La SLA come metafora della complessità nella ricerca...
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La SLA come metafora della complessità
nella ricerca clinica e nella gestione del
rapporto tra persona in cura e medico
Adriano Chiò
Centro Regionale Esperto per la Sclerosi Laterale Amiotrofica (CRESLA)
Centro Regionale Esperto per la Sclerosi Laterale Amiotrofica (CRESLA)
Dipartimento di Neuroscienze
Università degli Studi di Torino e AO Città della Salute e della Scienza, Torino
Perché la SLA è una malattia complessa?
• Perché la SLA
– è una malattia‘rara’
– è clinicamente eterogenea
– ha un decorso molto rapido
– coinvolge più sistemi funzionali– coinvolge più sistemi funzionali
– compromette la vita di relazione
– pone continuamente dilemmi etici
– coinvolge ‘pesantemente’ il sistema sanitario ospedaliero e territoriale
– porta a escludere molti pazienti dall’opportunità di partecipare alla ricerca
Sclerosi laterale
amiotrofica:
epidemiologia
• Incidenza: 2.9/100.000
• Prevalenza: 10/100.000
• M>F (1,3:1)6,00
8,00
10,00
12,00
14,00
tass
o/10
0.00
0/an
no
• M>F (1,3:1)
• Età di esordio: 50-80 anni
– Media 64.8 (11.2)
0,00
2,00
4,00
20-2
425
-29
30-3
434
-39
40-4
445
-49
50-5
455
-59
60-6
465
-69
70-7
475
-79
80-8
485
-89
90>
gruppi di etàta
sso/
100.
000/
anno
140 nuovi casi all’anno
450 pazienti in Piemonte
1800 nuovi casi all’anno
6000 pazienti in Italia
Definizione e fisiopatologia
La SLA è una malattia degenerativa, dell’età adulta, a decorso progressivo, caratterizzata da interessamento:
1. del motoneurone spinale �
deficit di forza e atrofia
33
22
3
2
deficit di forza e atrofia muscolare a livello degli arti e dei muscoli del tronco
2. del motoneurone bulbare �
disfagia (difficoltà di deglutizione) e disartria (difficoltà di fonazione)
3. del motoneurone corticale �
spasticità agli arti, soprattutto quelli inferiori.
111
Le dimensioni fenotipiche della SLA
PMA PLSALS
II MN I MNI + II MN
Flail arm &
Flail legUMN pred.
ALS
Classic &
bulbar
Axial ALS
I asse
Flail leg ALSAxial ALS
ALS without
dementia
ALS-FTDALS Bi
ALS Ci
II asse
Isolated executive dysfunction
Classificazione cognitiva dei pazienti:
i dati del registro irlandese
ALS-FTD
Assenza di deficit
cognitivi
Behavioral frontotemporal dementia : 77%
Progressive Aphasia: 9%
Semantic Dementia:
%
bvFTD
PNFA
SD
Phukan et al, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011
Disfunzione esecutiva
Disfunzione non esecutiva
cognitivi 14%
Sopravvivenza mediana dei
pazienti affetti da SLA
• Negli studi prospettici di registro la sopravvivenza mediana dall’esordio è di mediana dall’esordio è di circa 2,5 anni
• Negli studi basati su centri di riferimento la sopravvivenza mediana aria fra 3,5 e 4 anni
Stadio LieveLieve MedioMedio GraveGraveLieveLieve MedioMedio GraveGrave
• Deficit motilità fine delle mani
•Impossibilità di utilizzare le mani
•Confinato a letto•Non comunica per via
Decorso clinico
Sintomi
delle mani• Caduta di un piede• Lievi difficoltà di fonazione o deglutizione
mani •Impossibilità di sollevare le braccia•Necessità di utilizzare ausili per la deambulazione (fino alla sedia a rotelle)•Modificazione della dieta•Ausili per la comunicazione•Ginnastica respiratoria
•Non comunica per via orale•Nutrizione enterale (PEG)•Respirazione assistita (non invasiva o invasiva via tracheostomia)•Totalmente dipendente dagli altri
• La SLA presenta una notevole complessità clinica che coinvolge molte sfere della vita personale e sociale dell’individuo (e della sua famiglia)
– Mobilità/autonomia– Mobilità/autonomia
– Deglutizione
– Fonazione/comunicazione
– Respirazione
– Cognitività
– Imprevedibilità del decorso
I dilemmi etici nella SLA
• La comunicazione della diagnosi
– Come, quando, in che modo
• La comunicazione del rischio genetico
– Individui sani a rischio
• Partecipazione a trial terapeutici• Partecipazione a trial terapeutici
– Criteri selettivi di arruolamento
– Uso del placebo
• Le scelte terapeutiche
– Sperimentazioni cliniche, trattamenti non ortodossi
• Le scelte di fine vita
– Tracheostomia, sedazione palliativa, ricovero in hospice
Milestones nella SLA
scelte di fine vita
esordio diagnosi PEG/NIV
presa in carico multidisciplinare
12 mesi 18 mesi 12 mesi
(hospice)
minima disabilità disabilità grave disabilità gravissimaDISABILITA ’
paziente ambulatoriale paziente domiciliareSETTING
ASPETTI ETICIcomunicazione diagnosi
rischio genetico scelte terapeutiche scelte di fine vita
trial farmacologicitrial su interventi complessi
RICERCA
Studi epidemiologici, fattori di rischio, proteomic a, metabolomica, etc.
Il gruppo multidisciplinare per la
SLA: integrazione fra assistenza e
ricerca
Attività clinico-assistenziale
Attività di ricercaassistenziale
Attività di ricerca
Paziente e famiglia SLA
Organizzazione del Centro Esperto SLA
Infermieri day service
Accettazione pzPrenotazione esami
Gestione farmaciCounseling
Ambulatorio
Neurologico dedicato
Compilazione cartella
clinica e schede di
monitoraggio
Day Service
Multidisciplinare
Pneumologo
Fisiatra
Logopedista
Dietista
Dietologo
PsicologoCounseling
Coordinamento
CRESLAGestione appuntamenti
Gestione archivi e cartelleInformazioni ai pz
telefoniche e email
monitoraggio
Programmazione
accertamenti
diagnostici
Comunicazione diagnosi
Certificazione
Piano terapeutico
Compilazione
scheda Registro
Counselling genetico
Ricovero Ospedaliero
(week hospital)
Posizionamento PEG
Avvio NIV
Tracheostomia
Psicologo
Genetista
GEL/radiologo interventista
ORL
Internista
Rianimatore
Controlli multidisciplinari
SpirometriaSe indicazione Rx
Visita pneumologica
Indicazione farmaci
ValutazioneLogopedica
ValutazioneDietista
VisitaDietologica
Valutazione stato nutrizionale
VisitaFisiatrica
Valutazione statoFunzionale
Indicazione farmaciGinnastica Respiratoria
In-EXInsufflator
IndicazioneOssimetria notturna
NIV
Indicazionetracheo
nutrizionaleIndicaz ioni dietetiche
Prescrizione integratori
Indicazione a PEG
Prescrizione ausili
Prescrizione Trattamento FKT
Referti Specialistici
VisitaSintesi finale
Piano terapeutico
Lettera Medico di MG
Domicilio
Medico di MG
AttivazioneADI
Attivazione Nutrizione enterale e parenterale
a domicilio
Contatti con i Servizi territoriali1 medico specialista
1 dietista
CRESLA
Attivazione Rete Assistenza Insuff.
Respiratoria
Contatti con i Servizi territoriali
Attivazione Terapie Palliative domiciliari
Segnalazione Assistente
Sociale
Visite domiciliari periodiche
Ricovero in hospice
Progetto SLA 2012
• È in corso di attivazione un progetto di telesorveglianza di pazienti in trattamento ventilatorio domiciliare
• In collaborazione con la S.C. di Pneumologia dell’A.O.U. San Giovanni Battista
• E’ stato attivato presso il CRESLA di Torino un servizio di consulenza per la prescrizione di strumenti di comunicazione a bassa, alta e altissima tecnologia
• La consulenza viene anche eseguita a domicilio del paziente
• Nel corso del 2011 sono stati prescritti circa 100 strumenti di comunicazione (anche a pz con locked-in syndrome e altre patologie neurologiche altamente invalidanti)
• Il progetto, in collaborazione con il Dipartimento di Informatica e Automatica del
Politecnico di Torino prevede una consulenza per l’automazione domestica con l’utilizzo di per l’automazione domestica con l’utilizzo di materiale ‘a basso costo’, facilmente reperibile sul mercato
La ricerca genetica
• E’ forse il campo in più rapido sviluppo negli ultimi anni
• Ha permesso di individuare circa 20 geni
maggiori e diversi geni modificatori del decorso clinico, che influenzano l’età di decorso clinico, che influenzano l’età di esordio o la velocità di progressione della malattia
• Ciò è stato possibile grazie alle nuove tecnologie ma soprattutto alla nascita di consorzi collaborativi
I geni noti della SLA
Nome Frequenza Eredita
rietà
Gene Locus Proteina
ALS1 20% FALS
1% SALS
AD/A
R
SOD1 21q22.1 Cu-Zn Superossido
dismutasi
ALS2 Rara AR ALS2 2q33 Alsina
ALS3 Singola
famiglia
AD - 18q21 Sconosciuta
ALS4 Rara AD SETX 9q34 Senatassina
Nome Frequenza Eredit
arietà
Gene Locus Proteina
ALS10 6% FALS
2% SALS
AD TDP-43 1p36 TAR DNA-binding
protein
ALS11 Rara AD FIG4 6q21 Fosfoinositide 5-
fosfatasi
ALS12 Rara AD/AR OPTN 10p15-
p14
Optineurina
ALS13 ? AD ATXN2 12q24 Atassina2ALS4 Rara AD SETX 9q34 Senatassina
ALS5 Rara AR SPG11 15q15.1-
q21.1
Spatacsina
ALS6 4% FALS
0.5% SALS
AD/A
R
FUS 16q12 Fused in sarcoma
ALS7 Singola
famiglia
AD - 20tel Sconosciuta
ALS8 Rara AD VAPB 20q13 VAPB
ALS9 Rara AD? ANG 14q11.2 Angiogenina
ALS14 1% FALS
0,5% SALS
AD VCP 9p13.3 Valosin containing
protein
ALS15 ? X-
linked
D
UBQLN
2
Xp11.21 Ubiquilin2
ALS16 1-2% FALS
? SALS
AD PFN1 17p3.2 Profilin 1
ALS/
FTD2
35% FALS
5% SALS
AD c9orf72 9q21.2-
9p13.3
c9orf72
C9ORF7230%
TARDBP35%
SOD1
UNK28%
Sardegna, fALS
C9ORF7237%
SOD1
UNK43%
FUS3%
OPTN3%
Piemonte, fALS
Epidemiologia genetica: due regioni a
confronto
FALS: 25% dei casi
FALS: 10% dei casi
35%SOD1
7%TARDBP
6%
SOD18%
C9ORF727%
TARDBP19%
SOD10%
UNK74%
Sardegna, sALSC9ORF72
4%
TARDBP1%
SOD11%
UNK94%
Piemonte, sALS
La ricerca terapeutica
• Principali problemi nella ricerca terapeutica nella SLA
– Difficoltà di reclutamento
• Relativa rarità della malattia
– Scarsi finanziamenti dell’industria– Scarsi finanziamenti dell’industria
• Poco interesse per malattie rare
– Complessità organizzative
• Trial necessariamente multicentrici
– Limiti ‘etici’ degli studi a doppio cieco contro placebo
• malattia ad elevata gravità
Modalità innovative di
esecuzione dei trial
• Studi di futilità
• Studi sequenziali
• Allocazione per minimizzazione• Allocazione per minimizzazione
• Trial pragmatici
• Prove di efficacia di interventi complessi (es. assistenza domiciliare)
Prove di efficacia di interventi
complessi• Esempi:
– Interventi multidisciplinari
– home hospital
– Interventi psicoterapeutici multidimensionalimultidimensionali
– interventi riabilitativi
– strategie per implementare linee guida
Come?
Framework for design and evaluation of complex interventions to improve healthMichelle Campbell, et al, BMJ 2000
Le reti di ricerca
• Per una malattia relativamente rara come la SLA è necessario costruire reti di ricerca che permettano scambio di materiale e integrazione di esperienze
• Occorre però che tutte le attività poggino su • Occorre però che tutte le attività poggino su un’eccellente pratica clinica e su protocolli assistenziali condivisi
The objective of Euro-MOTOR is to discover new caus ative and disease-modifying pathways to pave the way for novel therapies.
• Deep phenotyping di 1600 di pazienti identificati attraverso la collaborazione di 5 registri epidemiologici di malattia (Paesi Bassi, Irlanda, Piemonte, Lombardia e Puglia) analizzati con metodiche diverse
– Analisi fenotipica (funzione motoria, cognitività, – Analisi fenotipica (funzione motoria, cognitività, neuroimmagini)
– Esposomica (fattori ambientali)
– Genomica (fattori genetici)
– Espressione genica (RNA)
– Proteomica
– Metabonomica
Bio-banche
• Grandi raccolte di materiali biologici per studi di proteomica, genomica, metabolomica, etc.
• Caratteristiche essenziali• Caratteristiche essenziali
– Materiali biologici attentamente selezionati e adeguatamente conservati
– Adeguate informazioni sui fenotipi dei pazienti
– Rigorosi protocolli operativi
– Facilità di accesso per i ricercatori/reti di ricerca
Facilities
• Per una miglior resa delle future strategie di ricerca bisogna porre la dovuta attenzione alla creazione di facilities (e.g. stabulari, banche di tessuti, ecc.), chiaramente regolamentate e attive secondo criteri internazionali scientificamente comprovati