LA SINDROME DELL’OVAIO POLICISTICO

Stefano Venturoli

Clinica Ginecologica e Fisiopatologia della Riproduzione Umana

Università di BolognaAlma Mater Studiorum

IRSUTISMO E IPERANDROGENISMOIRSUTISMO E IPERANDROGENISMOIRSUTISMO E IPERANDROGENISMO

La sindome dell’ovaio policistico rappresenta probabilmente il disordine endocrino più frequente

nella popolazione femminile

e’ la causa primaria di:

IRREGOLARITA’ MESTRUALIANOVULATORIETÀ

STERILITA’ e SUBFERTILITA’MANIFESTAZIONI ENDOCRINO/METABOLICHE

DISAGI ESTETICI E DI IMMAGINE

La definizione stessa di “sindrome dell’ovaio policistico”è complessa, controversa: si discute ancora sui criteri e i parametri di riferimento per formulare la diagnosi.

Tuttavia,

“poiché essa è una sindrome”,

si caratterizza per * un insieme di sintomi che si accompagnano alla * presenza di ovaia con struttura

policistica.

DEFINIZIONE

ANATOMIA DELL’OVAIO POLICISTICO

• L’ovaio policistico è un ovaio che anatomicamente ed istologicamente si presenta come un ovaio:

• aumentato di volume,• con albuginea biancastra ed ispessita per fibrosi stromale,• numerosi follicoli distribuiti alla periferia, in differente grado di sviluppo,

maturazione ed atresia • cellule della teca interna luteinizzate, ipertrofiche e iperplastiche.

• Al suo interno non si trovano segni di dominanza follicolare e di ovulazione (corpi lutei o albicanti) o comunque essi sono infrequenti (l’argomento ètuttora controverso), mentre è aumentato lo stroma ovarico , rispetto l’ovaio normale.

microcisti corticali(ovaio micropolicistico)

STORICAMENTE: SINDROME DI STEIN- LEVENTHAL(*grosse ovaia policistiche, *irsutismo, *obesità,

*oligoamenorrea e *sterilità anovulatoria)

DESCRITTA PER LA PRIMA VOLTA NEL 1935

(ovaio normale)

REPERTI ECOGRAFICI DI PCO:ASRM/ESHRE Consensus Meeting, 2003

- n° > 12 follicoli tra 2-9 mm di diametro medio,

a disposizione corticale e midollare- stroma ovarico abbondante e iperecogeno

- dimensioni ovariche > norma (volume > 10 cm 3 )

(ovaio PCO)

SINTOMI e SEGNI CLINICI CARATTERIZZANTI

• I sintomi/segni clinici che caratterizzano la sindrome sono variabili e variabile è la loro presenza e la loro combinazione nelle donne:sono comunemente descritti come tipici e caratterizzanti,

• 1) l’ oligomenorrea , l’ amenorrea, la polimenorrea• 2) una condizione di anovulatorietà o di pauci ovulatorietà, • 3) segni clinici di iperadrogenismo ( ipertricosi o franco irsutismo,

seborrea , acne e alopecia, acantosi)

• 4) Si possono associare l’aumento di peso, del grasso viscerale o l’obesità che, pur se stimati con grande approssimazione, sono presenti non più del 50% dei casi.

PCOS: Diagnostic criteria revised(1990 2003)

• 1990 criteria (both 1 and 2)

– Chronic anovulation

– Clinical and/or biochemical hyperandrogenism

… and exclusion of other aethiologies

• Revised 2003 criteria (2 out of 3)

- Oligo- and/or anovulation

- Clinical and/or biochemical signs of hyperandrogenism

- Polycystic ovaries (US)

… and exclusion of other aethiologies (CAH, androgen-secreting tumors, Cushing’s syndrome, etc.)

EZIOPATOGENESI DELLA SINDROMEe sua importanza clinica

• E’ un quadro patologico caratterizzato da un aumento di produzione ovarica di androgeni, che

• a) esordisce alla pubertà, e• b) diviene eclatante nella età adolescenziale e nella piena

fertilità.

Comporta:

1) problemi clinici complessi (disturbo della ovulazione, alterazioni della fertilità, manifestazioni estetiche ed alterazioni metaboliche)

2) implicazioni sulla salute, differenti nelle differenti età della vita, dalla puberta’, attraverso l’età adulta e fino alla menopausa ( sindrome metabolica, vasculopatie, cardiopatie, tumore endometriale)

PROBLEMI CLINICI COMPLESSI

TRATTAMENTO DELLE PAZIENTI PCOS:

OBIETTIVI

Immediati A Breve Termine A Termine

Risoluzione Correzione Prevenzione

• sintomiAcne, irsutismo,

Alopecia, seborrea

• squilibri endocrini

• squilibri metabolici

• irregolarità del ciclo

• anovulatorietà

• sterilità

• complicanze cardiache

• complicanze vascolari

• complicanze diabetiche e metaboliche

• complicanze ginecologiche

PCOS :EZIOPATOGENESI MULTIFATTORIALE:

IPOTESI EZIOPATOGENETICHE

• OVARICA

• GnRH e LH

• INSULINA E IGF-I

• GENETICA

• PERIFERICA

• ALTRE

EZIOPATOGENESI “OVARICA”

• un danno primario intrinseco all’ovaio, verosimilmente collegato al citocromo P450 che ne regola i meccanismi steroidogenetici e che lo

predispone ad una * maggiore produzione di androgeni (Androstendione e Testosterone), per lo più da parte dei piccoli follicoli e di quelli in via di

divenire atresici, con un * deficit di aromatizzazione delle cellule della granulosa.

IPOTESI OVARICA

L’ovaio, normalmente, ottimizza la sintesi di estrogeni ed androgeni in modo tale da proteggere il follicolo

dall’eccesso androgenico.

L’ovaio coordina la secrezione tecale LH-dipendente degli androgeni, con la secrezione estrogenica delle cellule della

granulosa, FSH-dipendente.

La steroidogenesi è sotto il controllo unitario del citocromo P 450 che nella PCOS è alterato e modula i FB ipotalamo/ipofisari

L’aumento degli androgeni intraovarici ( e quindi plasmatici) potrebbe essere (è comunque) la chiave di lettura del processo.

GRANULOSA FSH

Estradiolo

TECA Insulina

Testosterone LH

Controllo della steroidogenesi

Eccesso di Androgeni Diminuzione di Estrogeni

Alterato Controllo dell’asse Ipotalamo/Ipofisario

• una anomalia secretoria dell’ ipotalamoche in virtù di

un * accelerato (picchi più ampi e frequenti) e *de-sincronizzato ritmo pulsatile circadiano (inversione del ritmo giorno-notte nella fase di rilascio dell’LH , maggiore nelle ore diurne) porta l’ipofisi a liberare quote superiori di LH, alterando il rapporto FSH/LH e attivando la steroidogenesi in senso androgenico

EZIOPATOGENESI “IPOTALAMICA”

IPOTESI dell’ALTERATO RILASCIO DI LH

L’ontogenesi della ipersecrezione di LH nella PCOS si realizza (verosimilmente) nel periodo pubero-adolescenziale.

Elevati livelli di LH, l’aumento della frequenza ed ampiezza delle sue pulsazioni e l’alterato ritmo circadiano

possono persistere nel tempo e cristallizzarsi.

Resta ignoto perché e cosa determina la definitiva cristallizzazione dell’alterata secrezione di LH (o la sua

risoluzione)

L’alterato rilascio di LH ipotalamico potrebbe essere una altra la chiave di lettura del processo che stimola gli androgeni e disturba l’ovlazione.

SINDROME DELL’OVAIO POLICISTICO

L’ipotalamo ha una congenita aumentata capacità di rilascio di GhRHincrementando la frequenza e l’ampiezza delle pulsazioni di LH e FSH

La de-sincronizzazione del ritmo di rilascio circadiano (maggiore rilascio nelle ore diurne vs ore notturne) fra soggetti con PCOS e soggetti normali suggerisce un

* intrinseco, primario danno al sistema di rilascio centrale del GnRHe delle gonadotropine

VEDI IMMAGINE IN Regolazione della Funzione Gonadica

EZIOPATOGENESI “INSULINEMICA”

• un aumento della resistenza insulinicaa carico dei muscoli e del tessuto adiposo, comporta un *aumento compensatorio di insulina circolante.

• L’insulina in sinergia con l’LH contribuisce all’aumento della * stimolazione androgenicaovarica sia nelle donne grasse che nelle donne magre.

TECA Insulina

Testosterone LH

• L’obesitàed in particolare l’aumento del grasso addominale, metabolicamente molto attivo, si collega con l’iperinsulinemia e l’iperandrogenemia.

• Il grasso addominale è in grado di dismettere in circolo acidi grassi liberi che favoriscono l’insulino-resistenza e l’instaurarsi del circolo vizioso insulina, androgeni e obesità centrale.

EZIOPATOGENESI “INSULINEMICA”

IPOTESI DELL’INSULINA, INSULINA-LIKE GROWTH FACTOR (I)

Pubertà:

� fisiologico incremento della resistenza insulinica (muscoli

scheletrici e fegato) mediato dall’aumento puberale del GH

� iperinsulinemia compensatoria regola le concentrazioni di IGF-I

� Insulina e le IGF-I esercitano un effetto mitotico sulle cellule

granulosa/teca e aumentano la steroidogenesi, potenziando

l’effetto delle gonadotropine

IPOTESI DELL’INSULINA, INSULINA-LIKE GROWTH FACTOR (II)

L’Insulina e le IGF-I favoriscono anabolismo proteico, effetto

mitotico sulle cellule della granulosa/teca , la

steroidogenesi, potenziando l’effetto delle gonadotropine

Alla riattivazione della secrezione pulsatile delle

gonadotropine, tutti i fattori coinvolti determinano una

iperstimolazione ovarica

e della teca con eccesso produttivo di androgeni

Andamento dei livelli plasmatici di insulina in relazione all’età

e

variazione dello stato “naturale” di resistenza insulina dell’età puberale

VEDI IMMAGINE in Regolazione della Funzione Gonadica

IPOTESI DELL’INSULINA, INSULINA-LIKE GROWTH FACTOR (III)

Lo stato PCOS-like dopo la pubertà declina con il declinare della resistenza insulinica

Solo in alcuni casi persiste, sia per il persistere della iperinsulinemia che si pone come fattore patogenetico persistente, sia per la associazione

di altri fattori patogenetici

IPOTESI GENETICA

La PCOS è un disordine oligogenico nel quale

1) l’interazione di alcuni fattori genetici “The insuline receptor gene” o “The insuline gene variable number oftandem repeats (INS VNTR)” sembrano predisporre alla anovulatorietàe al diabete tipo 2

2) Ma anche la presenza di numerosi elementi comportamentali (alimentazione , principi nutrizionali alterati, attività fisica…)

sembrano determinare i tipici ed eterogenei fenotipi clinici ebiochimici della sindrome.

Le basi genetiche sono ancora sconosciute: la familiarità èevidente ma le modalità di trasmissione sono ancora ignote

L’ovaio è predisposto ad una maggiore produzione di Androgeni che:- stimolano i recettori periferici per gli androgeni (unità pilosebacea)- modificano la pulsatilità dell’ipotalamo- stimolano la crescita della massa grassa ( addominale) - aumentano l’ atresia follicolare e quindi la anovulatorietà

L’ipotalamo è predisposto ad una maggiore liberazione di LH che:- stimola la steroidogenesi androgenica e impedisce l’ovulazione

L’ aumentata resistenza periferica e l’ Iper Insulinemia:- stimolano la produzione ovarica di androgeni (sinergicamente all’LH) e modificano la steroidogenesi da parte della massa grassa addominale (ghiandola periferica)- stimolano la crescita della massa grassa, la dislipidemia per lipogenesi

IN SINTESI

SEGNI CLINICI DA MEMORIZZARE

(Diagnosi)

• Struttura ovarica policistica• Aumento volumetrico delle ovaia• Irregolarità mestruali (oligo 60 % - poli 6% - amenorrea 30 %)

• Segni clinici di iperandrogenismo(irsutismo 30-60%, acne -seborrea 40-60 % , alopecia)

• Sovrappeso o Obesità (40-50%)

• Anovulatorietà o pauciovulatorietà• Sterilità (40-60 %)

SEGNI LABORATORISTICI DA MEMORIZZARE (Diagnosi)

• Iperandrogenemia (A. T.) e SHBG ↓↓↓↓• Elevate concentrazioni di LH• Aumentata frequenza ed ampiezza delle pulsazioni di LH• De-sincronizzazione del ritmo circadiano ↑dell’ LH• Elevato rapporto LH/FSH• Iperinsulinemia –Insulinoresistenza(60-70 % PCOS obese. 20-30 %

PCOS magre)

•• Disordini Disordini lipoproteicilipoproteici ( ( ↑↑LDL e TGL, LDL e TGL, ↓↓↓↓ HDL)HDL)

PRINCIPI DI TERAPIA

Poiché la sindrome:- ha un andamento cronico ed

- è di fatto irreversibile,avviare una terapia prevede sempre * una precisa

programmazione a breve , medio e lungo termine, * che tenga conto della età della paziente e del momento biologico che sta vivendo, ma anche

* della fase evolutiva della patologia ( che frequentemente subisce fasi di riacutizzazione o di quiescenza) e in sintesi, che rispetti gli obiettivi complessivi della donna durante la sua vita.

TRATTAMENTO DELLE PAZIENTI PCOS:

OBIETTIVI

Immediati A Breve Termine A Termine

Risoluzione Correzione Prevenzione

• sintomiAcne, irsutismo,

Alopecia, seborrea

• squilibri endocrini

• squilibri metabolici

• irregolarità del ciclo

• anovulatorietà

• sterilità

• complicanze cardiache

• complicanze vascolari

• complicanze diabetiche e metaboliche

• complicanze ginecologiche

PRINCIPI DI TERAPIA: obiettivi immediatiAcne, Irsutismo, Alopecia, Seborrea

La terapia a breve prevede la soluzione dell’iperandrogenismo: l’obiettivo può essere raggiunto eliminando l’eccesso degli androgeni e impedendone l’azione sui recettori periferici. L’impiego degli antiandrogeni da soli (Flutamide, Finasteride) e delle associazioni EP con l’utilizzo di progestinici antiandrogenici (Ciproteroneacetato, Drospirenone, Dienogest, Clormadinone) risolvono, per il periodo di assunzione dei farmaci, il problema dell’iperadrogenismo.

PRINCIPI DI TERAPIA: obiettivi a medio terminesquilibri metabolici, squilibri endocrini, irregolarità del ciclo,

anovulatorietà, sterilità

Un obiettivo di medio termineè rappresentato dal tentativo di correggere le condizioni dismetaboliche: l’uso dei correttori dell’iperinsulinismo (es. Metformina), e la normalizzazione dietetica, sono le armi terapeutiche oggi a disposizione il cui uso va correttamente programmato nel contesto degli interventi previsti.

• La definitiva correzione degli * squilibri endocrini e delle irregolarità del ciclo rappresentano ancora oggi un problema parzialmente irrisolto, mentre il * miglioramento della ovulazione o l’induzione della ovulazione con finalità del superamento della infertilità, sono facilmente perseguibili con il Clomifene, il Serofene o le Gonadotropine sintetiche o estrattive.

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PRINCIPI DI TERAPIA: obiettivi a medio terminesquilibri endocrini, squilibri metabolici, irregolarità del ciclo,

anovulatorietà, sterilità

PRINCIPI DI TERAPIA: obiettivi a terminecomplicanze cardiache, complicanze vascolari,

complicanze diabetiche

Ancora tutta da impostare culturalmente e sperimentalmente è la strategia terapeutica a lungo termine finalizzata alla prevenzione dei danni diabetici e cardiocircolatori che prevedono sempre e comunque una impostazione corrette delle abitudini di vita e di quelle alimentari.

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