LEINCRETINE

ILARIATENUTI

DIPARTIMENTOADATTIVITA’INTEGRATAMEDICOGENERALEU.OCOMPLESSADIMEDICINAEDSDC

AziendaOspedalieraUniversitariaIntegratadiVerona

MEDICINAGENERALE

1.Cosasonoleincre.ne

2.Qualisonoglieffe4pancrea.ciedextrapancrea.cidelGLP-13.Qualèl’efficaciadegliincre.no-mime.ci4.Qualèlasicurezzaelatollerabilitàdegliincre.no-mime.ci5.Lineeguidaelapra.caclinica6.Criteridirimborsabilità7.SviluppiFuturi

RAZIONALEDELLARELAZIONE

CHECOSASONOLEINCRETINE?•  SonoormonisecreGdallecelluleendocrineintesGnaliinrisposta

all’assunzionedicibo:cisonoGLP-1(Glucagon-likepepGde1)eGIP(Glucose-dependentinsulinotropicpolypepGde)

GLP-1(pep.deglucagonosimile-1)èsecretodacelluleLdell’ileoecoloninrispostaadinges.onepastomistooglucosioGIP(polipep.deinibitoriogastrico)èsecretodacelluleKduodenaliinrispostaadinges.onediglucosioegrassi.

L'osservazione che l'ingestione orale di glucosio suscita una maggiore risposta insulinica di quanto non faccia il glucosio per via endovenosa è definito “effetto incretinico” .

GIPeGLP-1

JurisJ.MeierGLP-1receptoragonistsforindividualizedtreatmentoftype2diabetesmellitus.Net.Rev.Endocrinol.8,2012:728-242

♦  Lasecrezioneinsulinicapost-prandialeèdeterminataperil60%daormonigastrointes.nali(sopra\u\oGIPeGLP-1)

♦  I livello di GIP e GLP-1 sono bassi a digiuno ed aumentano dopol’assunzionedicibo

♦  L’effeRoincreGnicoèrido\oneipazien.conDM.po2:

-ilivellidiGIPsononormalioancheleggermenteaumenta.,

malasuaa4vitàèminima

-ilivellidiGLP-1sonorido4malasuaazionenonècompromessa

GLP-1:EFFETTIINCRETINO-MIMETICI

-  riduzione glicemia a digiuno secondaria ad aumentatasecrezioneinsulinadallecellulebetaglucosio-dipendenteeallasoppressioneglucosio-dipendentedellasecrezionediglucagone

-  riduzione della glicemia post-prandiale secondaria a rallentatosvuotamentogastrico

- miglioralafunzionalitàbeta-cellulare;incrementalamassaelafunzionalitàbeta-cellulare

-  riduzionedelpesocorporeo

E.Mannucci.Analoghidelglucagon-likepep.de-1efa\oridirischiocardiovascolare:evidenzadeglistudiclinici.ItalCardiol2010;11(12suppl2):265-295

GLP-1:EFFETTIEXTRAPANCREATICI

SISTEMANERVOSO:-rido\oappe4to/aumentatasazietà-aumentataproliferazionecelluleneuronali

STOMACO:-rido\osvuotamentogastrico-rido\amo.litàintes.nale

FEGATO:-aumentatacaptazionediglucosio-rido\aproduzionediglucosio

SISTEMACARDIOVASCOLARE:-aumentataPAOedFc-aumentatavasodilatazioneendoteliodip.

GRASSO/MUSCOLO:-aumentatacaptazionediglucosio-aumentatalipogenesi-aumentataglicogenosintesi

POLMONI:-aumentosurfactante-aumentatavasodilatazionearteriosa

NuoveopportunitàTerapeuGche

Lunga durata d’azione es. liraglutide

Breve durata d’azione: exenatide, lixisenatide

Agonisti del recettore del

GLP-1

Inibitori di DPP-4, es. sitagliptin, vildagliptin

Incretino mimetici e Gliptine

INIBITORIDPP-IV

•  VILDAGLIPTIN•  SITAGLIPTIN•  SAXAGLIPTIN•  LINAGLIPTIN•  ALOGLIPTIN•  ANAGLIPTIN

INIBITORIDPP-IV

ANALOGHIGLP-1edINIBITORIDPP-IV

AgonisGdelreceRorediGLP-1

EXENATIDE

Formasinte.cadellaproteinadellasalivaisolatanelGilaMonster

!  Emivita:2-4ore

!  Somministrazioneso\ocutanea:addome,braccio.

L’effeRosull’escursionedellaglicemiaesvuotamentogastricoapparemaggiorequandoexenaGdeèsomministrato2voltealgiornorispeRocheunavoltaallase]mana

LIRAGLUTIDE

! DerivatoacilatodelGLP-1

! Emivita:13ore.

! Siautoassociaesilegaalsitodilegamepergliacidigrassidellealbumineplasma.che

! Iltra\amentoconLiraglu.debentolleratoedefficace:riduzionediHbA1ceglicemiaadigiuno

! Mono-somministrazionegiornaliera

•  CaraRerisGche•  Emivitaprolungata:4.7giorni•  somministrazionesoRo-cutaneaunavoltaase]mana.

DULAGLUTIDE

•  Efficacia•  Assenzadirischioipoglicemico,effe\oposi.vosupesocorporeoesu

molteplicifa\oridirischiocardio-vascolare.•  Nondeveessereusato•  pertra\areipazien.conDM.poI•  InpazienGconchetoninelsangueonelleurine•  ChihaseriproblemigastrointesGnali•  InpazienGconstoriafamiliarediMTCeendoplasiaendocrina

mulGpladiGpo2 CiminoE.Dulaglu.de.AMENewsFarmaci49/2015.

YuM,VanBruntK,VarnadoOJ,BoyeKS.Pa.ent-reportedoutcomeresultsinpa.entswithtype2diabetestreatedwithonce-weeklydulaglu.de:datafromtheAWARDphaseIIIclinicaltrialprogramme.DiabetesObesMetab2016,DOI:10.1111/dom.12624

•  Agonistadelrece\oredelGLP-1,resistentealladegradazionedapartedellaDPP-4,congrandidimensionichenerallentanol’assorbimentoeneriduconolaclearancerenale.

•  Rido\opotenzialeimmunogenico.

AgonistadelreceRorediGLP-1Comesiusa?•  Penna pre riempita con polvere (30 e 50 mg) e

solvente•  Via so\ocutanea in addome, coscia, parte superiore

delbraccio•  30mgunavoltaallase]mana

ALBIGLUTIDE

Benefici?EfficacenelridurreilivellidiHbA1cinmonoterapiaRischi?Diarrea,nauseaereazioninelsitodiiniezione

Boston,1-4aprile201698°Mee.ngannualedell’EndocrineSociety(ENDO2016).

Presentatounostudiodurato30se4maneperindagareefficaciaesicurezzarispe\oalPlacebo.

Risultato:Semaglu.dehamiglioratoilcontrolloglicemico,raggiuntoobie4voperHbA1cerido\opesocorporeo

Dovrannoesserevaluta.gliesi.cardio-vascolarialungoterminedeipazien.diabe.ci.

IdueGpidiGLP-1-RAinfluenzanoFPGePPGinmodidiversi

SHORT-ACTING EFFETTOPREVALENTESUPPG

LONG-ACTING EFFETTOPREVALENTESUFPG

GlishortacGnginduconounmaggiorrallentamentogastricorispeRoilongacGngcheportaadunariduzionedellaglicemiapost-prandiale;pertantopossonoessereparGcolarmenteefficaciincombinazioneconinsulinabasale.

LIRA-DPP-4:HbA1cchangefrombaselineto52weeks

-1,29

-1,51

-0,88

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0,0

Liraglutide 1.2 mg Liraglutide 1.8 mg Sitagliptin 100 mg

Es.matedtreatmentdifference(ANCOVA):liraglu.de1.2mgvssitaglip.n-0.40;liraglu.de1.8mgvssitaglip.n-0.63(bothp<0.0001).Dataaremean(1.96SE)fromFAS,LOCF

FAS,fullanalysisset;HbA1c,glycosylatedhaemoglobin;LOCF,lastobserva.oncarriedforwardPratleyREetal.IntJClinPract2011;65:397–407.

Chan

ge in

HbA

1c (%

)

p<0.0001

p=0.85

LEAD-6 DURATION-6 HARMONY-7

Baseline HbA1c:

8.2% 8.1% 8.2% 8.2% 8.5% 8.4%

p=0.002

*Treatment difference (nominal 95% CI)=-0.06 (-0.19, 0.07), p<0.0001 for non inferiority vs. liraglutide BID, twice a day; GLP-1RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; HbA1c, glycosylated haemoglobin; QD, once a day; OW, once weekly Buse JB et al. Lancet 2009;374:39–47 (LEAD-6); Buse JB et al. Lancet 2013;381:117–24 (DURATION-6); Pratley RE et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:289–97 (Harmony-7); Dungan KM et al. American Diabetes Association 2014. Abst 110-LB (AWARD-6)

AWARD-6

8.1% 8.1%

Liraglutide 1.8 mg QD Exenatide 10 µg BID Exenatide 2 mg OW �Albiglutide 50 mg OW Dulaglutide 1.5 mg

*

GLP-1RAcomparaGvestudies:ChangeinHbA1c

LEAD-6:bodyweightchangefromatWeek26

Treatment difference in changes not significant Mean (2 Standard Errors) BID, twice daily; NS, not significant; OD, once daily Buse JB et al. Lancet 2009;374:39–47.

Body

wei

ght

chan

ge

from

bas

elin

e (k

g)

-2.87 -3.24

-5,0

-4,0

-3,0

-2,0

-1,0

0,0

Liraglu.de1.8mgOD(n=233)

Exena.de10µgBID(n=231)

Baselinebodyweight: 93.0kg 93.1kg

p=NS

AWARD-6:bodyweightchangeatWeek26

Data presented are least squares means; ITT, MMRM analysis ITT, intention to treat; OD, one daily; OW, once weekly Dungan KM et al. Lancet 2014; 384(9951):1349–57.

-2.90

-3.61

-4,0

-3,5

-3,0

-2,5

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0,0

Liraglu.de1.8mgOD(n=300)

Dulaglu.de1.5mgOW(n=299)

p=0.011

Body

wei

ght

chan

ge

from

bas

elin

e (k

g)

93.8kg 94.4kgBaselinebodyweight:

"  Modulazionefisiologicadelmetabolismoglucidico

"  Bassorischiodiipoglicemia

"  Neutralitàoeffe4posi.viversoilpesocorporeo

"  Potenzialepreservazionedellamassabetacellulare

"  Azione“mul.fa\oriale”epatogene.ca

RIASSUMENDO….principalibeneficidellaterapiaconincreGne

QUAL’E’LASICUREZZAeLATOLLERABILITA’degliINCRETINO-MIMETICI?

EFFETTICOLLATERALIdegliINCRETINO-MIMETICI

GASTROINTESTINALI:nausea(40-60%)emenofrequentementevomito;ques.even.avversisonocomuni,dose-dipendente,transitori,epossonoessererido4a\raversostrategiedi.tolazionedelladoseinpiùcasiIPOGLICEMIA:eventoraro,osservatoquandogliincre.comime.cisonousa.interapiadiassociazioneconsulfonilureeAbanG-exenaGde:nel40-50%deipazien.a.tolobasso,chediminuisceneltempoedilcuisignificatoclinicononènoto

M.S.FinemanGLP-1basedtherapies…DiabetesObesityandMetabolism2012,14:675-688

#  Glistudiepidemiologici indicanocheildiabeteèassociatoadunaumentodelrischiodidiversitumori

#  Mentrenonvièa\ualmentealcunaprovache le terapieconGLP-1 RAs alterano l'incidenza dei tumori umani (non da.sufficien.)

EFFETTICOLLATERALIdegliINCRETINO-MIMETICI

M.S.FinemanGLP-1basedtherapies…DiabetesObesityandMetabolism2012,14:675-688

E.GiovannucciDiabetesandCancer:aconsensusreport.DiabetesCare2010;33:1674-1685

M.Elashoff.Pancrea..s,pancrea.candthyroidcancerwithglucagone-likepep.de-1-basedtherapies.Gastroenterology2011;141:150-156

DoveposizionareiGLP-1RassecondolelineeguidaelapraGca

clinica:

achiequando

TERAPIACONINCRETINEINDMTipoII:inqualipazienG?

!  Pazien.cheassumonomexormina,sulfonilureaounacombinazionedimexorminaosulfonilureachenonhannoancorao\enutounadeguatocontrolloglicemico

!  Pazien.conDM.poIIobesi/sovrappeso:effe4favorevolioneutrisulpesocorporeo

!  Anziani:bassaincidenzadiipoglicemia,sicuriebentollera.miglioranoilcontrolloglicemicoancheinmonoterapia

!  Potenzialmenteindica.inpazien.conpatologiecardiovascolari:effe4potenzialmentefavorevolisulrischiocardiovascolare

M.Monami.Glucagon-likepep.de-1receptoragonistandcardiovascularevents:ametaanalysisofrandomizedclinicaltrials.ExpDiabetesRes2011;2157-64

IR

QualeilfenoGpodipazienteperlaterapiadicombinazionediunGLP-1RA“short-acGng”coninsulinabasaleequandopreferiretaleterapiaallaterapiamulG-inie]vabasal-plusobasal-bolus?

PROSPETTIVEFUTURE

INSULINA+INCRETINEINCRETINE+INSULINA

Iltra\amentopuòconsen.redirealizzarelatriadeidealeneltra\amentodeldiabete:robustocontrolloglicemicoconnessunaumentodiipoglicemiaoaumentodipeso

lacombinazioneèpotenteesicuraalterna.vaall'insulinanellages.onedeldiabete

ASSOCIAZIONEPRECOSTITUITA:

Combining therapies offers opportunities to enhance efficacy and diminish side effects

HbA1c FPG PPG Weight Hypoglycaemia

Basal insulin GLP-1 RA monotherapy

0

+

–

GLP-1 RA/insulin combined

Nausea

Insulindegludec/liragluGde

Goughetal.Diabetologia2013;56(Suppl.1):S96−S97;BuseJetal.IDF2013:OP-0082

Grazie per l’attenzione !