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La PCOS in adolescenza: considerazioni diagnostiche e terapeutiche

Franca FruzzettiDiapositiva preparata da FRANCA FRUZZETTI e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.

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PCOS : a reproductive/metabolic disorder Complex endocrine disorder of the reproductive age

Prevalence up to 10% (26%) of women of reproductive age

Clinical symptoms from adolescence

Clinical and metabolic features:

Chronic anovulation Oliagoamenorrhea, sterility, infertility

Signs of androgen excess (hirsutism, acne, alopecia and/or hyperandrogenemia)

Polycystic ovaries

Metabolic abnormalities

Dunaif A.. 1995; Franks S 1995; Carmina E. 2009; Conway GS, et al 1992, Talbott E, et al, 1998;

Long-term health implicationsDiapositiva preparata da FRANCA FRUZZETTI e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.


Prenatal life

Childhood

Adolescence

Adulthood

Prenatal exposure to reproductive disrupters

Enviromental and

Epigenetic riskfactors

Geneticfactors

PCOS

The long history pf PCOS

Diapositiva preparata da FRANCA FRUZZETTI e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.


PCOS

Diagnosi

Assenza di criteri specifici per l’età

Gli stessi criteri proposti nell’adulto



DIAGNOSI PCOS

Almeno 2 criteri dopo esclusione di altre cause di irregolarità mestruali e iperandrogenismo

• IRREGOLARITA’ MESTRUALI e/o ANOVULARIETA’

• IPERANDROGENISMO CLINICO e/o BIOCHIMICO

• OVAIE POLICISTICHE AGLI ULTRASUONI

Diagnosis di esclusione

CRITERI DI ROTTERDAM, 2003



All three of the Rotterdam criteria should be present

Adolescence

PCOS diagnosis in adolescence

In contrast to adults hyperadrogenemia in adolescence must be considered an essential feature for diagnosis

Goodman et al, 2015; Carmina E et al, 2010

Acne should not be considereda substitute of hyperandrogenism

No specific criteria

Anovulation

PCOMUS

AndrgenexcessDiapositiva preparata da FRANCA FRUZZETTI e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.


PCOS :

Quali criteri per la diagnosi in adolescenza

Oligoamenorrea Iperandrogenismo volume ovarico > 10 ml

Criticità



Oligoamonorrea in adolescenza: Una condizione patologica?Una condizione fisiologica?

Oligomenorrea è di comune riscontro in adolescenza

Non sempre indice di una patologia

OligoamenorreaCriticità dei criteri in adolescenza per la diagnosi di PCOS



0

20

40

60

80

100

1 2 3 4 5

Ovulatorycycles

Anovulatorycycles

OVULATORY PATTERN IN ADOLESCENT GIRLS WITH IRREGULAR CYCLES

%

5 - 6 Gynecological age (years)

Età ginecologica (mesi)

6-11 12-17 24-29 >42

Cicli regolari(%) 61.2 74.4 73.5 61.9

Cicli irregolari (%) 25.4 12.5 10.1 33.3

Oligoamenorrea(%)

13.5 12.8 11.3 13.2

Poliamenorrea (%)

0.9 0.6 1.8 0.4

Amenorrea (%) 0.4 0.4

Van Hoof et al, 1998

Apter e Vicko, 1982

Van Hoof et al, 2004



Adolescenza e ciclicità mestruale

In adolescenza i cicli mestruali sono spesso irregolari

La durata media di un ciclo dopo il menarca è di 34 gg, il 38% dei cicli >40 gg WHO, J Adolesc Health Care.1986

Cicli di durata maggiore sono soprattuttopresenti nei primi 3 anni ginecologici Widhom O, et al Acta Obstet Gynecol Scand Suppl.1971;

Hickney M et al, Human Reprod 2004

Dal 3^ anno dopo il menarca, il 20% - 40% dei cicli sono >35 ggWHO, J Adolesc Health Care.1986

Widhom O, et al Acta Obstet Gynecol Scand Suppl.1971;Hickney M et al, Human Reprod 2004

WHO, J Adolesc Health Care.1986

Widhom O, et al Acta Obstet Gynecol Scand Suppl.1971;

La normalizzazione del ciclo avviene circa al 6^ anno ginecologico , ad una età cronologica di circa 19-20 aa.



Alterazioni endocrine nei primi anni ginecologici

• Immaturità fisiologica dei meccanismi di feed-back tra ovaio e asse ipotalamo-ipofisi: LH

• Parafisiologica iperfunzione delle cellule della teca: androgeni ovarici



HORMONAL LEVELS IN ADOLESCENTS WITH OLIGOAMENORRHEA

15

25

35

40

LH (mU/mL)

5

10

30

20

0.6

1

3

4

T (ng/mL)

0.2

0.4

2

0.8 3.5

4.5

A (ng/mL)

2.5

5.5

6.5

0.5

1.5

Venturoli S et al, 1986



Volume ovarico nelle adolescenti con oligoamenorrea

0

2

4

6

8

10

Regular cycles Irregular cycles

6,9

10

Ovarian volume (cm3)

Venturoli S. et al, 1994



0

5

10

15

20

Triphasic EE/LNG 30 mcg EE+GSD 20 mcg EE+DOG

0

20

40


0

100

200

300


V dx (cm3)OVARIAN VOLUME IN ADOLESCENTS

LH LEVELS

TESTOSTERONE LEVELS

(mIU/mL)

(ng/dL)

Venturoli S, 1994

* p<0.05

Oligoamenorrheic girls

Oligoamenorrheic girls

Controls

*

*

*



Oligoamenorrea in adolescenza post-menarcaleiperandrogenica

• Volume ovarico>10 cc

• Rapporto LH/FSH>2

• Incremento dei livelli di Testosterone

PCOS?Diapositiva preparata da FRANCA FRUZZETTI e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.


0

3

6

9

12

Changes in ovarian volume, LH and steroids levels according to number of ovulation

0

20

40

60

80

Ovulation in 6 months0

15

30

45

60 Progesterone (nmol/L)

0 1 2 3 5-64

R = 0.55p < 0.001

LH (IU/L)

0 1 2 3 5-64

Ovulation in 6 months

R = 0.27p < 0.05

Venturoli S. 1987

(nm

ol/L

)

Androstenedione

Testosterone

0 1 2 3 5-64Ovulation in 6 months

R = 0.23p < 0.05

R = 0.26p < 0.05

0

5

10

15

0 1 2 3 4 5+6

Ovarian volume (cm3)Volume ovarico (cc)



Modificazioni ormonali di adolescenti con oligoamenorrea e iperandrogenismo

LH Testosterone Volume ovarico>10ml

52 % 67 % 80 %

48 %33 % 20 %

Mean normal values

Venturoli S e Porcu E, 1987

Valori normali



OVARIAN HYPERANDROGENISM IN ADOLESCENCE

Inappropriate LH/FSHsecretion

Normalization

Normal Ovary DysregulationCyt. P450

Hyperandrogenism

Inappropriate LH/FSHsecretion

Persistance



PCOS :

Quali criteri per la diagnosi in adolescenza

Oligoamenorrea IperandrogenismoAumento del volume ovarico

CautelaCondotta di attesa



La legge delle due C

La diagnosi di PCOS in adolescenza



PCOS in adolescenza

Rischio di sovradiagnosi

Rischio di sottodiagnosi

Falsi allarmiTerapie non necessarie

Non adeguato counselling

Il rischio di non percepire l’importanza della patologia

Uno sguardo al di là della richiesta terapeutica



PCOS in adolescence. Long term consequences

Increase in adult age:

Reproduction Reproductive dysfunctions in women with elevated Testosterone in adolescence (Apter D)

Metabolic abnormalities 40% of adolescents with PCOS develop IGT

T-2 dyabetes > 40 yrs (Legro RS et al, 2005)Diapositiva preparata da FRANCA FRUZZETTI e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.


PCOS in adolescennce :metabolic features

Fruzzetti F et al, Fertil Steril 2009



Prevalenza della Sindrome Metabolica in adolescenti con PCOS

SM factors De Ferrante criteria %Triglycerides >97.3 mg/dl 7.5HDL cholesterol <50.2 mg/dl 43.4Blood Pressure >90th percentile 28.3Fasting glucose >110 md/dl 1.9Waist circumference >75th percentile 28.3

SM >3 of the above criteria

9.4

USA: 47% prevalence of the MBS in adolescents with PCOS (Coviello et al, 2006).

Fruzzetti F et al, Gynecol Endocrinol 2010



Iperandrogenemia: il principale fattore nella patogenesi della

PCOS e del suo danno metabolico



L’iperandrogenemia come fattore di rischio per dislipidemia

HDL-colesterolo Trigliceridi



Correlazione tra il numero delle anomalie della sindrome metabolica e livelli di Testosterone libero

,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

5

5,5

Free

test

oste

rone

(pg/

ml)

-1 0 1 2 3 4N.Metabolic abnormalitiies

Y = 1,913 + ,497 * X; R^2 = ,254

0

5

10

15

20

25

30

35

40

FAI

-,5 0 ,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5Column 40

Y = 7,597 + 2,848 * X; R^2 = ,175

Regression Plot

N.Metabolic abnormalities

FAI Free Testsoterone

Fruzzetti F et al, Gynecol Endocrinol 2010



Il ruolo critico della obesità

nell’adolescente con

oligoamenorrea iperandrogenica

La PCOS in adolescenza



Body weight distribution in PCOS adolescents

19%

19%25%

38%

BMI 20-22

BMI 22-25

BMI 25-27

BMI >27

Azziz et al, 1999

63% sono sovrappeso/obese

USA

Fruzzetti F et a, 2000l

60% sono obeseDiapositiva preparata da FRANCA FRUZZETTI e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.


Van Hooff MH et al 2004



PCOS in adolescence :The critical role of obesity

J Pediatr. 2016

PWV and carotid intima-media thickness increased in obese PCOS adolescents

PWV and carotid intima-media thickness not increased in PCOS adolescentswith normal BMI

J Pediatr Adolesc Gynecol. 2016



L’obesità come fattore epigenetico della PCOS

Prenatale

LGA

IUGR

Androgeni

Post-natale

IUGR/rapida acquisizione del peso entro i 2 aa

Infanzia

Cattiva alimentazione

Adolescenza

IperandrogenismoAnovulazioneOvaie policisticheSindrome metabolica

Obesità PCOS



Obesità e PCOS

Se l’obesità rappresenti solo una condizione capace di amplificare le manifestazioni della PCOS, o se ne

rappresenti la causa,soprattutto quando presente prima

del menarca, in adolescenza e in condizioni di predisposizione, non è

chiaro

?

Iperandrogenemia: uno/il principale fattore nella patogenesi della PCOS



JCEM, 2007

Marcata iperinsulinemia e iperandrogenemianelle pre-puberi obese on possibilità di fenotipoPCOS in adolescenza

Iperanrdrogenismo Iperinsulinemia

Ridotta sensibilità GnRH al feed back negativo sulla secrezione di LH

Obesità nella pubertà

Oligoamenorrea



Eur J Endocrinol, 2016

Molte condizioni possonoportare ad un fenotipo PCOSsuscettibile di regredire curando

la causa

Fenotipo PCOS come comorbilitàDiapositiva preparata da FRANCA FRUZZETTI e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.


La sindrome dell’Ovaio Policistico in adolescenza

Un destino ineluttabile o…

Il momento della diagnosi: una grande opportunità per educare la famiglia e l’adolescente e contrattare la sua salute riproduttiva e metabolica Diapositiva preparata da FRANCA FRUZZETTI e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.


Il ginecologo come medico della donna



PCOS in adolescenza

Una opportunità, soprattutto in adolescenza, per prevenire il diabete e altre patologie cardiache nella donna adulta

Dalla diagnosi alla terapia



Terapia farmacologica della PCOS

Disordini della ciclicità mestrualeInfertilità

Acne/Irsutismo

Alterazioni metaboliche

Contraccettivi EP

Agenti insulino-sensibilizzanti

Clomifene citrato

Inibitori dell’Aromatasi

Gonadotropine

IVF

Chirurgia laparoscopica ovarica

Contraccettivi orali

AntiandrogeniFinastericeCiproterone acetatoSpironolattoneFlutamideDusterideBicalutamide

Insulino sensibilizzantiMetforminaInsulino sensibilizzanti



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