La terapia del Diabete Mellito Tipo 2 basata sulle Incretine · Carlo Maria Rotella Dipartimento di...

La terapia del Diabete Mellito Tipo 2basata sulle Incretine

Coordinamento ScientificoStefano Del Prato

Giorgio Sesti

Comitato di EspertiEnzo Bonora, Emanuele Bosi, Agostino Consoli

Domenico Cucinotta, Giovanni Ghirlanda, Francesco GiorginoDavide Lauro, Piero Marchetti, Roberto Miccoli

Giuseppe Paolisso, Carlo Maria Rotella

Attualità in Diabetologia e Malattie Metaboliche®

La posizione degli Esperti

Coordinamento organizzativo

Attualità in Diabetologia e Malattie Metaboliche®

La posizione degli Esperti

Stefano Del Prato (Coordinatore Scientifico)Dipartimento di Endocrinologia e MetabolismoUniversità degli Studi di Pisa

Giorgio Sesti (Coordinatore Scientifico)Dipartimento di Medicina Sperimentale e ClinicaUniversità degli Studi «Magna Græcia» di Catanzaro

Enzo BonoraSezione di Endocrinologia e Metabolismo - Dipartimento di Scienze Biomediche e ChirurgicheUniversità degli Studi di Verona

Emanuele BosiDipartimento di Medicina Interna e SpecialisticaIstituto Scientifico San Raffaele e Università Vita Salute San Raffaele - Milano

Agostino ConsoliDipartimento di Medicina e Scienze dell’InvecchiamentoUniversità degli Studi di Chieti «G. d’Annunzio»

Domenico CucinottaDipartimento di Medicina Interna e Terapia MedicaUniversità degli Studi di Messina

Giovanni GhirlandaUniversità Cattolica del Sacro Cuore - RomaIstituto di Patologia Speciale Medica e Semeiotica Medica

Francesco GiorginoDipartimento dell’Emergenza e dei Trapianti di OrganiSezione di Medicina Interna, Endocrinologia e Malattie MetabolicheUniversità degli Studi di Bari

Davide LauroDipartimento di Medicina InternaUniversità degli Studi di Roma «Tor Vergata»

Piero MarchettiDipartimento di Endocrinologia e MetabolismoUniversità degli Studi di Pisa

Roberto MiccoliDipartimento di Endocrinologia e MetabolismoUniversità degli Studi di Pisa

Giuseppe PaolissoDipartimento di Geriatria e Malattie del MetabolismoSeconda Università di Napoli

Carlo Maria RotellaDipartimento di Fisiopatologia Clinica - Unità di EndocrinologiaUniversità degli Studi di Firenze ed Azienda Ospedaliera di Careggi - Firenze

AUTORI

Writing Committee: Coordinamento: S. Del Prato (Pisa), G. Sesti (Catanzaro)E. Bosi, A. Consoli, R. Miccoli, C.M. Rotella

La terapia del Diabete Mellito Tipo 2basata sulle Incretine

INDICE

Introduzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 5

Cosa sono le incretine? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 7

Quali sono gli effetti pancreatici del GLP-1? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 8

Quali sono gli effetti extra-pancreatici del GLP-1? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 9

Come è stato ovviato il problema della rapida degradazione del GLP-1? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 10

Qual è l’efficacia degli incretino-mimetici?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 11

Qual è la sicurezza e la tollerabilità degli incretino-mimetici? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 13

Qual è l’efficacia degli inibitori del DPP-4? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 13

Qual è la sicurezza e la tollerabilità degli inibitori del DPP-4? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 15

Gli incretino-mimetici e gli inibitori del DPP-4 sono simili dal punto di vista terapeutico? . . . . pag. 15

In quali pazienti e quando intraprendere la terapia basata sulle incretine? . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 17

Bibliografia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 19

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INTRODUZIONE

La terapia farmacologica del Diabete Tipo 2, oltre a rappresentare per molti di noi un interesse scientificoprioritario, è uno degli strumenti fondamentali per ridurre l’impatto individuale e sociale di una malattia adiffusione crescente. D’altro canto, le importanti innovazioni terapeutiche nel settore diabetologico registrate negli ultimi anni, sehanno offerto la possibilità di disporre di opzioni terapeutiche multiple, hanno contemporaneamente resopiù complesso il momento decisionale. In un’epoca, quindi, di cambiamenti continui delle conoscenze scien-tifiche e delle relative applicazioni cliniche, appare cruciale un aggiornamento sistematico a partire dalla re-visione puntuale della letteratura scientifica disponibile.In quest’ottica nasce il Comitato di Esperti per la messa a punto di un Documento di Consenso sulla terapiadel Diabete Tipo 2 basata sulle incretine.Il processo che ha portato alla formulazione del presente documento ha richiesto riunioni tra gli esperti econfronti di opinioni su molteplici aspetti, dalle evidenze sperimentali, alla valutazione dell’efficacia clinicae sicurezza, all’analisi degli studi di intervento.Seguendo uno schema di domande/risposte a cascata, è stato redatto un documento con il contributo di tuttii componenti del Comitato di Esperti e la supervisione del Writing Committee, che illustra in modo equili-brato ed efficace farmaci estremamente innovativi per la terapia del Diabete Mellito Tipo 2.

Stefano Del Prato Giorgio Sesti

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LA TERAPIA DEL DIABETE MELLITO TIPO 2 BASATA SULLE INCRETINE

COSA SONO LE INCRETINE?

Le incretine comprendono un complesso sistema dipeptidi coinvolti in modo diretto o indiretto nella re-golazione di molteplici funzioni dell’apparato gastro-intestinale e della secrezione degli ormoni pancreatici,in particolare insulina e glucagone.L’esistenza di questo sistema era già stata ipotizzatanegli anni ’30 e successivamente confermata negli an-ni ’60 con la dimostrazione che estratti duodenali era-no in grado di stimolare la secrezione insulinica.

Per «incretina» si intende un peptide secreto in rispo-sta all’ingestione di un pasto e che, a concentrazionifisiologiche, è in grado di stimolare il rilascio di insu-lina. Un’ampia famiglia di peptidi cade sotto il termi-ne di «incretine». A questa famiglia appartengono se-cretina, VIP, PACAP, glucagone, peptidi glucagono-simili (GLP-1, GLP-2, glicentina, oxyntomodulina,GIP). Ciononostante, circa l’80% dell’effetto increti-nico viene attribuito a due soli ormoni(1): il Gastric Inhibitory Polypeptide o, più modernamente, Glucose-mediated insulinotropic polypeptide (GIP) ed il Glucagon-like peptide 1 (GLP-1).Il GIP è una molecola di 4.984 kDa, prodotta a livel-lo delle cellule K del duodeno, digiuno, ileo, rilasciatacon l’assunzione di un pasto misto, soprattutto se ric-co di carboidrati e lipidi. Le principali attività biolo-giche includono: 1) l’inibizione della secrezione acidagastrica; 2) la stimolazione della secrezione di insuli-na; 3) l’attività simil-insulinica sul tessuto adiposo(Figura 1).Il GLP-1 è una molecola di circa 4.200 kDa, prodottadalle cellule L dell’intestino tenue distale e del colon.

Messaggi chiave

• Le incretine sono peptidi di origine intestinalecoinvolti in modo diretto e indiretto nella regola-zione del metabolismo glucidico.

• GIP e GLP-1 sono le incretine più importanti dalpunto di vista fisiologico e fisiopatologico.

• La regolazione della loro secrezione è mediatadall’ingestione di un pasto, è complessa e non an-cora completamente chiarita.

Figura 1. Le molteplici azioni del GIP e del GLP-1.

↓Appetito↓Assunzione di cibo↑Neuroprotezione

↑Sopravvivenza β-cellula↑Secrezione di insulina↑Biosintesi di insulina

↓Secrezione di glucagone↑Funzione miocardica

↑Cardioprotezione

↑Funzioneendoteliale

↓Svuotamentogastrico

↓Iperglicemiapost-prandiale

↓Rilascio di glucosio ↓Glicemia

↓Peso corporeo

↓Lipolisi↑Lipogenesi

↑Utilizzazione di glucosio

Encefalo

Assunzionedi cibo

Cuore

Vasi

Stomaco

PancreasFegato

Muscolo

Tessuto adiposo

GIP

GLP-1


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Una volta rilasciato in risposta al pasto, soprattutto sericco in carboidrati, il GLP-1 esercita diverse azioni: 1)stimola la secrezione di insulina; 2) inibisce la secrezio-ne di glucagone; 3) rallenta lo svuotamento gastrico; 4)esercita varie azioni extra-pancreatiche e 5) partecipaalla regolazione dell’appetito (Figura 1).Piccoli pasti hanno maggiore capacità di stimolare lasecrezione di GIP e minore capacità di stimolare la se-crezione di insulina; di contro, pasti abbondanti han-no una maggiore capacità di stimolare la secrezione diinsulina e di GLP-1(2). Le concentrazioni plasmatichedi insulina, GIP e GLP-1 aumentano prima ancorache gli alimenti giungano a contatto, nel lume intesti-nale, con le cellule L e K(2). Questa fase è anche notacome «fase cefalica» e sembra essere la conseguenza diuna stimolazione diretta da parte delle terminazioninervose presenti a livello intestinale. Nel Diabete Mellito Tipo 2, la secrezione di GLP-1dopo l’assunzione di un pasto, contestualmente aduna ridotta secrezione di insulina, è stata comunemen-te, ma non universalmente, descritta come ridottamentre è normale (se non aumentata) quella di GIP(3).Con la progressione della malattia diabetica, la produ-zione post-prandiale di GLP-1 tende a ridursi ulterior-mente, mentre la produzione di GIP resta pressochéinalterata(4). Alla luce di queste osservazioni è statoipotizzato un ruolo terapeutico del ripristino dei livel-li di GLP-1, ma non necessariamente di GIP, conl’obiettivo di migliorare la funzione insulare (aumen-to della secrezione di insulina e riduzione di quella diglucagone) e, quindi, favorire il ripristino dell’omeo-stasi glucidica(5). GLP-1 e GIP, una volta secreti, ven-gono rapidamente degradati ad opera del Dipeptidil-peptidasi-4 (DPP-4). Di conseguenza l’emivita deidue peptidi è molto breve, nell’ordine di 2 e 7 minu-ti, rispettivamente.

QUALI SONO GLI EFFETTI PANCREATICIDEL GLP-1?

Gli effetti pancreatici delle incretine sono molteplici,mediati da meccanismi diretti o indiretti che coinvol-gono le cellule delle isole di Langerhans, e al momen-to non ancora del tutto chiari. Le isole pancreaticheesprimono una notevole densità di recettori per ilGLP-1, più elevata di quella riscontrabile in altri tes-suti dell’organismo umano(6,7). In condizioni sperimentali, l’aggiunta di GLP-1 oGIP nel terreno di coltura di isole pancreatiche deter-mina un incremento glucosio-dipendente della secre-zione insulinica. Questo effetto è mediato dalla depo-larizzazione della membrana cellulare successiva allachiusura dei canali del potassio ATP-dipendenti, cuiconsegue l’apertura dei canali del calcio voltaggio-di-pendenti, l’ingresso di calcio e, infine, l’esocitosi deigranuli di insulina. Questi processi dipendono, pri-mariamente, dal fatto che dopo essersi legati ai proprirecettori specifici, le incretine inducono l’attivazionedell’enzima adenil-ciclasi, cui consegue generazionedi AMP ciclico ed attivazione della protein-chinasi A.L’esposizione cronica (2-5 giorni) di isole pancreati-che alle incretine determina un significativo migliora-mento della risposta insulinica a concentrazioni cre-scenti di glucosio(9-11) ed una migliore conservazionedella morfologia delle isole con riduzione dell’apop-tosi(9). L’esposizione prolungata di isole pancreatiche(sia di soggetti normali che di pazienti con Diabete Ti-po 2) a GLP-1 o exendina-4 (un agonista del GLP-1)favorisce i processi di differenziamento dei precursoridelle β-cellule e di proliferazione delle β-cellule esi-stenti(10,12-14). Tale effetto potrebbe favorire il mante-nimento o addirittura l’incremento della massa β-cel-lulare, che nel Diabete Tipo 2 è ridotta già nelle fasi

• Studi preclinici hanno dimostrato che GLP-1può inibire l’apoptosi ed attivare la rigenerazioneβ-cellulare con conseguente aumento della massacellulare. Non vi sono al momento dimostrazioniche un simile effetto si manifesti in vivo nell’uo-mo.

• Con la stimolazione della secrezione di insulinaGLP-1 determina, in modo glucosio-dipenden-te, una soppressione della secrezione di glucago-ne. Peraltro, il ruolo diretto delle incretine sulleβ-cellule rimane incerto.

Messaggi chiave

• Le incretine potenziano la secrezione di insulina alivello della β-cellula previa interazione con unospecifico recettore di membrana.

iniziali della malattia. Peraltro, questi risultati atten-dono di essere confermati in vivo nell’uomo.Per quanto in varie condizioni sperimentali si assistaanche ad una riduzione del rilascio di glucagone in ri-sposta al GLP-1, l’effetto diretto delle incretine, ed inparticolare del GLP-1, sull’α-cellula rimane dubbio.Infatti, il potenziamento del rilascio di insulina po-trebbe essere sufficiente a ridurre, di per sé, la secre-zione di glucagone. Anche le cellule delta, produttricidi somatostatina, esprimono recettori per GLP-1 sug-gerendo una complessa regolazione tra incretine enetwork endocrino dell’isola pancreatica.In vivo, l’infusione di GLP-1 determina l’aumento del-la secrezione di insulina in maniera glucosio-dipenden-te e la concomitante soppressione della secrezione diglucagone. Ne consegue un innalzamento del rapportomolare insulina:glucagone a livello del circolo portale,con una più efficace soppressione della produzioneepatica di glucosio. La glucosio-dipendenza della rispo-sta ormonale pancreatica è di particolare interesse per-ché determina la diminuzione della secrezione di insu-lina ed il concomitante aumento di quella di glucagonecon il ridursi dei valori di glicemia. Tutto ciò è fonda-mentale per evitare diminuzioni eccessive della glice-mia durante il trattamento con analoghi del GLP-1 oinibitori del DPP-4.

QUALI SONO GLI EFFETTI EXTRA-PANCREATICI DEL GLP-1?

Oltre agli effetti pancreatici, le incretine esercitanonumerosi effetti extra-pancreatici il cui significato fi-siologico e le cui implicazioni cliniche non sono com-pletamente compresi (Tabella I). Gli effetti di mag-giore interesse si esplicano a livello del tessuto nervo-so centrale, fegato, apparato gastro-intestinale (sto-maco) e cardiovascolare.A livello del sistema nervoso centrale, il GLP-1 riducel’appetito e aumenta il senso di sazietà, contribuendoalla regolazione del peso corporeo. Il GLP-1 è proba-bilmente in grado di attraversare la barriera emato-en-cefalica a livello dell’area postrema e di attivare circuitineuronali che modulano i centri ipotalamici, respon-sabili del senso di sazietà e, quindi, della regolazionedell’introito calorico. Tale effetto non dipenderebbedal GLP-1 circolante quanto dalla frazione secreta di-rettamente a livello ipotalamico. A sua volta il GLP-1sistemico potrebbe agire a livello di recettori perifericiconnessi con afferenze vagali capaci di generare unastimolazione centrale ipotalamica. Di fatto, l’infusionedi GLP-1 nell’uomo determina riduzione dell’introitocalorico e calo ponderale. Oltre agli effetti sulla regola-zione di appetito e sazietà, il GLP-1 sembra in gradodi aumentare la proliferazione/rigenerazione cellularee ridurre l’apoptosi delle cellule nervose oltre a limita-re il deposito di amiloide(15,16), motivi per i quali è sta-to ipotizzato un potenziale effetto anti-Alzheimer. A livello dell’apparato gastro-intestinale, il GLP-1esercita uno spiccato effetto inibitorio sulla motilitàdi parete(17). Tale effetto è prevalente a livello gastrico,con conseguente riduzione dell’intensità e della fre-quenza delle onde peristaltiche e aumento del tonodello sfintere pilorico, con conseguente rallentamentodello svuotamento dello stomaco. A questo effetto èstato attribuito parte del miglioramento dell’ipergli-cemia post-prandiale nei pazienti diabetici Tipo 2trattati con analoghi del GLP-1.A livello dell’apparato cardiovascolare, il GLP-1 ri-duce i valori di pressione arteriosa e la frequenza car-diaca, migliora la vasodilatazione endotelio-mediataed aumenta la contrattilità miocardica nel post-infar-to nell’uomo(18-21). Nell’animale da esperimento è sta-to anche osservato un miglioramento del condiziona-mento post-ischemico. Il significato clinico di questieffetti rimane però da verificare e chiarire.Per quanto l’azione del GLP-1 sul metabolismo gluci-dico sia largamente dovuta agli effetti sulla secrezione


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Messaggi chiave

• Il GLP-1 esercita effetti pancreatici ed extrapan-creatici.

• Tra questi gli effetti extrapancreatici sono rilevantidal punto di vista clinico: - la riduzione del peso corporeo, mediata da una

riduzione dell’apporto calorico e da effetti diret-ti e indiretti a livello dell’apparato gastro-intesti-nale e del sistema nervoso centrale;

- la riduzione dello svuotamento gastrico e dellamotilità intestinale;

- la vasodilatazione endotelio-mediata;- il miglioramento della funzione contrattile car-

diaca nella cardiopatia postinfartuale e nelloscompenso cardiaco.

degli ormoni pancreatici, è stata postulata ancheun’azione periferica diretta. Studi pre-clinici avrebbe-ro dimostrato un aumento della captazione di gluco-sio in cellule muscolari scheletriche e adipose. È stataanche osservata una riduzione della produzione epati-ca di glucosio ed un certo grado di miglioramentodella steatosi epatica. Questi effetti, per quanto inte-ressanti, non hanno però ancora sicure evidenze nel-l’uomo, nel quale gli effetti sulla secrezione di insuli-na e glucagone rimangono il principale meccanismodi controllo dell’omeostasi glucidica.

COME È STATO OVVIATO IL PROBLEMADELLA RAPIDA DEGRADAZIONE DEL GLP-1?

Il GLP-1 secreto o infuso per via venosa viene rapida-mente inattivato ad opera del Dipeptidil-peptidasi-4(DPP-4)(22,23). L’enzima, noto anche come antigeneCD26 delle cellule T, fa parte di un’ampia famiglia diisoforme il cui substrato non è sempre noto e consistein una serin-peptidasi espressa in differenti tessutiquali rene, intestino, epatociti ed endotelio, oltre ad

essere presente in circolo in forma solubile. L’effettodi degradazione è rapido ed efficiente con meno del40% di GLP-1 circolante attivo ed una emivita di cir-ca 2 minuti. L’utilizzo del GLP-1 nel trattamento delDiabete Tipo 2 non può, pertanto, prescindere dal-l’inibizione della degradazione del GLP-1. A tal finesono stati sviluppati analoghi del GLP-1 (incretino-mimetici) resistenti all’azione dell’enzima DPP-4. Lesostituzioni/modificazioni a livello della porzione N-terminale conferiscono resistenza all’attività di degra-dazione del DPP-4, mentre quelle con sostituzioni alivello della porzione C-terminale sono caratterizzateda una minore «clearance» renale(24). Di questi analo-ghi l’unico attualmente disponibile a fini terapeutici èl’Exenatide (Byetta®) caratterizzato da un’emivita dicirca 6-8 ore(25). Sono in corso di sviluppo formula-zioni a lento rilascio (LAR) di Exenatide, mentre atti-va è la ricerca di preparazioni ad emivita ancor piùlunga tale da consentirne un’unica somministrazionesettimanale se non bi-settimanale o mensile.Una seconda preparazione in fase avanzata di sviluppoè Liraglutide, un analogo acilato del GLP-1 umano le-gato ad un acido grasso (acido palmitico) che consenteil legame ed il trasporto con l’albumina. Liraglutide haun effetto prolungato e può essere somministrato inun’unica iniezione sottocutanea giornaliera.Il secondo approccio consiste nell’inibizione dell’enzi-ma DPP-4 prevenendo così la degradazione del GLP-1.Questa classe di farmaci è anche chiamata «incretin en-hancers» e la selettività d’azione è un prerequisito ne-cessario al fine di garantirne la sicurezza. L’inibizionedi isoforme diverse dell’enzima può infatti causareeventi avversi(26). Le molecole attualmente in commer-cio, Sitagliptina (Xelevia® e Januvia®) e Vildagliptina


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Messaggi chiave

• Per ovviare alla rapida degradazione del GLP-1 adopera dell’enzima DPP-4 sono stati messi a punto:- agonisti del recettore GLP-1 resistenti all’azione

del DPP-4 (Exenatide);- GLP-1 coniugato con albumina (Liraglutide);- inibitori del DPP-4 (Sitagliptina, Vildagliptina,

Saxagliptina, Alogliptina, etc.).

Tabella IAzioni biologiche di GLP-1, incretino-mimetici ed inibitori di DPP-4

Caratteristica metabolica GLP-1 nativo Incretino-mimetici Inibitori DPP-4Exenatide Liraglutide

Secrezione insulinica glucosio-dipendente SI SI SI SI

Risposta insulinica post-prandiale SI SI SI SI

Aumento sintesi pro-insulina SI SI SI SI

Soppressione secrezione glucagone SI SI SI SI

Rallentamento svuotamento gastrico SI SI SI Effetto marginale

Riduzione peso corporeo SI SI SI Effetto marginale

(Galvus®), mostrano un’attività inibitoria selettiva peril DPP-4 rispetto agli altri enzimi di questa classe enon interagiscono con gli altri DPP come 8 e 9, mini-mizzando così il rischio di effetti collaterali(27). Perquanto DPP-4 possa contribuire all’attivazione e pro-liferazione delle cellule-T attraverso l’interazione conspecifici antigeni (CD45), nessuna interferenza è stataa tutt’oggi segnalata con le molecole in uso.Sitagliptina e Vildagliptina hanno una lunga duratad’azione essendo il primo utilizzato in un’unica som-ministrazione giornaliera ed il secondo due volte algiorno. Sitagliptina è rapidamente assorbito e la con-dizione di equilibrio è raggiunta dopo due giorni, nonè metabolizzato in vivo ed il 90% della dose è escretoper via renale. Vildagliptina viene assorbito rapida-mente ed è metabolizzato mediante idrolisi con escre-zione renale del metabolita inattivo. L’insufficienzaepatica non sembra modificare la farmacocinetica deicomposti, mentre l’insufficienza renale aumenta i li-velli del Sitagliptina.Altre molecole sono in via di sviluppo, alcune dellequali in fase avanzata di sperimentazione (Alogliptin,Saxagliptin, Denagliptin, PSN9301).

QUAL È L’EFFICACIA DEGLI INCRETINO-MIMETICI?

Numerosi sono i farmaci incretino-mimetici in corsodi valutazione ma Exenatide è l’unico attualmente di-sponibile, mentre in avanzata fase di registrazione èLiraglutide. Exenatide è una molecola di sintesi so-stanzialmente simile a exendin-4, un peptide isolatodalla saliva del Gila Monster (Heloderma suspectum),una lucertola velenosa del sud dell’Arizona. Questamolecola ha un’omologia della sequenza aminoacidi-ca pari al 50% del GLP-1 umano, ma è resistente alladegradazione da parte dell’enzima DPP-4 garantendoun’emivita di 3,5-4,0 ore con concentrazioni emati-che che rimangono nel range farmacologico per circa6 ore. L’analogo viene in larga parte eliminato per fil-trazione glomerulare. Somministrato alla dose di5mcg per il primo mese e 10 mcg come dose di man-tenimento almeno 60 minuti prima dell’assunzionedel pranzo e della cena, garantisce una riduzione dellaglicemia nelle successive 5-7 ore agendo principal-mente sulle escursioni post-prandiali. Liraglutide,analogo coniugato all’albumina mediante un acidograsso, che ne garantisce un lento assorbimento eun’emivita di 11-13 ore e, quindi, può essere impie-gato in monosomministrazione. Entrambe le moleco-le sono dotate di ottima affinità per il recettore perGLP-1. Sia Exenatide che Liraglutide oltre al miglio-ramento del controllo glicemico comportano una ri-duzione del peso corporeo (Tabella II).La somministrazione di Exenatide o Liraglutide(28-32) èseguita da una stimolazione glucosio-dipendente dellafunzione insulare con aumento della secrezione di in-sulina e riduzione di quella del glucagone. Il tratta-mento prolungato è capace di migliorare la stessa di-namica della secrezione insulinica con recupero dellaprima fase di secrezione. L’effetto soppressivo sulla se-crezione di glucagone viene a mancare per valori diglucosio plasmatico <65 mg/dl, così che il trattamen-to non interferisce con le capacità contro-regolatoriedel sistema in caso di ipoglicemia.L’efficacia clinica di Exenatide è stata valutata versoplacebo in studi randomizzati in doppio cieco di 30settimane in soggetti con Diabete Tipo 2 in tratta-mento con metformina (n=336), sulfonilurea (n=377)o la combinazione delle due (=733)(33-35) risultando inuna riduzione media della HbA1c di 0,9 punti percen-tuali rispetto al trattamento con placebo. Parte deisoggetti in trattamento attivo arruolati in questi studiè stata quindi seguita «in aperto» fino al terzo anno di


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Messaggi chiave

• La terapia con incretino-mimetici è in grado dimigliorare il compenso metabolico e di indurrecalo ponderale in soggetti con Diabete Tipo 2.

• L’Exenatide è il farmaco incretino-mimetico piùdiffusamente valutato in studi clinici. Exenatide inaggiunta a metformina, sulfonilurea o in combi-nazione con entrambi riduce l’HbA1c di circa 1punto percentuale.

• L’esperienza con Liraglutide è, al momento, limita-ta a studi di fase IIb di breve durata; i dati di questistudi suggeriscono che Liraglutide in monosom-ministrazione giornaliera è efficace almeno quantoExenatide nell’indurre miglioramento del control-lo metabolico e nel determinare calo ponderale.

• Gli incretino-mimetici inducono il miglioramentodi alcuni indici indiretti di funzionalità β-cellulare;studi più adeguati per durata e numerosità sono,tuttavia, necessari per sostenere una capacità effet-tiva di «protezione» β-cellulare di questi farmaci.

terapia(36). Nei soggetti nei quali il trattamento venivamantenuto (verosimilmente, i migliori responders) ilbeneficio sulla riduzione della emoglobina glicosilatarisultava costante.Più limitati sono i dati relativi a Liraglutide e fannosostanzialmente riferimento a studi di 14 settimane inmonoterapia rispetto al placebo(37). La somministra-zione in un’unica dose sottocutanea di 1,25 mg com-portava la riduzione di circa 1 punto percentuale diHbA1c rispetto al placebo ed una sensibile riduzionedelle oscillazioni giornaliere della glicemia.Oltre al miglioramento del controllo glicemico, i trialclinici dimostrano un effetto di riduzione ponderalenei soggetti con Diabete Mellito Tipo 2. Negli studiregistrativi, dopo 30 settimane di trattamento conExenatide il calo del peso corporeo era di 2,5-3,0 kgcon un effetto particolarmente evidente quando ilfarmaco veniva somministrato con metformina ed ef-fetto meno evidente in combinazione con sulfonilu-rea. Il follow-up «in aperto» di pazienti trattati conExenatide arruolati nei trial registrativi dimostra (contutte le limitazioni di uno studio non controllato) uncalo ponderale persistente e continuo fino al 3° annodi follow-up con una perdita di peso complessiva dicirca 5 Kg(36). Un calo ponderale è stato osservato anche con Lira-glutide, con effetto che pare essere di tipo dose-dipen-dente ai dosaggi che verranno verosimilmente propo-sti per l’uso clinico (2,5-3 Kg dopo 3-4 mesi di tratta-mento con 1,20-1,80 mg/die in monosomministra-zione di Liraglutide)(37).Il calo ponderale associato al trattamento con increti-no-mimetici non sembra collegato agli effetti indesi-derati gastro-intestinali (nausea e, in qualche caso, vo-mito, vedi appresso) in quanto una riduzione di peso

si verifica in egual misura sia nei pazienti che presenta-no gli effetti collaterali sia in quelli che non li presen-tano. Al contrario, il calo ponderale viene attribuito adun effetto centrale degli incretino-mimetici con ridu-zione dell’appetito e aumento del senso di sazietà(37).Il trattamento con Exenatide è stato anche confronta-to con la terapia con insulina glargine (in monosom-ministrazione giornaliera) o a formulazione premisce-late di analoghi dell’insulina (in duplice somministra-zione giornaliera). Il trattamento con Exenatide risul-tava non inferiore rispetto ai regimi insulinici testatiper quanto concerneva il controllo glicemico (HbA1c).La terapia con incretino-mimetico era seguita da unmiglior compenso della glicemia post-prandiale men-tre le glicemie a digiuno risultavano più basse con laterapia insulinica. Da sottolineare il fatto che escur-sioni glicemiche e numero degli episodi di ipoglice-mia erano minori in corso di trattamento con Exena-tide, trattamento cui si associava calo ponderale con-trariamente all’incremento di peso registrato con iltrattamento insulinico.Alcuni dati iniziali e sporadici suggeriscono che Exe-natide e Liraglutide potrebbero indurre una riduzionedei trigliceridi, del PAI-1 e della pressione arteriosa.Al momento attuale, peraltro, non è possibile discer-nere quanto questo effetto sia dovuto direttamente altrattamento e quanto al calo ponderale.Infine, dati preliminari sembrano suggerire che la te-rapia basata su Exenatide(38) o su Liraglutide(37) possamigliorare la sensibilità della β-cellula al glucosio, of-frendo un supporto all’ipotesi che la terapia con in-cretino-mimetici possa contribuire a «conservare» lafunzione β-cellulare del soggetto diabetico. Questaaffascinante ipotesi necessita però di valutazioni diret-te tuttora carenti in vivo, nell’uomo.


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Tabella IICaratteristiche farmacologiche ed effetti clinici degli incretino-mimetici e degli inibitori di DPP-4

Caratteristiche farmacologiche Exenatide Liraglutide Sitagliptina Vidagliptina

Modalità di somministrazione Sottocutanea Sottocutanea Orale Orale

Frequenza di somministrazione/die Due volte Una volta Una volta Due volte

Dose 5-10 µg 0,5-2 mg 100 mg 50-100

Riduzione HbA1c (%) (+ADO) ↓0,4-1,0 ↓0,75-0,8 ↓0,7-0,8 ↓0,7-0,8

Effetto sul peso corporeo (+ADO) ↓0,6-2,8 Kg -0,6-1,5 Neutro Neutro

Eventi avversi frequenti Nausea, vomito Nausea, vomito No No

QUAL È LA SICUREZZA E LA TOLLERABILITÀDEGLI INCRETINO-MIMETICI?

Gli incretino-mimetici sono caratterizzati da un favo-revole rapporto efficacia-sicurezza. I principali effetticollaterali sono a carico dell’apparato gastro-intestina-le con frequenza piuttosto elevata (il 40-50% dei pa-zienti in trattamento con Exenatide riferisce almenoun episodio di nausea(39)) senza che questo corrispon-da ad una significativa caduta della compliance. Più ra-ramente viene segnalato vomito, diarrea, vertigini, ce-falea o malessere generalizzato(39).L’incidenza di questi effetti collaterali sembra esseredose-dipendente, è maggiore nelle prime 4-8 settima-ne di trattamento ma tende comunque a diminuirecon il prosieguo del trattamento(39). Il rischio di ipogli-cemia è sostanzialmente equivalente a quello del trat-tamento con placebo quando Exenatide è stata impie-gata in monoterapia o in associazione a metformina,mentre episodi lievi sono stati riportati in combinazio-ne con sulfoniluree, motivo per il quale la dose di que-sti ultimi farmaci dovrebbe essere ridotta con l’iniziodella terapia con incretino-mimetici. Il numero di ipo-glicemie, soprattutto notturne, è nettamente inferiorerispetto al trattamento con insulina glargine(40). Gli incretino-mimetici non sembrano esercitare tossi-cità epatica, renale o cardiovascolare. L’impiego diExenatide viene comunque sconsigliato in pazienticon insufficienza renale cronica (clearance della crea-tinina <30 ml/min), dal momento che l’eliminazionedella molecola intera è prevalentemente renale; nonsussistono controindicazioni all’impiego del farmacoin pazienti con epatopatia cronica. Non essendo disponibili studi clinici in età pediatri-ca, gravidanza o allattamento, l’uso di incretino-mi-metici non è indicato in queste condizioni. Inoltre,

dati gli scarsi dati clinici su popolazioni di pazientianziani, viene raccomandata cautela nell’uso del far-maco in tali soggetti. Recentemente sono stati segna-lati rari casi di pancreatite acuta in soggetti in tratta-mento con Exenatide. La prevalenza di questi eventiè, comunque, molto bassa rispetto al numero di sog-getti trattati e tutti i casi si sono verificati in portatoridi classici fattori di rischio per pancreatite(41). Cio-nondimeno, è opportuno porre attenzione a sintomisuggestivi di pancreatite in soggetti in trattamentocon Exenatide, per quanto occorra sottolineare chetali sintomi (dolore addominale, nausea e vomito)possono essere più frequenti in soggetti in trattamen-to con Exenatide come più sopra ricordato.Il rallentato svuotamento gastrico indotto dagli incre-tino-mimetici può ridurre il grado e la velocità di as-sorbimento di farmaci somministrati per via orale.Pertanto, l’assunzione della terapia per via orale do-vrebbe essere anticipata di almeno 1 ora rispetto allasomministrazione di Exenatide. Peraltro, non si sonoosservati effetti clinici rilevanti sulla farmacocineticadi metformina o di sulfoniluree.Exenatide, infine, induce la comparsa di anticorpi nel40-50% dei pazienti. Questa percentuale si riduce ameno del 10% dei pazienti trattati con Liraglutide.Questi anticorpi, tuttavia, non sembrano influenzarein alcun modo l’efficacia del trattamento.

QUAL È L’EFFICACIA DEGLI INIBITORIDEL DPP-4?


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Messaggi chiave

• Gli incretino-mimetici sono farmaci sostanzialmentesicuri e non associati ad effetti collaterali gravi.

• I principali effetti collaterali sono a carico dell’appa-rato gastro-intestinale (nausea e, meno frequente-mente, vomito), sono di natura lieve e tendono ascomparire con il protrarsi della terapia.

• L’ipoglicemia è un evento molto raro, osservatoquando gli incretino-mimetici sono usati in terapiadi associazione con sulfoniluree.

Messaggi chiave

• Negli studi vs placebo, sia in monoterapia sia cometrattamento aggiuntivo ad altra terapia antidiabetica,Sitagliptina e Vildagliptina hanno dimostrato: - significativa riduzione delle concentrazioni di

HbA1c (~0,75%); - efficacia omogenea rispetto a sesso, età e peso cor-

poreo;- effetto complessivamente neutro sul peso corporeo.

• Gli studi di efficacia vs trattamenti attivi hanno di-mostrato: - non-inferiorità di Sitagliptina verso glipizide;- non-inferiorità di Vildagliptina verso rosiglitazone,

pioglitazone e acarbosio;- inferiorità di Vildagliptina verso metformina in

monoterapia.

Della lunga lista di inibitori del DPP-4 solo due hannoal momento ottenuto l’indicazione terapeutica. Il primo preparato è stato Sitagliptina (Xelevia® e Janu-via®) e Vildagliptina (Galvus®) per i quali esiste una di-screta documentazione clinica e scientifica (Tabella II).

Studi controllati con Sitagliptina e VildagliptinaAl Maggio 2008 erano disponibili in letteratura i ri-sultati di 26 studi clinici controllati, che hanno valu-tato l’efficacia dei farmaci inibitori del DPP-4 nelDiabete Tipo 2(43-68). Tra questi, 11 studi sono stati condotti con Sitaglipti-na(43-53) e 15 con Vildagliptina(54-68), per un totale di12.431 pazienti arruolati. In particolare, 19 studi cli-nici sono stati condotti in confronto con placebo(43-

51,54-63), 5 con trattamento attivo(52,64-67) e 2 in terapiainiziale di combinazione(53,68). Degli 11 studi clinici condotti con Sitagliptina, 4 era-no in monoterapia verso placebo(43-46), 5 verso place-bo in terapia combinata con metformina(47,50-51), pio-glitazone(48) e glimepiride(49), uno verso trattamentoattivo con glipizide(52) ed uno in combinazione inizia-le con metformina(53). Dei 15 studi clinici condotti con Vildagliptina, 5 era-no in monoterapia verso placebo(54-58), 5 di confrontocon placebo in terapia combinata con metformi-na(59,61), pioglitazone(60), insulina(62) e glimepiride(63), 4verso trattamento attivo con rosiglitazone(64), metfor-mina(65), pioglitazone(66) e acarbosio(67) ed uno studioin combinazione iniziale con pioglitazone(68). Inoltre,è stato riportato un ulteriore studio condotto con Vil-dagliptina in monoterapia contro placebo in soggetticon ridotta tolleranza al glucosio (IGT)(69).L’efficacia terapeutica misurata come HbA1c neglistudi di confronto con placebo è risultata pari aduna riduzione media di ~0,75%, sia per Sitagliptinaalla dose di 100 mg/die, che per Vildagliptina allastessa dose di 100 mg/die, con risultati simili in mo-noterapia o come terapia aggiuntiva ad un preceden-te farmaco antidiabetico orale. Negli studi di confronto con trattamenti attivi, lanon-inferiorità è stata riportata per Sitagliptina versoglipizide in pazienti già in trattamento con metfor-mina(52) e per Vildagliptina in monoterapia nei con-fronti di rosiglitazone(64) e acarbosio(67) e nei con-fronti di pioglitazone in pazienti già in trattamentocon metformina(66).

Vildagliptina è risultata meno efficace di metformi-na nel confronto in monoterapia(65). Nei due studi di combinazione iniziale, le associazio-ni di Sitagliptina e metformina(53) e Vildagliptina epioglitazone(68) si sono dimostrate più efficaci inconfronto alla rispettiva monoterapia. Non vi sono studi di confronto diretto tra Sitaglipti-na e Vildagliptina. L’efficacia misurata come glicemia a digiuno neglistudi contro placebo mostrava una riduzione mediaintorno a 18 mg/dl tra tutti gli studi con Sitagliptinae Vildagliptina(43-68). Negli studi di confronto, l’effetto di Sitagliptina sul-la glicemia a digiuno risultava simile a glipizide(52) equello di Vildaglitpina paragonabile ad acarbosio(67),mentre l’effetto di Vildagliptina risultava inferiore aquello osservato con rosiglitazone(64), pioglitazone(66)

e metformina(65). In alcuni studi registrativi è stato valutato anchel’effetto sulla glicemia dopo assunzione di pasto mi-sto, riportando una significativa riduzione dopo trat-tamento con i due inibitori DPP-4 rispetto al place-bo(43-47,54-57,59-61). La glicemia post-prandiale non è stata, invece, misu-rata in alcuno degli studi di confronto attivo con al-tri farmaci antidiabetici. L’efficacia di Sitagliptina e Vildagliptina è risultataomogenea rispetto a sesso, età e peso corporeo, e piùmarcata nei casi con più elevati valori di HbA1c al-l’inizio del trattamento, analogamente a quanto os-servato in precedenza con altri trattamenti ipoglice-mizzanti. Mediamente, il massimo di riduzione della glicemiaa digiuno si osserva entro 3-6 settimane, mentre perla HbA1c viene raggiunto intorno alle 12 settimane;entrambi i parametri si mantengono stabili fino a24-52 settimane, mentre mancano studi di persi-stenza dell’efficacia in studi di lunga durata.A differenza del trattamento con incretino-mimetici,l’effetto sul peso corporeo degli inibitori DPP-4 è ri-sultato sostanzialmente neutro. Nello specifico, Sitaglitpina e Vildagliptina hannomostrato in tutti gli studi una lieve tendenza all’in-cremento rispetto al placebo; più favorevole rispettoa glipizide(52), glitazone(64,66) e meno favorevole neiconfronti di metformina(65) e acarbosio(67). Altrettanto neutro risulta l’effetto sul profilo lipidico.


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QUAL È LA SICUREZZA E LATOLLERABILITÀ DEGLI INIBITORI DEL DPP-4?

L’enzima DPP-4 è localizzato diffusamente a livelloendoteliale ed è rinvenibile nel torrente ematico. Nu-merosi peptidi vengono degradati dal DPP-4 e, traquesti, GLP-1 e GIP(70). La selettività dell’inibitoreper il DPP-4 sembra correlare con il grado di sicurez-za: quanto più è specifico per il DPP-4, tanto menofrequenti sono stati gli effetti collaterali osservati. Idue farmaci inibitori del DPP-4 attualmente disponi-bili (Sitagliptina e Vildagliptina) posseggono unabuona specificità per DPP-4 in assenza di cross-rea-zione con DPP-8 e DPP-9, anche se studi preliminarisembrano indicare una selettività ancor più spiccataper Sitagliptina. Proprio ad un certo grado di intera-zione con DPP-9 è stato attribuito il rischio di lesionicutanee riscontrato in uno specifico ceppo di scimmia(ma non nell’uomo) con Vildagliptina.Il rischio di ipoglicemia con questi farmaci è estrema-mente basso e sovrapponibile a quello del placebo.Un aumento del rischio di ipoglicemia si osserva soloquando in associazione con sulfoniluree. In questocaso è raccomandato l’uso di una dose inferiore di far-maco DPP-4 inibitore (Vildagliptina 50 mg).Non sono stati osservati disturbi dell’apparato gastro-intestinale, mentre è stato riportato un modesto au-mento dei casi di nasofaringite con Sitagliptina e diinfezioni delle vie urinarie con Vildagliptina(39). Sequesto rifletta un’azione sui T-linfociti che esprimo

CD-36 rimane una speculazione.La somministrazione di farmaci inibitori del DPP-4non viene condizionata da modeste alterazioni dellafunzione epatica. Peraltro, un rialzo delle transamina-si è stato osservato con Vildagliptina alla dose di 100mg in monosomministrazione, ma non in dose refrat-ta. Per tale motivo, l’EMEA ha approvato l’uso di Vil-dagliptina alla dose di 50 mg due volte al giorno oltrea richiedere il monitoraggio degli enzimi epatici. Sitagliptina e Vildagliptina vengono escreti per via re-nale per cui una certa attenzione è raccomandabile insoggetti con riduzione della funzione emuntoria. Èopportuno ridurre il dosaggio di Sitagliptina a 25-50mg in pazienti con clearance della creatinina <30-50ml/min, mentre non sono ancora disponibili dati suVildagliptina in termini di funzionalità renale.Non è stato osservato alcun effetto sui fattori di ri-schio cardiovascolare. Ciononostante, Vildagliptinanon è indicato in pazienti con scompenso cardiaco inclasse NYHA III-IV e deve essere impiegato con cau-tela in pazienti in classe NYHA I-II. I motivi di que-sta limitazione non sono completamente chiari, maun certo grado di ritenzione idrica è stato osservato inalcuni casi, così da suggerire queste raccomandazioniprecauzionali in soggetti a rischio.

GLI INCRETINO-MIMETICI E GLIINIBITORI DEL DPP-4 SONO SIMILI DAL PUNTO DI VISTA TERAPEUTICO?

La principale differenza tra incretino-mimetici ed ini-bitori di DPP-4 risiede, ovviamente, nella via di som-ministrazione: per via iniettiva i primi, per os i secon-


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Messaggi chiave

• La sicurezza degli inibitori DPP-4 sembra legataalla loro specificità per questa specifica isoformadell’enzima.

• Sitagliptina e Vildagliptina sono farmaci ben tol-lerati con bassissimo rischio di ipoglicemia.

• Non esistono specifiche controindicazioni in casodi epatopatia.

• Nonostante non vi siano effetti negativi sui fattoridi rischio cardiovascolare, Vildagliptina non haottenuto l’indicazione in pazienti con scompensocardiaco in classe NYHA III-IV e deve essere usa-to con cautela in pazienti con scompenso cardia-co in classe NYHA I-II.

Messaggi chiave

• Riduzione di HbA1c lievemente superiore conExenatide rispetto a quanto osservato con farmaciinibitori del DPP-4, seppure con un certo gradodi sovrapposizione (Exenatide: 0,8-1,2% vs inibi-tori del DPP-4: 0,6-1,0%).

• Chiare differenze per quanto riguarda l’effetto diriduzione del peso corporeo (maggiore con Exe-natide e Liraglutide rispetto a quanto osservatocon inibitori del DPP-4).

• Differenti indicazioni EMEA.

di. Ai primi, quando impiegati in monosomministra-zione, viene anche attribuito un calo della HbA1c mo-deratamente maggiore (0,8-1,2% vs 0,6-1,0%). Peral-tro, in terapia combinata con altri farmaci, così comevogliono le attuali indicazioni, le differenze sono pra-ticamente inesistenti.La somministrazione di un analogo risulta in concen-trazioni di GLP-1 molto più elevate di quanto si ot-tenga con gli inibitori DPP-4. Questi ultimi, però,comportano la persistenza in circolo non solo di GLP-1ma anche di GIP, ma non è chiaro se questo «doppio»effetto si traduca in un qualche significato clinico. Idiversi livelli di GLP-1 ottenuti con le varie forme diterapia e nei diversi soggetti potrebbe essere la spiega-zione più semplice del rapporto tra efficacia ed effetticollaterali così come riassunto nella Figura 2. Alle più elevate concentrazioni di GLP-1 che si otten-gono con la somministrazione di analoghi viene attri-buito l’effetto di calo ponderale. L’effetto degli inibi-tori DPP-4 sul peso corporeo è, invece, sostanzial-mente neutro(39).La natura esogena e la modificazione della sequenza

aminoacidica comportano un certo grado di immu-nogenicità degli analoghi del GLP-1 senza, peraltro,che siano stati sinora osservati effetti di tachifilassi.Il mantenimento del GLP-1 endogeno è, secondo al-cuni, in grado di attivare in modo diretto il sensoreportale del glucosio, un meccanismo omeostatico ingrado di regolare il metabolismo epatico del glucosio.Entrambe le forme di trattamento comportano unmiglioramento della funzione β-cellulare forse con uneffetto più spiccato per gli analoghi del GLP-1, men-tre comparabile risulta l’effetto inibitorio sulla secre-zione di glucagone. Grazie alla glucosio-dipendenzache i due trattamenti esercitano sulla secrezione or-monale pancreatica il profilo di sicurezza è sovrappo-nibile, con un rischio di ipoglicemia pressoché nullo.Gli analoghi del GLP-1 riducono la velocità di svuo-tamento gastrico in modo più marcato di quanto sipossa osservare con gli inibitori DPP-4, un effetto chesi traduce in un maggior rischio di nausea e vomitocon i primi.Studi pre-clinici confermano per entrambe le strate-gie terapeutiche un’azione di protezione della β-cellu-


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Figura 2. Relazione dose-risposta degli effetti del GLP-1.

VomitoDiarrea

NauseaDolore addominale

Livelli di GLP-1 raggiunti con gli incretino-mimetici

Livelli di GLP-1 raggiunti con gli inibitori di DPP-4

↓Appetito

↓Assunzione di cibo = Perdita di peso

↓Svuotamento gastrico

↑Secrezione di insulina

↓Glicemia ↓Secrezione di glucagone

Effetti del GLP-1 Aumento concentrazioni

di GLP-1

la, ma per nessuna delle due è stato possibile confer-marne l’effetto clinico a lungo termine.

IN QUALI PAZIENTI E QUANDOINTRAPRENDERE LA TERAPIA BASATASULLE INCRETINE?

Le linee guida attualmente in vigore non indicanocon sufficiente chiarezza il posizionamento degli in-cretino-mimetici. Per quando riguarda le indicazioniufficiali, Exenatide è indicato nel trattamento delDiabete Tipo 2 in associazione a metformina e/o sul-fonilurea in pazienti che non hanno raggiunto unadeguato controllo glicemico con dose massima tolle-rata di questi due farmaci. Sitagliptina è indicato permigliorare il controllo glicemico in associazione ametformina o glitazone quando dieta ed attività fisicanon garantiscono un adeguato controllo.L’indicazione per Vildagliptina risulta un po’ più arti-colata, poiché ne è indicato l’uso in associazione conmetformina quando, al massimo dosaggio tollerato,essa non garantisca un buon controllo glicemico; lostesso in associazione con sulfonilurea, ma solo quan-do sia impossibilitato l’impiego di metformina; infi-ne, in associazione ad un glitazone nei soggetti coninsufficiente controllo glicemico nei quali vi sia unaindicazione all’uso di questo ultimo.Alla luce di queste indicazioni, una volta deciso l’usodi un glitazone appare adeguato l’impiego di un inibi-tore DPP-4 ma non quello di Exenatide. Quest’ulti-ma, ma non gli inibitori DPP-4, sembrerebbe impie-gabile in associazione con metformina e sulfonilurea.In effetti, queste indicazioni appaiono poco lineari e,spesso, riflettono il tipo di studio utilizzato ai fini re-

gistrativi, piuttosto che l’attenta analisi del rapportoefficacia-effetti collaterali.Proprio la modestia degli effetti collaterali, la presso-ché assenza di rischio di ipoglicemia e l’effetto sul pe-so oltre che un’efficacia che sembra mantenersi indi-pendentemente dal peso corporeo e dal livello diHbA1c di partenza, rendono questa nuova classe difarmaci particolarmente interessante. Data l’azionesulla funzione endocrina insulare, il loro impiego do-vrebbe essere preso in considerazione in fasi piuttostoprecoci della malattia laddove esista ancora una buo-na massa β-cellulare funzionante. In accordo conquesta visione sono i risultati che indicano come, adesempio, gli inibitori DPP-4 risultino soprattutto ef-ficaci nei soggetti con breve durata di malattia. Per quanto il ricorso a questi farmaci viene ammessodopo il fallimento terapeutico con altri antidiabeticiorali, va ricordato, in linea con le più recenti indica-zioni EASD/ADA, che dovrebbe essere adottato unatteggiamento terapeutico pro-attivo, tale da conside-rare l’introduzione di correttivi terapeutici, e quindianche dei farmaci basati sulle incretine, non appena ivalori di HbA1c eccedano il valore limite di 7,0%. Pe-raltro, le stesse indicazioni ufficiali ne raccomandanol’uso per modeste deviazioni dall’obiettivo terapeuti-co suggerendone l’introduzione per valori di HbA1c

≥7,5%.In quest’ottica, attraente appare un uso ancor più pre-coce soprattutto se si dovesse confermare un effettoprotettivo della β-cellula. Studi ad hoc in popolazionicon prediabete sono peraltro in corso, così come sonoin corso trial clinici che potranno verificare se gli in-cretino-mimetici, da soli o in associazione con un in-sulino-sensibilizzante, saranno in grado di garantireun più lungo mantenimento di un buon controllo gli-cemico. Interessanti, a questo proposito, sono i risulta-ti ottenuti dall’associazione di inibitori DPP-4 conmetformina e pioglitazone di cui esistono già formula-zioni precostituite, ma non ancora disponibili nel no-stro Paese. Più dubbia è, al momento, l’associazionecon la terapia insulinica, anche se nell’unico studio di-sponibile, l’aggiunta di Vildagliptina alla terapia insu-linica ha comportato una riduzione di 0,3 punti per-centuali dell’HbA1c associata a riduzione degli episodiipoglicemici.Un vantaggio della terapia con gli incretino-mimeticiè sicuramente quello relativo al peso corporeo. Questi


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Messaggi chiave

• Nelle attuali linee guida internazionali, i farmaciche agiscono sull’asse delle incretine non hannouna collocazione ufficiale.

• È possibile ipotizzare un loro impiego ottimale inpazienti diabetici che non raggiungono l’obiettivoterapeutico (HbA1c >7,0%) in associazione conmetformina, sulfonilurea, o con combinazione dimetformina e sulfonilurea; nei pazienti in sovrap-peso; negli anziani.

farmaci sono, al momento, gli unici in grado di agiresulla secrezione di insulina senza indurre aumento delpeso corporeo, cui invece si assiste con l’uso di sulfo-niluree o insulina. Al contrario, l’effetto degli inibito-ri DPP-4 è neutro. In quest’ottica, l’uso degli analo-ghi del GLP-1 potrebbe trovare un più razionale im-piego nel soggetto obeso.Gli analoghi del GLP-1 per la loro azione di ritardodello svuotamento gastrico, dovrebbero essere impie-gati con cautela nei pazienti con manifesta neuropatiaautonomica.L’elevato profilo di sicurezza di questi farmaci ne sug-

gerirebbe l’impiego anche nel paziente anziano con lasola precauzione di una verifica della funzione renale.Un aspetto non secondario è quello del costo di que-sti farmaci, un elemento che non può essere discono-sciuto nell’ottica di un razionale impiego delle risorse.Di conseguenza, la scelta terapeutica dovrebbe tenerconto sia dell’effettivo contributo sul miglioramentodel controllo glicemico sia dei costi. Questo implica,oltre ad un uso consapevole di questi farmaci da partedel medico, un’adeguata educazione del paziente el’implementazione di una efficace strategia di control-lo a lungo termine del diabete.


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BIBLIOGRAFIA

1. Drucker DJ, Nauck MA. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 in-hibitors in type 2 diabetes. Lancet 2006 Nov 11;368(9548):1696-705.2. Vilsbøll T, Krarup T, Sonne J, Madsbad S, Vølund A, JuulAG, Holst JJ. Incretin secretion in relation to meal size andbody weight in healthy subjects and people with type 1 andtype 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2003Jun;88(6):2706-13.3. Nauck M, Stöckmann F, Ebert R, Creutzfeldt W. Reducedincretin effect in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes. Di-abetologia 1986 Jan;29(1):46-52.4. Vilsbøll T, Krarup T, Deacon CF, Madsbad S, Holst JJ. Re-duced postprandial concentrations of intact biologically activeglucagon-like peptide 1 in type 2 diabetic patients. Diabetes2001 Mar;50(3):609-13.5. Nauck MA, Kleine N, Orskov C, Holst JJ, Willms B,Creutzfeldt W. Normalization of fasting hyperglycaemia byexogenous glucagon-like peptide 1 (7-36 amide) in type 2(non-insulin-dependent) diabetic patients. Diabetologia 1993Aug;36(8):741-4.6. Wei Y, Mojsov S. Tissue-specific expression of the humanreceptor for glucagon-like peptide-I: brain, heart and pancre-atic forms have the same deduced amino acid sequences. FEBSLett 1995 Jan 30;358(3):219-24.7. Körner M, Stöckli M, Waser B, et al. GLP-1 receptor ex-pression in human tumors and human normal tissues: poten-tial for in vivo targeting. J Nucl Med 2007 May;48(5):736-43.8. Wajchenberg BL. Beta-cell failure in diabetes and preserva-tion by clinical treatment. Endocr Rev 2007 Apr;28(2):187-218. Epub 2007 Mar 12.9. Farilla L, Bulotta A, Hirshberg B, et al. Glucagon-like pep-tide 1 inhibits cell apoptosis and improves glucose responsive-ness of freshly isolated human islets. Endocrinology 2003Dec;144(12):5149-58. Epub 2003 Aug 28.10. Lupi R, Del Guerra S, Mancarella R, Novelli M, Val-gimigli L, Pedulli GF, Paolini M, Soleti A, Filipponi F, MoscaF, Boggi U, Del Prato S, Masiello P, Marchetti P. Insulin secre-tion defects of human type 2 diabetic islets are corrected invitro by a new reactive oxygen species scavenger. DiabetesMetab 2007 Nov;33(5):340-5. Epub 2007 Jul 9.11. Park S, Xiaocheng Dong X, Fisher TL, Dunn D, OmerAK, Weir G, White MF. Exendin-4 Uses Irs2 Signaling to Me-diate Pancreatic beta Cell Growth and Function. J Biol Chem2006;281:1159-1168.12. Brun T, He KH, Lupi R, et al. The diabetes-linked tran-scription factor Pax4 is expressed in human pancreatic isletsand is activated by mitogens and GLP-1. Hum Mol Genet2008 Feb 15;17(4):478-89. Epub 2007 Nov 7.13. Xu G, Kaneto H, Lopez-Avalos MD, et al. GLP-1/ex-endin-4 facilitates beta-cell neogenesis in rat and human pan-creatic ducts. Diabetes Res Clin Pract 2006 Jul;73(1):107-10.Epub 2006 Jan 6.14. Abraham EJ, Leech CA, Lin JC, et al. Insulinotropic hor-mone glucagon-like peptide-1 differentiation of human pan-creatic islet-derived progenitor cells into insulin-producing

cells. Endocrinology 2002 Aug;143(8):3152-61.15. Perry T, Haughey NJ, Mattson MP, et al. Protection andreversal of excitotoxic neuronal damage by glucagon-like pep-tide-1 and exendin-4. J Pharmacol Exp Ther 2002 Sep;302(3):881-8.16. Perry T, Lahiri DK, Sambamurti K, et al. Glucagon-likepeptide-1 decreases endogenous amyloid-beta peptide (Abeta)levels and protects hippocampal neurons from death inducedby Abeta and iron. J Neurosci Res 2003 Jun 1;72(5):603-12.17. Nauck MA, Wollschläger D, Werner J, et al. Effects ofsubcutaneous glucagon-like peptide 1 (GLP-1 [7-36 amide])in patients with NIDDM. Diabetologia 1996 Dec;39(12):1546-53.18. Bose AK, Mocanu MM, Carr RD, et al. Glucagon-likepeptide 1 can directly protect the heart against ischemia/reperfusion injury. Diabetes 2005 Jan;54(1):146-51.19. Sokos GG, Nikolaidis LA, Mankad S, et al. Glucagon-likepeptide-1 infusion improves left ventricular ejection fractionand functional status in patients with chronic heart failure. JCard Fail 2006 Dec;12(9):694-9.20. Nikolaidis LA, Mankad S, Sokos GG, et al. Effects ofglucagon-like peptide-1 in patients with acute myocardial in-farction and left ventricular dysfunction after successful reper-fusion. Circulation 2004 Mar 2;109(8):962-5. Epub 2004 Feb23.21. Giorgino F, Natalicchio A, Leonardini A, Laviola L. Ex-ploiting the pleiotropic actions of GLP-1 for the managementof type 2 diabetes mellitus and its complications. Diabetes Re-search and Clinical Practice 2007;78S:S59-S67.22. Mest HJ, Mentlein R. Dipeptidyl peptidase inhibitors asnew drugs for the treatment of type 2 diabetes. Diabetologia2005;48:616-20.23. Smyth S, Heron A. Diabetes and obesity: the twin epi-demics. Nat Med 2006;12:75-80.24. Doyle ME, Greig NH, Holloway HW, Betkey JA, BernierM, Egan JM. Insertion of an N-terminal 6-aminohexanoicacid after the 7 amino acid position of glucagon-like peptide-1produces a long-acting hypoglycemic agent. Endocrinology2001;142:4462-8.25. Byetta (exenatide) [package insert]. San Diego, Calif.:Amylin Pharmaceuticals and Eli Lilly and Company; 2005.26. Lankas GR, Leiting B, Roy RS, et al. Dipeptidyl peptidaseIV inhibition for the treatment of type-2 diabetes: potentialimportance of selectivity over dipeptidyl peptidases 8 and 9.Diabetes 2005;54:2988-2994.27. Barnett A. DPP-4 inhibitors and their potential role in themanagement of type-2 diabetes. International Journal of Clini-cal Practice 2006;60:1454-1470.28. Kolterman OG, et al. Synthetic exendin-4 (exanetide ) sig-nificantly reduces postprandial and fasting plasma glucose insubjects with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:3082-3089.29. Fehse F, Trautmann M, Holst JJ, Halseth AE, NanayakkaraN, Nielsen LL, Fineman MS, Kim DD, Nauck MA. Exe-natide augments first- and second-phase insulin secretion inresponse to intravenous glucose in subjects with type 2 dia-


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betes. J Clin Endocrinol Metab 2005 ;90(11):5991-7.30. Fineman MS, Bicsak TA, Shen LZ, et al. Effect onglycemic control of exenatide (synthetic exendin-4) additive toexisting metformin and/or sulfonylurea treatment in patientswith type 2 diabetes. Diabetes Care 2003 Aug;26(8):2370-7.31. Fehse F, Trautmann M, Holst JJ, et al. Exenatide augmentsfirst- and second-phase insulin secretion in response to intra-venous glucose in subjects with type 2 diabetes. J Clin En-docrinol Metab 2005 Nov;90(11):5991-7. Epub 2005 Sep 6.32. Degn KB, Juhl CB, Sturis J, et al. One week's treatmentwith the long-acting glucagon-like peptide 1 derivative liraglu-tide (NN2211) markedly improves 24-h glycemia and alpha-and beta-cell function and reduces endogenous glucose releasein patients with type 2 diabetes. Diabetes 2004 May;53(5):1187-94.33. DeFronzo RA, Ratner RE, Han J, et al. Effects of exe-natide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Di-abetes Care 2005 May;28(5):1092-100.34. Buse JB, Henry RR, Han J, et al. Effects of exenatide (ex-endin-4) on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004Nov;27(11):2628-35.35. Kendall DM, Riddle MC, Rosenstock J, et al. Effects ofexenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks inpatients with type 2 diabetes treated with metformin and asulfonylurea. Diabetes Care 2005 May;28(5):1083-91.36. Klonoff DC, Buse JB, Nielsen LL, et al. Exenatide effectson diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepaticbiomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least3 years. Curr Med Res Opinion 2008 Jan;24(1):275-86.37. Vilsbøll T, Brock B, Perrild H, et al. Liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue, improves pancreatic B-cellfunction and arginine-stimulated insulin secretion during hy-perglycaemia in patients with Type 2 diabetes mellitus. DiabetMed 2008 Feb;25(2):152-6. Epub 2008 Jan 14.38. Egan JM, Meneilly GS, Elahi D. Effects of 1-mo bolussubcutaneous administration of exendin-4 in type 2 diabetes.Am J Physiol Endocrinol Metab 2003 Jun;284(6):E1072-9.Epub 2002 Dec.39. Amori RE, Lau J, Pittas AG. Efficacy and safety of incretintherapy in type 2 diabetes: systematic review and meta-analy-sis. JAMA 2007 Jul 11;298(2):194-206.40. Heine RJ, Van Gaal LF, Johns D, et al. Exenatide versusinsulin glargine in patients with suboptimally controlled type2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med 2005 Oct 18;143(8):559-69.41. Denker PS, Dimarco PE. Exenatide (exendin-4)-inducedpancreatitis: a case report. Diabetes Care 2006 Feb;29(2):471.42. Denker PS, Dimarco PE. Exenatide (exendin-4)-inducedpancreatitis: a case report. Diabetes Care 2006;29:471.43. Scott R, Wu M, Sanchez M, Stein P. Efficacy and tolerabil-ity of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin asmonotherapy over 12 weeks in patients with type 2 diabetes.Int J Clin Pract 2007;61(1):171-180.44. Raz I, Hanefeld M, Xu L, Caria C, Williams-Herman D,Khatami H. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4inhibitor sitagliptin as monotherapy in patients with type 2

diabetes mellitus. Diabetologia 2006;49(11):2564-2571.45. Aschner P, Kipnes MS, Lunceford JK, Sanchez M, MickelC, Williams-Herman DE. Effect of the dipeptidyl peptidase-4inhibitor sitagliptin as monotherapy on glycemic control inpatients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2006;29(12):2632-2637.46. Hanefeld M, Herman GA, Wu M, Mickel C, Sanchez M.Once-daily sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, forthe treatment of patients with type 2 diabetes. Curr Med ResOpin 2007 Apr 30; [Epub ahead of print].47. Charbonnel B, Karasik A, Liu J, Wu M, Meininger G. Ef-ficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitorsitagliptin added to ongoing metformin therapy in patientswith type 2 diabetes inadequately controlled with metforminalone. Diabetes Care 2006;29(12):2638-2643.48. Rosenstock J, Brazg R, Andryuk PJ, Lu K, Stein P. Efficacyand safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptinadded to ongoing pioglitazone therapy in patients with type 2diabetes: a 24-week, multicenter, randomized, double-blind,placebo-controlled, parallel-group study. Clin Ther 2006;28(10):1556-1568.49. Hermansen K, Kipnes M, Luo E, Fanurik D, Khatami H,Stein P. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 in-hibitor, sitagliptin, in patients with type 2 diabetes mellitus in-adequately controlled on glimepiride alone or on glimepirideand metformin. Diabetes Obes Metab 2007 Sep;9(5):733-45.50. Scott R, Loeys T, Davies MJ, Engel SS. Efficacy and safetyof sitagliptin when added to ongoing metformin therapy inpatients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2008 Jan14; [Epub ahead of print].51. Raz I, Chen Y, Wu M, Hussain S, Kaufman KD, AmatrudaJM, Langdon RB, Stein PP, Alba M. Efficacy and safety ofsitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients withtype 2 diabetes. Curr Med Res Opin 2008 Feb;24(2):537-50.52. Nauck MA, Meininger G, Sheng D, Terranella L, Stein PP.Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor,sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in pa-tients with type 2 diabetes inadequately controlled on met-formin alone: a randomized, double-blind, non-inferiority tri-al. Diabetes Obes Metab 2007;9(2):194-205.53. Goldstein BJ, Feinglos MN, Lunceford JK, Johnson J,Williams-Herman DE. Effect of initial combination therapywith sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, and met-formin on glycemic control in patients with type 2 diabetes.Diabetes Care 2007 Aug;30(8):1979-87.54. Ristic S, Byiers S, Foley J, Holmes D. Improved glycaemiccontrol with dipeptidyl peptidase-4 inhibition in patients withtype 2 diabetes: vildagliptin (LAF237) dose response. DiabetesObes Metab 2005;7(6):692-698.55. Pratley RE, Jauffret-Kamel S, Galbreath E, Holmes D.Twelve-week monotherapy with the DPP-4 inhibitorvildagliptin improves glycemic control in subjects with type 2diabetes. Horm Metab Res 2006;38(6):423-428.56. Pi-Sunyer FX, Schweizer A, Mills D, Dejager S. Efficacyand tolerability of vildagliptin monotherapy in drug-naive pa-tients with type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2007;76(1):132-138.57. Dejager S, Razac S, Foley JE, Schweizer A. Vildagliptin in


- 21 -

drug-naive patients with type 2 diabetes: a 24-week, double-blind, randomized, placebo-controlled, multiple-dose study.Horm Metab Res 2007;39(3):218-223.58. Scherbaum WA, Schweizer A, Mari A, Nilsson PM,Lalanne G, Jauffret S, Foley JE. Efficacy and tolerability ofvildagliptin in drug-naïve patients with type 2 diabetes andmild hyperglycaemia. Diabetes Obes Metab 2008 Feb 1; [Epubahead of print].59. Ahrén B, Gomis R, Standl E, Mills D, Schweizer A.Twelve- and 52-week efficacy of the dipeptidyl peptidase IVinhibitor LAF237 in metformin-treated patients with type 2diabetes. Diabetes Care 2004;27(12):2874-2880.60. Garber AJ, Schweizer A, Baron MA, Rochotte E, DejagerS. Vildagliptin in combination with pioglitazone improvesglycaemic control in patients with type 2 diabetes failing thia-zolidinedione monotherapy: a randomized, placebo-con-trolled study. Diabetes Obes Metab 2007;9(2):166-174.61. Bosi E, Camisasca RP, Collober C, Rochotte E, Garber AJ.Effects of vildagliptin on glucose control over 24 weeks in pa-tients with type 2 diabetes inadequately controlled with met-formin. Diabetes Care 2007;30(4):890-895.62. Fonseca V, Schweizer A, Albrecht D, Baron MA, Chang I,Dejager S. Addition of vildagliptin to insulin improves gly-caemic control in type 2 diabetes. Diabetologia 2007;50(6):1148-1155.63. Garber AJ, Foley JE, Banerjj MA, Ebeling P, Gudbjorns-dottir S, Camisasca RP, Couturier A, Baron MA. Effects ofvildagliptin on glucose control in patients with type 2 diabetesinadequately controlled with a sulphonylurea. Diabetes ObesMetab 2008 Feb 18; [Epub ahead of print].

64. Rosenstock J, Baron MA, Dejager S, Mills D, SchweizerA. Comparison of vildagliptin and rosiglitazone monotherapyin patients with type 2 diabetes: a 24-week, double-blind, ran-domized trial. Diabetes Care 2007;30(2):217-223.65. Schweizer A, Couturier A, Foley JE, Dejager S. Compari-son between vildagliptin and metformin to sustain reductionsin HbA1c over 1 year in drug-naive patients with type 2 dia-betes. Diabet Med 2007 Sep;24(9):955-61.66. Bolli G, Dotta F, Rochotte E, Cohen SE. Efficacy and tol-erability of vildagliptin vs. pioglitazone when added to met-formin: a 24-week, randomized, double-blind study. DiabetesObes Metab 2008 Jan;10(1):82-90.67. Pan C, Yang W, Barbona JP, Wang Y, Niggli M, MohideenP, Wang Y, Foley JE. Comparison of vildagliptin and acarbosemonotherapy in patients with Type 2 diabetes: a 24-week,double-blind, randomized trial. Diabet Med 2008 Apr;25(4):435-41.68. Rosenstock J, Baron MA, Camisasca RP, Cressier F, Cou-turier A, Dejager S. Efficacy and tolerability of initial combi-nation therapy with vildagliptin and pioglitazone comparedwith component monotherapy in patients with type 2 dia-betes. Diabetes Obes Metab 2007;9(2):175-185.69. Rosenstock J, Foley JE, Rendell M, Landin-Olsson M,Holst JJ, Deacon CF, Rochotte ER, Baron MA. Effects of thedipeptidyl-peptidase-IV inhibitor Vildagliptin on incretin hor-mones, islet function, and postprandial glicemia in subjectswith impaired glucose tolerance. Diabetes Care 2008;31:30-35.70. Gallwitz B. Review of sitagliptin phosphate: a novel treat-ment for type 2 diabetes. Vasc Health Risk Manag 2007;3(2):203-10.

Coordinamento Organizzativo

Questo Documento è stato possibile grazie ad un grant incondizionato di Eli-Lilly, Merck Sharp & Dohme, Novo Nordisk e Novartis.

La terapia del Diabete Mellito Tipo 2 basata sulle Incretine · Carlo Maria Rotella Dipartimento di...

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