynodrel

• Norgestrel

• Levonorgestrel

• Norgestimate

• Desogestrel

• Gestodene

Spirolattone

Gonani

DIENOGEST

Dienogest

Il DIENOGEST appartiene al gruppo degli estrani ma possiede attivita’ sia dei derivati del 19-nortestosterone che dei derivati

del progestrone

Schindler AE et al. Maturitas 2008;61:171–80;

Sitruk-Ware R. Maturitas 2004;47:277–83.

• drospirenone


GESTRINONE

EFFETTI AVVERSI ANDROGENICI •Riduzione HDL e aumento LDL •Aumento del BMI •ritenzione idrica •Irsutismo, acne, seborrea •spotting •nervosismo •depressione

CONTROINDICATO Cardiopatie Diabete Insufficienza renale

emivita 27-30 h Raggiunge lo steady

state con la 2° dose Dopo 2 mesi

amenorrea nella maggiorparte delle donne


Effetti degli estrogeni e del progesterone

sull’endometriosi

Progesterone Estrogeni + progesterone

Atrofia tessuto endometriosico

Quiescenza del tessuto

endometriosico

Sayako Horie et al, Fertil Steril, 2005

Vercellini et al Fertil Steril,

2003

Nap AW et al, Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. , 2004

Estrogeni

Proliferazione

tessuto

endometriosico


TERAPIA DI LUNGA DURATA

LA TERAPIA MEDICA NON HA EFFETTO CITORIDUTTIVO

Prentice A. Endometriosis. BMJ 2001

ALLA SOSPENSIONE, RITORNO DEI SINTOMI

Il dolore può essere gestito attraverso l’inibizione

farmacologica dell’ovulazione e della mestruazione ma

le lesioni non vengono eradicate

La terapia medica deve essere concepita come un

trattamento a lungo termine


CO per meno di 12 mesi

CO

senza CO

CO per 12 mesi o più

Uso postoperatorio dei contraccetivi orali e rischio di recidiva di endometrioma

P Vercellini, E Somigliana, R Daguati, P Vigano, F Meroni, PG Crosignani


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