1) Asse Riprod e Regolazione Funzione Gonadicacampus.unibo.it/115127/1/n. 1) Asse Riprod e...

La regolazione della funzione gonadica femminile nelle diverse epoche della vita

Stefano Venturoli

Clinica Ginecologica e Fisiopatologia della Riproduzione UmanaUniversità di Bologna

Alma Mater Studiorum

L’asse riproduttivo e la funzione riproduttiva nella donna

L’asse riproduttivo e la funzione riproduttiva nella donna

��FUNZIONE RIPRODUTTIVAFUNZIONE RIPRODUTTIVA

��Asse Riproduttivo: Anatomia e Asse Riproduttivo: Anatomia e FisiologiaFisiologia

��1) Sistema Nervoso Centrale 1) Sistema Nervoso Centrale �� a) Ipotalamo a) Ipotalamo mediobasalemediobasalee area e area preotticapreottica�� b) b) Corteccia cerebrale (stimoli mondo esterno)Corteccia cerebrale (stimoli mondo esterno)�� c) Sistema c) Sistema limbicolimbico (olfatto)(olfatto)�� d) Tronco cerebrale (fasci d) Tronco cerebrale (fasci noradrenergicinoradrenergicie e serotononergiciserotononergici))�� e) Epifisi (stimoli luce/buio)e) Epifisi (stimoli luce/buio)

��2) Ipofisi2) Ipofisi��3) Ovaia3) Ovaia��4) Utero e Salpingi4) Utero e Salpingi��5) Vagina5) Vagina

��LL’’ ipotalamoipotalamoèè sito alla base del cervello, dietro il chiama ottico e sito alla base del cervello, dietro il chiama ottico e costituisce la base del costituisce la base del IIIIII °° Ventricolo. EVentricolo. E’’ composto di tessuto nervoso composto di tessuto nervoso dentro cui sono distinguibili numerosi nuclei, costituiti da grodentro cui sono distinguibili numerosi nuclei, costituiti da grosse sse cellule che producono i cellule che producono i ReleasingReleasingFactorsFactors. Stimoli nervosi, sangue e il . Stimoli nervosi, sangue e il fluido cerebrospinale inviano stimoli chimici allfluido cerebrospinale inviano stimoli chimici all’’ ipotalamoipotalamo

��NUCLEO ARCUATONUCLEO ARCUATO : :

��produzione e rilascio del produzione e rilascio del GnRHGnRH ,,

GnRHGnRH: pGLU: pGLU --HISHIS--TRPTRP--SERSER--TYRTYR--GLYGLY--LEULEU--ARGARG--PROPRO--GLYGLY--NHNH2 2

��NUCLEO SOPRACHIASMATICONUCLEO SOPRACHIASMATICO : :

��controllo del rilascio pulsatilecontrollo del rilascio pulsatile

Gli studi di Knobil (1970-80) sui primati portano alla individuazione nel SNC del GnRH pulse

generator e alla definizione delle sue modalità di azione

Effetti della somministrazione “pulsatile” o “continua” di GnRH sulle gonadotropine FSH e LH

Ritmo Pulsatile Ultradiano: rilascio di gonadotropine con picchi che si caratterizzano, secondo l’età biologica, per una:

Frequenza

Ampiezza

Ritmo Pulsatile Ultradiano: rilascio di gonadotropine con picchiRitmo Pulsatile Ultradiano: rilascio di gonadotropine con picchiche che si caratterizzano, secondo lsi caratterizzano, secondo l’’ etetàà biologica, per una:biologica, per una:

Frequenza Frequenza

AmpiezzaAmpiezza

Ritmo Pulsatile Ultradiano

Frequenza

Ampiezza

Andamento nelle 24 ore

Ritmo Pulsatile UltradianoRitmo Pulsatile Ultradiano

Frequenza Frequenza

AmpiezzaAmpiezza

Andamento nelle 24 oreAndamento nelle 24 ore

Riflesso ed Importanza della secrezione pulsatile ipotalamo/ipofisaria sulla steroidogenesi ovarica

Riflesso ed Importanza della secrezione pulsatile Riflesso ed Importanza della secrezione pulsatile ipotalamo/ipofisaria sulla ipotalamo/ipofisaria sulla steroidogenesisteroidogenesiovaricaovarica

Pulsazioni di:LH, Estradiolo Estrone

Pulsazioni di:Pulsazioni di:LH, LH, Estradiolo Estradiolo EstroneEstrone

��Ipotalamo : rappresenta il cardine su cui convergono gli stimoliIpotalamo : rappresenta il cardine su cui convergono gli stimoli esterni ed esterni ed interni. interni. Corteccia cerebrale (stimoli mondo esterno)Corteccia cerebrale (stimoli mondo esterno)�� Sistema Sistema limbicolimbico (olfatto)(olfatto)�� Tronco cerebrale (fasci Tronco cerebrale (fasci noradrenergicinoradrenergicie e serotononergiciserotononergici))�� Epifisi (stimoli luce/buio)Epifisi (stimoli luce/buio)��

��Noradrenalina Noradrenalina (NA)(NA)

��Dopamina Dopamina (DA)(DA)

��Serotonina Serotonina (5HT)(5HT)

��Melatonina Melatonina (MT)(MT)

��ββ Endorfine Endorfine ((ββ EP)EP)

��LeptinaLeptina (LPT)(LPT)

��Acido Acido gammagamma--aminobutirricoaminobutirrico

(GABA)(GABA)

��NEONEO-- CORTECCIA CEREBRALECORTECCIA CEREBRALE��gioca un ruolo centrale in meccanismi gioca un ruolo centrale in meccanismi mentali complicati mentali complicati

��MemoriaMemoria��ConcentrazioneConcentrazione��PensieroPensiero�� LinguaggioLinguaggio��CoscienzaCoscienza

ADENOIPOFISI

La parte più voluminosa della ghiandola (75%), rappresenta il lobo anteriore.

Presenta cellule epiteliali disposte in gruppi o cordoni, rinforzati da tessuto connettivo lasso e circondati da ricca rete di vasi capillari sinusoidali.

L’ adenoipofisi presenta due diversi tipi di cellule:

1. Cellule cromofile: acidofile e basofile

2. Cellule cromofobe (di scarsa importanza funzionale)

��GHGH

��PRLPRL

��TSHTSH

��FSH FSH -- LHLH

��ACTHACTH

��MSHMSH

��OssitocinaOssitocina

��VasopressinaVasopressina

GONADOTROPINE E PROLATTINA

• FSH- LH• Glico-proteine composte da due sub unità α e β• Sub-unità α, aspecifica e comune; sub-unità β

specifica, costituita per FSH da 117 aminoacidi e per LH da 121 aminoacidi

• PRL• Singola catena peptidica di 198 aminoacidi

RUOLI DELLE GONADOTROPINERUOLI DELLE GONADOTROPINE

FSH e LH inducono specifici effetti FSH e LH inducono specifici effetti selettivi e maturativi sui follicoli, sullselettivi e maturativi sui follicoli, sull’’ovocita e sul corpo luteo e stimolano la ovocita e sul corpo luteo e stimolano la steroidogenesisteroidogenesiovarica ovarica

OVAIOorgano deputato a svolgere due

funzioni primarie

1. FUNZIONE GAMETOGENETICA2. FUNZIONE STEROIDOGENETICA

ARCHITETTURA E CLASSIFICAZIONE DEI FOLLICOLI OVARICI

CICLO VITALE DELLE STRUTTURE FOLLICOLARI

��COLESTEROLOCOLESTEROLO

��STEROIDOGENESI E VIE STEROIDOGENESI E VIE STEROIDOGENETICHESTEROIDOGENETICHE

�� nelle ghiandole endocrine nelle ghiandole endocrine

��e nelle nell’’ ovaioovaio

STEROIDOGENESI STEROIDOGENESI OVARICAOVARICA

STEROIDOGENESI OVARICA

��STRUTTURE FOLLICOLARI NELLA STEROIDOGENESI STRUTTURE FOLLICOLARI NELLA STEROIDOGENESI OVARICAOVARICA

Il flusso mestruale si Il flusso mestruale si verifica come verifica come conseguenza di una conseguenza di una interazione tra interazione tra ll ’’ ipotalamo, lipotalamo, l’’ ipofisi ipofisi e le ovaia, in grado di e le ovaia, in grado di produrre produrre

--ll ’’ ovulazione e ovulazione e

-- alterazioni cicliche alterazioni cicliche negli organi bersaglio negli organi bersaglio (endometrio, cervice, (endometrio, cervice, e vagina)e vagina)

La regolazione della funzione gonadica femminile nelle diverse epoche della vita

OVOCITA /FOLLICOLO:

Principale elemento funzionale dell’ovaio

Il patrimonio Oocitario/Follicolare è una risorsa riproduttiva che segue un processo di esaurimento

continuo dalla vita endouterina alla menopausa

Contestualmente al processo di esaurimento l’unitàfunzionale oocita/follicolo si sviluppa, matura, si

modula ed opera in modo differente nelle differenti fasi della vitaper le differenti finalità riproduttive

Le regoleche guidano i meccanismi funzionali dell’oocita/follicolo variano da momento a momento

con modalità e priorità differenti secondo le varie epoche biologiche

Ovocita/FollicoloEvoluzione durante la vita della donna

VITAVITA ENDOUTERINAENDOUTERINA

VITA POSTNATALE

��11°° Anno di vitaAnno di vita��InfanziaInfanzia

��PubertPubertàà--adolescenzaadolescenza��EtEtàà fertilefertile

��ClimaterioClimaterio --menopausamenopausa

Processo di Processo di Mitosi e AtresiaMitosi e Atresia delle cellule delle cellule germinaligerminali

20 settimane6 milioni di cellule germinali

2/32/3

Oociti primariOociti primariI^I^ interfase meioticainterfase meiotica

1/31/3

OogoniOogoni

��I ^ interfase meiotica: I ^ interfase meiotica: ��La meiosi La meiosi èè un processo di divisione un processo di divisione mediante il quale una mediante il quale una cellulacellulaeucarioticaeucarioticacon con corredo cromosomicocorredo cromosomicodiploidediploideddààorigine a quattro origine a quattro cellulecellulecon con corredo corredo cromosomicocromosomicoaploideaploide

DALLA 20° SETTIMANA DI VITA INTRAUTERINA IL DEPAUPERAMENTO OOCITARIO E’ INCESSANTE ED

IRREVERSIBILE (Johnson et al. 2004 )

20° settimana di sviluppo: 6-7 milioni di oociti

ATRESIA

Nascita: 1-2 milioni di oocitiDal V° mese postnatale cessa la neoformazione di follicoli primordiali

Menarca: 400-500 mila oociti

Menopausa: 1-3 mila oociti

Te Te VeldeVelde MaturitasMaturitas , 1998, 1998

DECREMENTO DEL PATRIMONIO OOCITARIO DECREMENTO DEL PATRIMONIO OOCITARIO Dalla 20^ settimana, alla nascita e fino alla menopausaDalla 20^ settimana, alla nascita e fino alla menopausa

Summit Nazionale in Medicina della RiproduzioneLa sterilità di coppia ed il fattore etàSiena 22-24 Aprile 2010

THE PERCENTAGE OF OVARIAN RESERVE REMAINING AT AGES FROM BIRTH TO 55 YEARS

Wallace WH, PLoS One. 2010 Jan 27;5(1):e8772

12 %

3 %

-Grande variabilità della

disponibilità follicolare

alla nascita (2 Milioni/35

mila)

- Indipendenza dei livelli

di fertilità dalla

regolarità mestruale

2.000.000 – 35.000

30 40

DECREMENTO DEL PATRIMONIO OOCITARIODECREMENTO DEL PATRIMONIO OOCITARIO

ETA’-CORRELATO

PUNTO CRITICO A 37,5 ANNI: 25.000 FOLLICOLIREGRESSIONE “BROKEN-STICK”

MENOPAUSA (∼ 51 ANNI): 1.000 FOLLICOLI

NB: Verosimilmente i follicoli di migliore qualità sono reclutati e selezionati in età più giovane…con il passare degli anni aumenta la

percentuale di oociti di qualità “peggiore”

(Nikolaou and Templeton, 2003)

ACCELERATO DECLINO DELLA FERTILITA’

OVARIAN FOLLICLE NUMBERS:“BROKEN-STICK” REGRESSION

37,5 ANNI� A) numero ridotto

� B) qualità peggiore

�� A) numero ridottoA) numero ridotto

�� B) qualitB) qualitàà peggiorepeggiore

Sviluppo e Maturazione del follicolo

Dal V° mese (e fino alla menopausa) la maturazione follicolare ècontinua e praticamente tutti gli stadi di sviluppo possono

essere osservati (ad eccezione, nel feto) del follicolo ovulatorio)

Sviluppo delle cellule germinali della gonade femminile durante la vita intrauterina

FRESH TISSUE FROZEN/THAWED TISSUE

HISTOLOGICAL ANALYSIS

Follicolo primordiale

Hum. Reprod. Med. Unit Bologna Italy (Fabbri, 2003)


Follicolo primario

FRESH TISSUE FROZEN/THAWED TISSUE


Follicolo secondario

Hum. Reprod. Med. Unit Bologna Italy (Fabbri, 2003)


Follicolo secondario avanzato

��LL’’ unitunitàà funzionale oocita/follicolo funzionale oocita/follicolo procede nei suoi percorsi maturativi, procede nei suoi percorsi maturativi, rispondendorispondendo�� a) in parte a fattori genetici e a) in parte a fattori genetici e paracrini paracrini ��b) in parte a fattori endocrini, b) in parte a fattori endocrini, differenziati sulla base delldifferenziati sulla base dell’’ etetàà e della e della fase di sviluppo della unitfase di sviluppo della unitàà funzionale funzionale stessastessa

Oogonio Oocita Oocitaprimario

Follicoloprimario

Follicolosecondario

Follicolo terziario precoce

Follicolo terziario di Graaf

Follicoloprimordiale

Fase Avvio Fase Fine

16 sett. 6 mesi postnatali

5°mese menopausa

Crescita tonicaCrescita esponenziale

Reclutamento Selezione-Dominanza

GONADOTROPINO INDIPENDENTE

NON GONADOTROPINO INDIPENDENTE

GONADOTROPINODIPENDENTE

SELEZIONE E MATURAZIONE DEL FOLLICOLO DOMINANTE (gonadotropino dipendente)

La crescita e maturazione dei follicoli richiede alcunimesi per passare da follicolo primordiale a maturo

SISTEMA DI REGOLAZIONE IPOTALAMO-IPOFISARIO

��Vita endouterinaVita endouterina

��EtEtàà neonataleneonatale

��InfanziaInfanzia

��PubertPubertàà--AdolescenzaAdolescenza

��EtEtàà FertileFertile

��ClimaterioClimaterio --MenopausaMenopausa

��LL’’ ipotalamoipotalamoèè sito alla base del cervello, dietro il chiama ottico e sito alla base del cervello, dietro il chiama ottico e costituisce la base del costituisce la base del IIIIII °° Ventricolo. EVentricolo. E’’ composto di tessuto nervoso composto di tessuto nervoso dentro cui sono distinguibili numerosi nuclei, costituiti da grodentro cui sono distinguibili numerosi nuclei, costituiti da grosse sse cellule che producono i cellule che producono i ReleasingReleasingFactorsFactors. Stimoli nervosi, sangue e il . Stimoli nervosi, sangue e il fluido cerebrospinale inviano stimoli chimici allfluido cerebrospinale inviano stimoli chimici all’’ ipotalamoipotalamo

L’ipotalamo, l’ipofisi e le ovaia interagiscono e si condizionano

reciprocamentedurante tutta la vita:da quella endouterina fino alla menopausa.

FSH E LH NEL SISTEMA IPOTALAMO/IPOFISARIO FETALE

Secreti in modo pulsatile dalla 20^ settimana, calano alla 30^

FSH

LH

30^ sett. 30^ sett. SensibilitSensibilitàà al al retrocontrolloretrocontrollo

steroideosteroideo

PRINCIPIO del PRINCIPIO del FEED BACKFEED BACK

� Età neonatale


LIVELLI PLASMATICI DI FSH, LH, ESTRADIOLO

NELLE PRIME SETTIMANE DI VITA

ESTRADIOLO

FSH

LH

��12/24 MESI12/24 MESI

“PULSATILITÀ DELLE GONADOTROPINE”NEI PRIMI GIORNI DI VITA POSTNATALE

↑↑↑↑ ↑↑↑↑ ↑↑↑↑ FSH↑↑↑↑ ↑↑↑↑ ↑↑↑↑ LH

verosimilmente a causa del drastico calo di estrogeni

placentari

MORFOLOGIA OVARICA A TRE MESI DI VITA

� Infanzia


2-11 ANNI: PAUSA SECRETORIA DELLE GONADOTROPINE

↓↓↓↓ FSH-LH ↓↓↓↓ TASSO ESTROGENICOTASSO ESTROGENICO

indipendente dal feedback degli steroidi ovarici

-RIDOTTO RITMO DI MATURAZIONE FOLLICOLARE

- BASSA CAPACITA’ STEROIDOGENETICA

INIBIZIONE CENTRALE(esatta natura sconosciuta)

� Pubertà


Teoria dell’orologio biologico:

A metronome is any devicethat produces a regulated

aural, visual or tactile pulseto establish a steady tempo in the performance music.Metronomes may be used

by musicians whenpracting in order to

maintain a constant tempo.

AVVIO DELLA MATURAZIONE DELLA FUNZIONE RIPRODUTTIVA

1) la scomparsa della inibizione centrale della funzione riproduttiva, tipica del’infanzia

2) la progressiva acquisizione da parte delle strutture riproduttive (ipotalamo-ipofisi-ovaio) della capacità di lavorare insieme in modo sincrono e ciclico

E’ il risultato finale di una sequela di complessi cambiamenti organici e funzionali articolati su due processi fondamentali

Progressiva maturazione ed attivazione del:

feed back positivo degli estrogeni

Maturazione puberale avanzata con presenza di picchi di LH ancora inadeguati per indurre l’ovulazione e in assenza di ciclo mestruale

Maturazione puberale Maturazione puberale avanzata con presenza di avanzata con presenza di picchi di LH ancora picchi di LH ancora inadeguati per indurre inadeguati per indurre ll ’’ ovulazione e in assenza ovulazione e in assenza di ciclo mestruale di ciclo mestruale

• L’acquisizione del “picco ovulatorio e della capacita` ovulatoria” e` il coronamento finale del processo maturativo stesso, in virtu` della acquisita capacita` di tutte le strutture coinvolte di lavorare in modo sincrono

RIATTIVAZIONE MESSAGGIO PULSATILE IPOTALAMICO

↑↑↑↑FREQUENZA PULSATILE DEL GnRH↑↑↑↑AMPIEZZA PULSAZIONI NOTTURNE DI LH

↑↑↑↑ PRODUZIONE STEROIDEA

PICCO LH-OVULAZIONE(Feedback positivo)

coronamento finale del processo maturativo(necessari anche 5 anni)

SINTESI DEL PROCESSO MATURATIVOSINTESI DEL PROCESSO MATURATIVOSINTESI DEL PROCESSO MATURATIVO

� Pubertà-Adolescenza


CICLO MESTRUALE E OVULAZIONECICLO MESTRUALE E OVULAZIONE

PERFEZIONE E CONTINUITÀ DELL’EVENTO OVULATORIO

• E’ ben noto che la perfezione e la continuitàdell’evento ovulatorio spesso si raggiunge in un periodo variabile dal menarca, così come i ciclipossono mostrare a lungo un ritmo irregolare

• Con la perfezione dell’evento ovulatorio inizia l’Età Fertile Matura e Adulta

ANOVULATORIETA’ CRONICA DELLA ADOLESCENZA

• Condizione clinica del periodo adolescenziale caratterizzata da anovulatorietà persistente, ovulatorieta’saltuaria, e/o da ricorrente inadeguatezza della fase luteale

Condizione spesso parafisiologicaCondizione spesso parafisiologicaCondizione spesso parafisiologica

!!!!?????!!!!?????!!!!?????

� Età fertile


COMPLETA MATURAZIONE DELL’ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-GONADI

SINCRONISMO FUNZIONALE DELL’ASSE

OVULAZIONE COSTANTE E PERIODICA

VARIAZIONI DELL’AMPIEZZA E DELLA FREQUENZA DELLE PULSAZIONI DI LH

NELLE DIFFERENTI FASI DEL CICLO

� Età fertile/premenopausa


Transizione dallTransizione dall’’ EtEtàà Fertile alla Fertile alla SubfertileSubfertilefino alla Menopausafino alla Menopausa

INVECCHIAMENTO RIPRODUTTIVO

deplezione ovarica di follicoli primordiali

disorganizzazione del fuso meiotico oocitario

� Perimenopausa

Stages of Reproductive Aging

7 STAGES: - five that precede and

- two that follow the final menstrual period


EZIOPATOGENESI DELLE MODIFICAZIONI PERIMENOPAUSALI

LL’’ esatta natura e la sequenza clinica dei esatta natura e la sequenza clinica dei cambiamenti non sono ben conosciuticambiamenti non sono ben conosciuti

La produzione ovarica di Inibina B (agente inibitore dell’ FSH)↓↓↓↓ con l’aumentare della

età e di pari passo con la riduzione del numero di follicoli

La ridotta produzione di Inibina Be di Estradiolorimuovono il feedback inibitorio

sul sistema ipotalamo/ipofisi determinando un ↑↑↑↑ compensatorio delle gonadotropine

2^ fase2^ fase

�� Aumentano anche i livelli di LH e continua lAumentano anche i livelli di LH e continua l’’ incremento del FSHincremento del FSH

�� I livelli di Estradiolo tendono ad abbassarsi I livelli di Estradiolo tendono ad abbassarsi

�� I cicli mestruali sono piI cicli mestruali sono piùù brevi o compare qualche irregolaritbrevi o compare qualche irregolaritàà

��PERIMENOPAUSAPERIMENOPAUSA

1^ fase 1^ fase �� Aumentano i livelli di FSH nella fase follicolare inizialeAumentano i livelli di FSH nella fase follicolare iniziale�� I livelli di Estradiolo possono essere normali o elevatiI livelli di Estradiolo possono essere normali o elevati�� La ciclicitLa ciclicit àà mestruale mestruale èè normale e lnormale e l’’ ovulazione ovulazione èè presente presente

anche se diminuisce il progesteroneanche se diminuisce il progesterone

3^ fase3^ fase�� I livelli di LH e lI livelli di LH e l ’’ FSH continuano ad aumentareFSH continuano ad aumentare�� I livelli di Estradiolo sono bassiI livelli di Estradiolo sono bassi�� La ciclicitLa ciclicit àà mestruale mestruale èè assenteassente

PulsatilitPulsatilit àà delle gonadotropine in menopausadelle gonadotropine in menopausa

In assenza del retrocontrollosteroideo sull’ipotalamo e sulla ipofisi

il sistema iperfunziona in modo compensatorio aumentando le pulsazioni di FSH e LH ma non la produzione di Estradiolo

In assenza del In assenza del retrocontrolloretrocontrollosteroideo steroideo sullsull’’ ipotalamo e sulla ipotalamo e sulla ipofisiipofisi

il sistema il sistema iperfunzionaiperfunziona in in modo compensatorio modo compensatorio aumentando le aumentando le pulsazioni di FSH e LH pulsazioni di FSH e LH ma non la produzione ma non la produzione di Estradiolodi Estradiolo

ERROR: undefinedOFFENDING COMMAND: Asse

STACK:

(Microsoft PowerPoint - 1)/Title ()/Subject (D:20130418084947)/ModDate ()/Keywords (PDFCreator Version 0.8.0)/Creator (D:20130418084947)/CreationDate (stefano.venturoli)/Author -mark-

1) Asse Riprod e Regolazione Funzione Gonadicacampus.unibo.it/115127/1/n. 1) Asse Riprod e...

Documents

Transcript of 1) Asse Riprod e Regolazione Funzione Gonadicacampus.unibo.it/115127/1/n. 1) Asse Riprod e...