LA METANALISI A RETE: INTRODUZIONE ALLA NUOVA

METODOLOGIA E STATO DELL’ARTE

SOMMARIO.

LA METANALISI A RETE: INTRODUZIONE ALLA NUOVA METODOLOGIA E STATO DELL’ARTE............................................................... 1 INTRODUZIONE....................................................................................................... 2 METODI E FINALITA’ DELLA METANALISI A RETE....................................... 4 STRUMENTI DI ANALISI E DI CALCOLO PER L’ESECUZIONE DI UNA METANALISI A RETE ............................................................................................. 7 DESCRIZIONE SISTEMATICA DI UNA SERIE DI METANALISI A RETE..... 13 LA TEORIA PRESENTATA IN DETTAGLIO CON TRE ESEMPI REALI ........ 14 PRESENTAZIONE SISTEMATICA DI 15 APPLICAZIONI DELLA METANALISI A RETE ........................................................................................... 16 CONCLUSIONI........................................................................................................ 19 BIBLIOGRAFIA ...................................................................................................... 51 RINGRAZIAMENTI ................................................................................................ 51

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INTRODUZIONE

La metanalisi “a rete” (o network meta-analysis, abbr NETMA), che pure

esiste già da diverso tempo, ha trovato solo recentemente una collocazione

riconosciuta nel campo della evidence-based medicine.

Dal punto di vista teorico, la NETMA è uno strumento sviluppato per

operare nei casi in cui si realizzano ambedue le seguenti condizioni: 1) volendo

eseguire il confronto tra due trattamenti A e B, non esiste uno studio controllato

che abbia confrontato A vs B l’uno contro l’altro (ossia non esiste un trial clinico

di confronto testa a testa o “diretto” tra A e B); 2) esistono invece alcuni studi

controllati nei quali un terzo trattamento (es. C) è stato confrontato (in studi

separati) sia con A che con B.

L’obiettivo della NETMA è quello di fornire informazioni sul confronto A

vs B, lavorando a partire dai risultati dei vari trial disponibili in argomento, con

una modalità statistica nuova detta di confronto “indiretto”. Scendendo nel

dettaglio operativo, posto che il randomized controlled trial (RCT) è lo strumento

principale della ricerca comparativa, la NETMA opera nei casi in cui non esiste

un RCT di confronto A vs B, ma esistono invece uno (o più) RCT di confronto A

vs C e uno (o più) RCT di confronto B vs C. Una condizione indispensabile per

l’applicazione di quanto sopra descritto è che tutti i trial inseriti in questa “rete” di

confronti abbiano reclutato i rispettivi pazienti con criteri di inclusione identici o

sovrapponibili e che inoltre l’end-point usato per la rilevazione degli esiti sia

anch’esso identico (o “quasi” identico) tra tutti i trial.

Dal punto di vista operativo, la NETMA lavora esaminando in primo luogo

tutto il complesso dei dati disponibili dai vari trial e costruendo infine i

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tradizionali indicatori statistici riguardanti il confronto indiretto A vs B. Il

modello statistico genera, come è ovvio, intervalli di confidenza più ampi per i

confronti indiretti rispetto al caso, ben noto a tutti, in cui la comparazione si basa

invece su un trial di confronto diretto.

Gli inglesi dicono che “no evidence of difference is not the evidence of no

difference”. Già questa è una considerazione di cautela metodologica che assume

massimo rilievo nel campo della NETMA. Ancora più in generale bisogna

sottolineare che, sia per gli operatori che per i fruitori della NETMA, la prudenza

è sempre d’obbligo nel recepire e interpretare i risultati forniti da questa tecnica e

(last but not least) nel tradurre tutto quanto in eventuali scelte operative.

Un elemento che attrae per efficacia e semplicità, e quindi un indiscusso

punto di forza di questa nuova tecnica, è rappresentato dalla modalità grafica di

sintesi di tutte le informazioni di una NETMA. Si esamini la Figura 1: essa è di

fatto auto-esplicativa fermo restando che, mentre il simbolo + rappresenta la ben

nota superiorità statistica, il simbolo = ci deve ricordare il citato assunto per cui

“no evidence of difference is not the evidence of no difference”.

Sperimentare l’applicazione della NETMA ad una serie di quesiti terapeutici

di attualità è probabilmente il miglior percorso per comprendere pregi e difetti di

questa nuova tecnica. Si tratta pertanto di approfondire con la NETMA una serie

di situazioni caratterizzate dalla mancanza di un trial testa a testa tra due

trattamenti innovativi e nelle quali questa mancanza viene “vicariata” dal risultato

della NETMA stessa.

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METODI E FINALITA’ DELLA METANALISI A RETE

Quando si presenta l’esigenza di confrontare tre o più trattamenti destinati

alla medesima indicazione clinica, la metanalisi a rete offre l’importante

vantaggio di riassumere in un’unica analisi tutte le evidenze disponibili

consentendo quindi di interpretare al meglio queste situazioni di confronto

multiplo, tra l’altro divenute ormai frequentissime negli ultimi anni. La nuova

tecnica supera perciò il principale limite della metanalisi tradizionale;

quest’ultima infatti riesce a confrontare due trattamenti l’uno contro l’altro (anche

in presenza di numerosissimi trial), ma non è in grado di analizzare i casi in cui i

trattamenti da confrontare sono tre oppure più di tre.

Due trattamenti implicano un singolo confronto, mentre tre trattamenti

implicano confronti multipli (per l’esattezza: 3 possibili confronti quando i

trattamenti da confrontare sono 3; 6 confronti quando i trattamenti sono 4; 15

quando i trattamenti sono 5, etc). Da ciò si deduce che la network meta-analisi è

espressamente finalizzata ad eseguire confronti multipli, tanto che proprio questo

concetto di rete di confronti sta alla base del nome della nuova tecnica.

Considerando da un lato due trattamenti innovativi I1 e I2 e d’altro lato il

corrispondente trattamento standard S, è frequente il caso in cui esistono studi

controllati di confronto I1 vs S ed anche I2 vs S, ma mancano studi controllati testa

a testa di confronto tra i due farmaci innovativi, cioè basati sul confronto (diretto)

I1 vs I2 . Nell’ambito della metanalisi a rete infatti si definisce come “diretto” il

confronto tra due trattamenti che sono stati oggetto di uno specifico trial clinico

comparativo (in questo esempio: i confronti I1 vs S e I2 vs S), mentre invece si

definisce come “indiretto” il confronto tra due trattamenti che si riterrebbe

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interessante poter valutare l’uno contro l’altro, ma per i quali uno specifico trial

controllato non c’è (es. I1 vs I2 nell’esempio di cui sopra). Nei grafici della

metanalisi a rete, i confronti diretti sono rappresentati da una freccia continua

mentre quelli indiretti sono rappresentati da una freccia tratteggiata.

Le tecniche di calcolo statistico della metanalisi a rete sono complesse; su

questo punto si rimanda alla letteratura specialistica sull’argomento (Ades et al.

2010; Lumley 2002; Woods et al. 2010). Per quanto riguarda invece

l’interpretazione dei risultati, il grafico della metanalisi a rete costituisce il

principale punto di forza di questa nuova tecnica. Infatti è oramai ben riconosciuta

l’efficacia comunicativa dello strumento e la sua capacità di sintesi delle evidenze.

Posto che un’analisi delle evidenze, oltre ad essere di per sè il risultato di un

lavoro scientifico, è un’attività quasi sempre finalizzata ai “decisori” del mondo

sanitario, è opportuno chiedersi cosa il “decisore” possa recepire da questa rete di

frecce e di numeri.

Anzitutto, il principale vantaggio di questa metodologia è legato alla sua

forte capacità di sintesi per cui tutte le evidenze disponibili su un problema

terapeutico vengono riassunte in un unico grafico.

Dal punto di vista della notazione e dei simboli tecnici, appare molto

funzionale la distinzione tra linee continue e linee tratteggiate allo scopo di

identificare i confronti diretti e quelli indiretti, rispettivamente. I simboli + , - e =

mostrano una comprensibilità immediata per comunicare i dati della significatività

statistica.

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Al di là dell’indubbia efficacia grafica dello strumento, si pone comunque la

questione ben più importante di quale sia il significato che può essere riconosciuto

a queste analisi. La comunità scientifica è tuttora divisa tra le posizioni più

prudenti che riconoscono alla metanalisi a rete soltanto il merito di proporre in

termini quantitativi ciò che è comunque già evidente in termini narrativi e le

posizioni più favorevoli secondo cui tutti questi confronti statistici sia diretti che

indiretti hanno piena dignità di essere presentati poiché essi rappresentano lo stato

dell’arte sul problema terapeutico sia come certezze che come incertezze.

STRUMENTI DI ANALISI E DI CALCOLO PER L’ESECUZIONE DI UNA METANALISI A RETE

Percorso di una Network Meta-analysis (NETMA)

I passaggi principali sono i seguenti:

1. Individuazione del quesito clinico e degli studi eleggibili a partire da

una revisione sistematica delle evidence-based medicine (EBM);

2. Calcolo dei valori delle stime puntuali (OR, HR e RR) con intento

metanalitico a partire dai dati estrapolati dagli studi in esame, mediante

l’utilizzo di appositi software quali META.EXE, Indirect Treatment

Comparison (ITC) e RevMan;

3. Rappresentazione grafica semplificata dei risultati, mediante l’utilizzo

di GRNETMA.EXE e GRAPH.EXE, grazie ai quali è possibile elaborare

il grafico finale esplicativo dei risultati ottenuti.

Analisi delle evidenze

Una volta individuato un chiaro quesito clinico, occorre effettuare

un’accurata ricerca sistematica della letteratura allo scopo di identificare i

Clinical Trials (CTs) che confrontano in studi distinti gli effetti di due o più

trattamenti innovativi (I1, I2…In) rispetto ad un trattamento tradizionale standard

(S), avendo cura che la popolazone, gli end-point, ecc. siano identici o assai

simili tra i vari trial.

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L’individuazione degli studi eleggibili deve avvenire in base a criteri di

selezione predefiniti e riproducibili, fondati su principi di similarità tra i pazienti e

i trattamenti indagati, per cui devono essere note le specifiche condizioni in cui

l’intervento è somministrato (schemi posologici, regime di somministrazione,

caratteristiche della popolazione in esame, durata della terapia, ecc) e gli elementi

statistici (eterogeneità, pooling). Naturalmente tanto più i trials individuati sono

simili fra loro, tanto più precisa e riproducibile sarà la NETMA ottenuta dal loro

raffronto.

Dal punto di vista prettamente operativo, la NETMA lavora esaminando in

primo luogo tutto il complesso dei dati disponibili dai vari trials e costruendo poi i

tradizionali indicatori statistici riguardanti il confronto indiretto I1 vs I2 . Il

modello statistico genera necessariamente intervalli di confidenza più ampi per i

confronti indiretti rispetto al caso, ben noto a tutti, in cui la comparazione si basa

invece su un trial di confronto diretto.

Nel paragrafo che segue saranno presi in esame i passaggi che portano

all’ottenimento di queste elaborazioni grafiche, con riferimento a quelli che sono

gli strumenti a disposizione e la modalità con la quale reperirli ed utilizzarli per

eseguire facilmente uno studio di NETMA.

Strumenti operativi per il calcolo delle stime puntuali (OR, HR e RR)

In una metanalisi di tipo tradizionale e ancor più in una NETMA, gli end-

point di efficacia o indicatori d’esito a cui si fa riferimento sono, pressoché in tutti

i casi, binari ossia dicotomici ossia tutto-o-nulla (di loro natura oppure resi

dicotomici sulla base di un valore soglia): Oppure le categorie sono solo due,

mutualmente esclusive; ad esempio in oncologia ritroviamo di sovente la mortalità

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(vita/decesso) o la progressione della malattia (si/no), nelle patologie

cardiovascolari la presenza verso l’assenza di un evento (infarto miocardico,

tromboembolismo, etc.).

E’ di fondamentale importanza in tale ambito distinguere l’analisi di una

singola tabella 2x2 per l’interpretazione di un singolo studio controllato, rispetto

all’analisi di tante tabelle 2x2 quanti sono gli studi controllati essendo queste

ultime necessarie ai fini di una interpretazione di tipo meta- analitico. In entrambi

i casi, il risultato dell’analisi è costituito dal valore di rischio relativo (RR) o odds-

ratio (OR) corredato dal rispettivo intervallo di confidenza al 95% (IC95%).

Le modalità di estrazione dei dati sono esemplificate nella tabella 2. Si

osserva che IC95% può essere calcolato soltanto con un apposito software,

essendo improponibile il calcolo a mano o su calcolatrice.

E’ pertanto importante avere ben chiara la distinzione tra i valori delle stime

puntuali calcolate da una singola tabella 2x2 (e quindi da un singolo studio

clinico), rispetto a quelli metanalitici che vengono invece calcolati da una serie di

2 o più tabelle 2x2 corrispondenti ad altrettanti studi clinici. Questi ultimi possono

essere identificati facendoli precedere da termini quali “overall” oppure

“summary” oppure “meta-analytic” (quindi ad esempio: “overall OR”, “summary

RR”, etc). Il software che genera questi parametri, può essere l’applicativo

RevMan, oppure META.EXE; in entrambi i casi si tratta di applicativi finalizzati

a calcoli di meta-analisi che, tuttavia, nel loro percorso di elaborazione calcola

anche i parametri riguardanti il singolo studio.

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Per quanto concerne invece le tecniche di calcolo statistico alla base di una

meta-analisi a rete, considerata l’elevata complessità dei dettagli metodologici si

rimanda alla letteratura specialistica sull’argomento (Lumley 2002; Ades et al.

2010; Song et al. 2009), così come si ritiene opportuna una lettura attenta delle

precedenti esperienze di applicazione pratica, spesso pubblicate su riviste di

massimo prestigio da cui emerge un crescente interesse nei confronti della

NETMA.

Scendendo maggiormente nel dettaglio delle caratteristiche dei programmi

operativi descritti in questa sezione troviamo:

• META.EXE: è un software in DOS/WINDOWS sviluppato e messo a

disposizione dell’Osservatorio SIFO Innovazione. L’applicativo è sufficiente

se si intendono eseguire delle meta-analisi in modo piuttosto rapido ma privo di

forest plot.

• Indirect Treatment Comparison (ITC): è possibile utilizzare il programma per

eseguire analisi di NETMA in termini di RR, o di OR. Questo software è in

grado di svolgere un’ analisi di tipo indiretto che coinvolga più di tre

trattamenti. Il download del software si può eseguire gratuitamente dal sito

della Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health.

• RevMan: è il software sviluppato e messo a disposizione gratuitamente dalla

Cochrane Collaboration, un’iniziativa internazionale no-profit nata con lo

scopo di raccogliere, valutare criticamente e diffondere informazioni relative

agli interventi sanitari. RevMan è un programma dalle elevate potenzialità di

elaborazione dei CTs, ampiamente riconosciuto ed utilizzato dagli operatori del

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settore; è consigliato nel caso specifico dello svolgimento di una NETMA in

termini di RR ma anche di OR, anche se per quest’ultimo caso considerata la

complessità dell’applicativo, può essere più semplice avvalersi di META.EXE.

L’applicativo è utilizzabile anche per il calcolo dei valori relativi al RR nei

confronti diretti, quando questi non sono esplicitamente riportati nel testo dei

trials. La caratteristica più importante di questo software risiede tuttavia nella

sua capacità di poter elaborare anche le analisi A vs B comprendenti due o più

studi .

Software di rappresentazione grafica

Del tutto innovativa è la veste grafica proposta dell’ Osservatorio SIFO

Innovazione, che supera il limite della rappresentazione grafica dei risultati di una

meta-analisi di tipo tradizionale. Con la NETMA il risultato finale è infatti

costituito da una rappresentazione grafica di tipo semplificato (simplified graph),

sul quale sono rappresentati in contemporanea le comparazioni dirette ed indirette,

compresi i dati di significatività statistica; è già stato anticipato che i confronti

diretti sono rappresentati con linee continue e quelli indiretti con linee

tratteggiate; la “t” rappresenta il trend tra i trattamenti a confronto in caso di

nessuna differenza significativa; per cui semplicemente osservando la simbologia

in prossimità del trattamento è possibile comprenderne il risultato. La simbologia

descritta è riassunta nella tabella 3.

• GRNETMA.EXE: è il software di registrazione e di dialogo con l’applicativo

grafico, nel quale vengono registrati i risultati ottenuti dai programmi operativi

utilizzati precedentemente; il software è sviluppato e messo a disposizione

dell’Osservatorio SIFO Innovazione.

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• GRAPH.EXE: è un software utilizzato per realizzare grafici matematici in un

sistema di coordinate, messo a disposizione gratuitamente dalla

SourceForget.net. L’applicativo riporta i risultati degli studi inseriti,

elaborandoli in modo del tutto automatico a partire dai dati inseriti su

GRNETMA.EXE, riproducendoli quindi in un grafico con la simbologia già

descritto in precedenza.

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DESCRIZIONE SISTEMATICA DI UNA SERIE DI METANALISI A RETE

Gli esempi mostrati più avanti hanno due finalità. I primi tre esempi

vengono presentati in maggiore dettaglio ed hanno l’obiettivo non tanto di

approfondire il particolare problema terapeutico, ma di spiegare al meglio

l’impostazione teorica della NETMA facendo riferimento a quesiti terapeutici

reali e assegnando la debita priorità all’analisi dei grafici, che sono infatti il

risultato principale della NETMA. Si osservi che questa necessità di

familiarizzare con i grafici ricorda il percorso già realizzatosi circa 15 anni fa nel

campo della metanalisi tradizionale, la quale tuttora vede, tra i suoi punti di forza,

i famosi grafici del forest plot (sia pure limitati come è noto ai soli confronti

diretti e binari).

LA TEORIA PRESENTATA IN DETTAGLIO CON TRE ESEMPI RE ALI

Esempio di Network Meta-analysis a tre trattamenti. Il seguente esempio

riguarda il confronto tra l’inibitore delle tirosin chinasi sunitinib e l’inibitore

dell’mTOR everolimus, due molecole con diverso meccanismo d’azione ma che

stanno trovando conferme nel trattamento in pazienti con tumore neuroendocrino

del pancreas. Due recenti studi di Raymond et al 2011 e Yao et al. 2011 hanno

dimostrato che questi agenti migliorano in modo significativo la sopravvivenza

dei pazienti colpiti da questa neoplasia. Non sono tuttavia disponibili RCT di

confronto diretto tra i due trattamenti innovativi, per cui è stata svolta una

NETMA con i dati disponibili a partire dai due studi di riferimento riportati nella

tabella 4.

Il confronto indiretto ha mostrato un RR di 0.83 (95%CI: 0.49 -1.42); non

risulta pertanto alcuna differenza significativa tra i due agenti innovativi. Il

grafico di metanalisi a rete o simplified graph, ottenuto con l’ausilio dei software

GRNETMA.EXE e GRAPH.EXE, è rappresentato nella Figura 1 con la relativa

interpretazione dei dati di confronto diretto ed indiretto.

Esempio di Network Meta-analysis a quattro trattamenti. L’esempio

considerato, riguarda il confronto tra le molecole innovative dasatinib (D),

nilotinib (N), e l’associazione interferone pegilato con imatinib (IP), verso la

terapia tradizionale con solo imatinib, nel trattamento di prima linea della

leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia Positivo (Ph+).

Scegliendo come end-point la risposta molecolare a 12 mesi, il confronto diretto

ha dimostrato una superiorità del Dasatinib, del Nilotinib e dell’Imatinib in

15

associazione con Peginterferone rispetto al comparatore Imatinib (Tabella 5). Per

la comparazione indiretta tra i tre trattamenti innovativi, la base di partenza

dell’elaborazione per il calcolo del RR sono stati i dati di confronto diretto a

disposizione (Tabella 5).

Dall’elaborazione con il software RevMan si sono ottenuti i seguenti valori di

confronto indiretto: IP vs D: RR = 1.08 (95%CI: 0.81 – 1.43), D vs N: RR = 0.89

(95%CI: 0.70 – 1.13), IP vs N: RR = 1.21 (95%CI: 0.92 – 1.60), dai quali non

risulta esservi alcuna differenza significativa tra i tre nuovi trattamenti.

Il grafico di metanalisi a rete o simplified graph, ottenuto con l’ausilio dei

software GRNETMA.EXE e GRAPH.EXE, con la relativa interpretazione dei dati

di confronto diretto ed indiretto, è rappresentato nella Figura 2.

Esempio di Network Meta-analysis a cinque trattamenti. I dati di Cooper et

al. 2006, presentano le comparazioni di tipo diretto e indiretto tra aspirina (B),

warfarin low dose (C), warfarin standard dose (D), ximelagatran (E) verso placebo

(A), nella prevenzione dell’ictus in presenza di fibrillazione atriale non reumatica

(tabella 6). Il grafico di metanalisi a rete o simplified graph, con la relativa

interpretazione dei dati di confronto diretto ed indiretto, è rappresentato nella

Figura 3.

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PRESENTAZIONE SISTEMATICA DI 15 APPLICAZIONI DELLA METANALISI A RETE

Sono descritti nelle Figure da 5 a 19.

Gli esempi 1 e 2 (Figure 4 e 5) sono corredati da una presentazione

dettagliata del problema clinico (vedasi oltre). Per i successivi esempi si rimanda

direttamente alle rispettive figure con legenda e relativo grafico; non viene

presentata una discussione esempio per esempio poichè la NETMA rende

autoesplicativi i risultati delle analisi presentate sotto questa forma.

Esempio 1. Il primo esempio prende in considerazione due farmaci anticoagulanti

relativamente nuovi (dabigatran e rivaroxaban) studiati nel trattamento di pazienti

con fibrillazione atriale a rischio di stroke o embolismo sistemico. In letteratura

non esiste alcuno studio controllato che abbia direttamente confrontato dabigatran

vs rivaroxaban. Esistono invece due trial di grosse dimensioni a sostegno,

rispettivamente, di dabigatran (Connolly et al. 2010) e rivaroxaban (ROCKET

Investigators, 2010; Aalbers et al. 2010); sia nell’uno che nell’altro trial il

comparator era il warfarin a dosaggio personalizzato.

Più esattamente, nel trial di Connolly et al. dabigatran è stato

somministrato alla dose di 110 mg/die ad un primo gruppo di pazienti, alla dose di

150 mg/die ad un secondo gruppo con l’intento di confrontare questi due gruppi

con un terzo gruppo trattato con warfarin a dose personalizzata. Nel trial

ROCKET-AF (ROCKET Investigators, 2010; Aalbers et al. 2010) il rivaroxaban è

stato somministrato alla dose di 20 mg/die secondo un disegno sperimentale che

presenta alcune differenze nella popolazione di pazienti rispetto a quella del trial

di Connolly et al. Per il trial ROCKET-AF la popolazione di pazienti presentava

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infatti almeno 2 fattori di rischio ed un CHADs ≥ 3; per il trial RE-LY almeno 1

fattore di rischio ed un CHADs ≥ 0 . Non essendo stati pubblicati i risultati

definitivi per il ROCKET-AF trial, si riportano gli unici dati disponibili (Aalberts

et al 2010).

In entrambi gli studi, l’end point primario era l’insorgenza di stroke o

embolismo sistemico. I risultati del trial sul dabigratan mostrano che, in

confronto con il warfarin, il nuovo anticoagulante alla dose di 150 mg/die ha

maggiore efficacia ed eguali reazioni avverse (emorragie maggiori), mentre alla

dose di 110 mg/die esso ha uguale efficacia e minori reazioni avverse (emorragie

maggiori). I primi risultati del trial sul rivaroxaban mostrano che il nuovo

anticoagulante ha pari efficacia rispetto a warfarin poiché il trend a favore del

nuovo farmaco non raggiunge la soglia della significatività statistica. In mancanza

di un trial di confronto diretto tra dabigatran e rivaroxaban, la metanalisi a rete

riassume tutti i dati di efficacia comparativa riguardanti questi tre farmaci (Figura

4).

Esempio 2. Il secondo esempio riguarda il trattamento di prima linea della

leucemia mieloide cronica in pazienti con cromosoma Philadelphia-positivo già in

parte anticipato come esemplificazione del confronto a 4 termini.. Fin dai tempi

del primo trial che risale oramai al 2003, l’imatinib si è affermato come uno

standard sicuro ed efficace nel trattamento di prima linea della leucemia mieloide

cronica. Nel 2010, uno studio sul dasatinib come prima linea (Kantarjian et al.

2010) ha mostrato risultati significativamente migliori rispetto all’imatinib, e nello

stesso esatto periodo uno studio sul nilotinib (Saglio et al. 2010) ha dimostrato la

superiorità anche di questo secondo farmaco rispetto all’imatinib. Infine, nel

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Dicembre 2010, è uscito uno studio che ha mostrato la superiorità della terapia di

combinazione imatinib + interferone pegilato rispetto ad imatinib da solo

(Preudhomme et al. 2010). Mancano i trial di comparazione testa a testa tra le tre

opzioni più innovative, e cioè i confronti diretti riguardanti nilotinib vs dasatinib

vs imatinib+interferone. Scegliendo l’end-point della “major molecular response”

a 12 mesi, la metanalisi a rete genera lo schema illustrato nella Figura 2. Alla

luce di quanto indicato con il precedente esempio, questo grafico non necessita di

specificazioni particolari. Risulta non esservi alcuna differenza significativa tra i

tre nuovi trattamenti.

Nei due precedenti esempi, quando non esplicitamente riportati nel testo dei

trial, i valori relativi al rischio relativo nei confronti diretti sono stati calcolati

tramite il software RevMan.

CONCLUSIONI

Gli strumenti operativi alla base della Network meta-analisi sono un utile

supporto valutativo per indirizzare le decisioni sui trattamenti innovativi. Alla

tecnica proposta dal Laboratorio SIFO di Farmacoeconomia va riconosciuta

l’efficacia comunicativa dello strumento e la sua capacità di sintesi delle evidenze.

Dal punto di vista della notazione grafica appare molto funzionale la

distinzione tra frecce continue e frecce tratteggiate allo scopo di identificare i

confronti diretti e quelli indiretti, rispettivamente. Questo accorgimento grafico

non è ancora universalmente riconosciuto, ma sta trovando un crescente interesse

da parte dei ricercatori del settore. Al contrario, i simboli + - e = utilizzati per

indicare i dati di significatività statistica di ogni confronto, rappresentano una

notazione originale proposta per la prima volta dagli autori, con la consapevolezza

che essa, pur riconoscendone l’utilità rappresentativa dei risultati delle evidenze

basate sul colpo d’occhio (evidence at glance), non trova al momento

riconoscimento da parte della comunità scientifica.

Al di là dell’indubbia efficacia grafica dello strumento, si pone comunque la

questione ben più importante di quale sia il significato che possiamo riconoscere a

queste analisi. La comunità scientifica è tuttora divisa tra le posizioni più prudenti

che riconoscono alla meta-analisi a rete soltanto il merito di proporre in termini

quantitativi ciò che è comunque già evidente in termini narrativi e le posizioni più

favorevoli secondo cui tutti questi confronti statistici sia diretti che indiretti

hanno piena dignità di essere presentati poiché essi rappresentano lo stato dell’arte

sul problema terapeutico sia come certezze che come incertezze. Il metodo di

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analisi proposto non ha tuttavia l’ambizione di sostituirsi ai dati di efficacia

derivati dall’analisi sistematica di evidenze scientifiche di maggiore spessore

clinico (confronti diretti) nei processi decisionali, che restano idealmente lo

standard di riferimento imprescindibile, ma semplicemente si propone come un

ulteriore strumento interpretativo delle evidenze a disposizione del decisore.

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BIBLIOGRAFIA:

− Aalbers J. Rivaroxaban equals warfarin treatment in atrial fibrillation patients at high risk of stroke. Cardiovasc J Afr. 2010 Nov-Dec;21(6):342-3.

− Ades AE, Mavranezouli I, Dias S, Welton NJ, Whittington C, Kendall T. Network meta-analysis with competing risk outcomes. Value Health. 2010 Dec;13(8):976-83.

− Agarwal R, Aggarwal AN, Gupta D, Jindal SK. Inhaled corticosteroids vs placebo for preventing COPD exacerbations: a systematic review and metaregression of randomized controlled trials. Chest. 2010 Feb;137(2):318-25. Epub 2009 Sep 25

− Anonymous. Programme GRNETMA.EXE, Website of SIFO (Italian Society of Hospital Pharmacists), url http:http://www.osservatorioinnovazione.org/netma/grnetma.zip last accessed on 22 February 2011.

− Bateman E, Singh D, Smith D et al. Efficacy and safety of tiotropium Respimat SMI in COPD in two 1-year randomized studies. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2010;5:197-208.

− Brok J, Gluud LL, Gluud C. Meta-analysis: ribavirin plus interferon vs. interferon monotherapy for chronic hepatitic C – an updated Cochrane review. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2010;32:840–850.

− Bucher HC, Guyatt GH, Griffith LE, Walter SD. The results of direct and indirect treatment comparisons in meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Epidemiol. 1997 Jun;50(6):683-91

− Caldwell DM , Ades AE, Higgins JPT. Simultaneous comparison of multiple treatments: combining direct and indirect evidence. BMJ 2005;331:897-900.

− Cholongitas E, Papatheodoridis GV. Novel therapeutic options for chronic hepatitis C. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2008;27:866-84.

− Connolly SJ et al. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med. 2010 Nov 4;363(19):1875-6.

− Cooper NJ, Sutton AJ, Lu G, Khunti K. Mixed comparison of stroke prevention treatments in individuals with nonrheumatic atrial fibrillation. Arch Intern Med. 2006 Jun 26;166(12):1269-75

− Cooper NJ, Sutton AJ, Morris D, Ades AE, Welton NJ. Addressing between-study heterogeneity and inconsistency in mixed treatment comparisons: Application to stroke prevention treatments in individuals with non-rheumatic atrial fibrillation. Stat Med. 2009 Jun 30;28(14):1861-81.

− Del Santo F, Fadda V, Passaro D, Messori A. Treatment of pancreatic neuroendocrine tumours: indirect comparison between everolimus and sunitinib based on network meta-analysis (E-letter). Ann Oncol 2011 (published 7 March); available at http://annonc.oxfordjournals.org/content/early/2011/01/03/annonc.mdq545/reply#annonc_el_290 Consultato il 15 marzo 2011

− Elliott WJ, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet. 2007 Jan 20;369(9557):201-7. Erratum in: Lancet. 2007 May 5;369(9572):1518.

− Del Santo F, Fadda V, Passaro D, Messori A. Preventing exacerbations in patients with COPD: indirect comparison of roflumilast vs inhaled steroids vs tiotropium by network meta-analysis manca pubblicazione

22

− Facon et al. Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99–06): a randomised trial. Lancet 2007;370:1209–18;

− Fadda V, Maratea D, Passaro D, Trippoli S. “Metanalisi a rete” o “network meta-analysis”, un nuovo strumento di analisi delle evidenze. Esempi di applicazione. Boll. SIFO 2011 (in press).

− Fadda V, Maratea D, Trippoli S, Messori A. Network meta-analysis. Results can be summarised in a simple figure. BMJ 2011;342:d1555.

− Fadda V, Maratea D, Trippoli S, Messori A. Treatments for macular degeneration: summarising evidence using network meta-analysis. (eLetter) BJO 2011. Consultabile su: http://bjo.bmj.com/content/91/9/1177/reply#bjophthalmol_el_10902 Consultato il 15 marzo 2011

− Forstpointner R, Unterhalt M, Dreyling M, Böck HP, Repp R, Wandt H, Pott C, et al. Maintenance therapy with rituximab leads to a significant prolongation of response duration after salvage therapy with combination of rituximab, fludarabine, cyclophosphamide, and mitoxantrone (R-FCM) in patients with recurring and refractory follicular and mantle cell lymphomas: Results of a prospective randomized study of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood. 2006 Dec 15;108(13):4003-8.

− Goy A, Kahl B. Mantle cell lymphoma: The promise of new treatment options. Crit Rev Oncol/Hematol (2010), doi:10.1016/j.critrevonc.2010.09.003

− Graph Manual-english, http://www.padowan.dk/bin/Graph-English.pdf. Consultato il 15 marzo 2011

− Harris CA, Ward RL, Dobbins TA, Drew AK, Pearson S. The efficacy of HER2-targeted agents in metastatic breast cancer: a meta-analysis. Ann Oncol (advance access published November 30, 2010).

− Hess G, Herbrecht R, Romaguera J, Verhoef G, Crump M. et al. Phase III study to evaluate temsirolimus compared with investigator's choice therapy for the treatment of relapsed or refractory mantle cell lymphoma. J Clin Oncol. 2009 Aug 10;27(23):3822-9.

− Johansen I. Graph.exe. 2009 available at www.padowan.dk/graph/download last accessed 28/03/2011. Consultato il 15 marzo 2011

− Jones LJ, Craven PD, Attia J, Thakkinstian A, Wright I. Network meta-analysis of indomethacin versus ibuprofen versus placebo for PDA in preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2011 Jan;96(1):F45-52. Epub 2010 Sep 27.

− Kantarjian H, Shah NP, Hochhaus A, et al. Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia.. N Engl J Med 2010;362:2260-2270.

− Lam SK, Owen A. Combined resynchronisation and implantable defibrillator therapy in left ventricular dysfunction: Bayesian network meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2007 Nov 3;335(7626):925. Epub 2007 Oct 11.

− Lu G, Ades AE. Combination of direct and indirect evidence in mixed treatment comparisons. Stat Med 2004;23(20):3105-24.

− Lumley T. Network meta-analysis for indirect treatment comparisons. Stat Med. 2002 Aug 30;21(16):2313-24

− Malerba M, Ponticiello A, Radaeli A et al. Effect of twelve-months therapy with oral ambroxol in preventing exacerbations in patients with COPD. Double-blind, randomized, multicenter, placebo-controlled study (the AMETHIST Trial). Pulm Pharmacol Ther. 2004;17(1):27-34.

− Maratea D, Del Santo F, Trippoli S, Messori A. Indirect comparison of bortezomib vs thalidomide in myeloma patients ineligible for transplantation (eLetter). Blood 2011 available at: http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/116/9/1405.full/reply#bloodjournal_el_1430 Consultato il 15 marzo 2011

− Mateos et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone compared with melphalan and prednisone in previously untreated multiple myeloma: updated follow-up and impact of subsequent therapy in the phase III VISTA Trial. J Clin Oncol 2010;28:2259-2266.

23

− Messori A, Del Santo F, Fadda V, Maratea D. Efficacy of HER2-targeted treatments in HER2-positive metastatic breast cancer: indirect comparison between trastuzumab and lapatinib (E-Letter). Ann Oncol 2011 (published 14 March), available at http://annonc.oxfordjournals.org/cgi/eletters/mdq593v1#293 Consultato il 15 marzo 2011

− Messori A, Del Santo F, Maratea D, Bosi A Indirect comparison of temsirolimus vs rituximab in relapsed or refractory mantle cell lymphoma. Consultabile su: http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/117/1/26.abstract/reply#bloodjournal_el_1501 Consultato il 15 marzo 2011

− Messori A, Fadda V, Maratea D, Passaro D, and Trippoli S, Simplifying the presentation of network meta-analyses: re-visitation of 9 published studies based on a new graphical modality. (Submitted).

− Messori A, Maratea D, Nozzoli C, Bosi A. The role of bortezomib, thalidomide and lenalidomide in the management of multiple myeloma. Pharmacoeconomics 2011;29:1-17.

− Mills EJ, Rachlis B, Wu P, Devereaux PJ, Arora P, Perri D. Primary prevention of cardiovascular mortality and events with statin treatments: a network meta-analysis involving more than 65,000 patients. J Am Coll Cardiol. 2008 Nov 25;52(22):1769-81.

− Mills EJ, Wu P, Chong G, Ghement I, Singh S, Akl EA, Eyawo O, Guyatt G, Berwanger O, Briel M. Efficacy and safety of statin treatment for cardiovascular disease: a network meta-analysis of 170 255 patients from 76 randomized trials. QJM. 2011 Feb;104(2):109-24.

− Palumbo et al. Oral melphalan, prednisone, and thalidomide in elderly patients with multiple myeloma: updated results of a randomized controlled trial. Blood. 2008;112:3107-14;

− Pawlotsky JM. The results of phase III clinical trials with telaprevir and boceprevir presented at the liver meeting. Gastroenterology 2011;140:746-54.

− Phung OJ, Scholle JM, Talwar M, Coleman CI. Effect of noninsulin antidiabetic drugs added to metformin therapy on glycemic control, weight gain, and hypoglycemia in type 2 diabetes. JAMA. 2010 Apr 14;303(14):1410-8.

− Poordad F, McCone J Jr, Bacon BR, Bruno S, Manns MP, Sulkowski MS, Jacobson IM et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2011;364(13):1195-206.

− Preudhomme C, Guilhot J, Nicolini FE, et al. Imatinib plus peginterferon alfa-2a in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010;363(26):2511-21.

− Raymond E, Dahan L, Raoul JL, Bang YJ, Borbath I, Lombard-Bohas C, Valle J, Metrakos P et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2011 Feb 10;364(6):501-13.

− Rennard SI, Calverley PM, Goehring UM, et al. Reduction of exacerbations by the PDE4 inhibitor roflumilast - the importance of defining different subsets of patients with COPD. Respir Res. 2011 Jan 27;12(1):18.

− Review Manager (RevMan) [Computer program]. Version 5.0. Copenhagen: The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2008.

− RevMan 4.2 – User Guide. The Cochrane Collaboration, October 2006. − ROCKET Investigators. Rivaroxaban-once daily, oral, direct factor Xa inhibition

compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation: rationale and design of the ROCKET AF study. Am Heart J. 2010;159(3):340-347.

− Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S, et al. Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2010; 362:2251-2259.

− Salanti G, Ades AE, Ioannidis JPA. Graphical methods and numerical summaries for presenting results from multiple-treatment meta-analysis: an overview and tutorial. Journal of Clinical Epidemiology 2011; 64: 163-171.

− Sethi S, Jones PW, Theron MS et al. Pulsed moxifloxacin for the prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial. Respir Res. 2010 Jan 28;11:10. Erratum in: Respir Res. 2010;11:88.

− Singh JA, Christensen R, Wells GA, Suarez-Almazor ME, Buchbinder R, Lopez-Olivo MA, Ghogomu ET, Tugwell P. A network meta-analysis of randomized controlled trials

24

of biologics for rheumatoid arthritis: a Cochrane overview. CMAJ. 2009 Nov 24;181(11):787-96. Epub 2009 Nov 2. Erratum in: CMAJ. 2010 May 18;182(8):806.

− Song F, Loke YK, Walsh T, Glenny AM, Eastwood AJ, Altman DG. Methodological problems in the use of indirect comparisons for evaluating healthcare interventions: survey of published systematic reviews. BMJ. 2009;338:b1147.

− Stettler C, Allemann S, Wandel S, Kastrati A, Morice MC, Schömig A, Pfisterer ME, Stone GW, Leon MB, de Lezo JS, Goy JJ, Park SJ, Sabaté M, Suttorp MJ, Kelbaek H, Spaulding C, Menichelli M, Vermeersch P, Dirksen MT, Cervinka P, De Carlo M, Erglis A, Chechi T, Ortolani P, Schalij MJ, Diem P, Meier B, Windecker S, Jüni P. Drug eluting and bare metal stents in people with and without diabetes: collaborative network meta-analysis. BMJ. 2008 Aug 29;337:a1331.

− Stettler C, Wandel S, Allemann S, Kastrati A, Morice MC, Schömig A, Pfisterer ME, Stone GW, Leon MB, de Lezo JS, Goy JJ, Park SJ, Sabaté M, Suttorp MJ, Kelbaek H, Spaulding C, Menichelli M, Vermeersch P, Dirksen MT, Cervinka P, Petronio AS, Nordmann AJ, Diem P, Meier B, Zwahlen M, Reichenbach S, Trelle S, Windecker S, Jüni P. Outcomes associated with drug-eluting and bare-metal stents: a collaborative network meta-analysis. Lancet. 2007 Sep 15;370(9591):937-48

− Takeda A L, Colquitt J, Clegg A J, Jones J. Pegaptanib and ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: a systematic review. Br J Ophthalmol 2007;91:1177–1182

− Tempero MA, Berlin J, Ducreux M et al. Pancreatic cancer treatment and research: an international expert panel discussion. Ann Oncol. 2011 Jan 3. [Epub ahead of print]

− Thijs V, Lemmens R, Fieuws S. Network meta-analysis: simultaneous meta-analysis of common antiplatelet regimens after transient ischaemic attack or stroke. Eur Heart J. 2008 May;29(9):1086-92.

− Tierney JF, Stewart LA, Ghersi D, Burdett1 S, Sydes MR. Practical methods for incorporating summary time-to-event data into meta-analysis. Trials 2007, 8:16 doi:10.1186/1745-6215-8-16.

− Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, Hildebrand P, Tschannen B, Villiger PM, Egger M, Jüni P. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ. 2011 Jan 11;342:c7086. doi: 10.1136/bmj.c7086.

− Trikalinos TA, Alsheikh-Ali AA, Tatsioni A, Nallamothu BK, Kent DM. Percutaneous coronary interventions for non-acute coronary artery disease: a quantitative 20-year synopsis and a network meta-analysis. Lancet. 2009 Mar 14;373(9667):911-8.

− Tufail A et al. Bevacizumab for neovascular age related macular degeneration (ABC Trial): multicentre randomised double masked study. BMJ 2010;340:C2459

− Vedula SS, Krzystolik MG. Antiangiogenic therapy with anti-vascular endothelial growth factor modalities for neovascular age-related macular degeneration. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Apr 16;(2):CD005139. Review.

− Waage et al. Nordic Myeloma Study Group. Melphalan and prednisone plus thalidomide or placebo in elderly patients with multiple myeloma. Blood. 2010 Sep 2;116:1405-12;

− Wells GA, Sultan SA, Chen L, Khan M, Coyle D. Indirect Evidence: Indirect Treatment Comparisons in Meta-Analysis. Ottawa: Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2009. Disponibile al sito: http://www.cadth.ca/index.php/en/itc-user-guide . Consultato il 15 marzo 2011

− Wijermans et al. Phase III study of the value of thalidomide added to melphalan plus prednisone in elderly patients with newly diagnosed multiple myeloma: the HOVON 49 Study. J Clin Oncol. 2010;28(19):3160-6;

− Woods BS, Hawkins N, Scott DA. Network meta-analysis on the log-hazard scale, combining count and hazard ratio statistics accounting for multi-arm trials: A tutorial. BMC Medical Research Methodology 2010, 10:54.

− Yao JC, Shah MH, Ito T, Bohas CL, Wolin EM, Van Cutsem E et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2011 Feb 10;364(6):514-23.

25

Tabella 1. Percorso operativo di una Network Meta-Analysis (NETMA)

Revisione della letteratura ↓

I1 vs S, I2 vs S……In vs S

ITC RevMan

Graph

GRNETMA.EXE

Network Meta-Analysis

META.EXE

Individuazione degli studi eleggibili per una NETMA a partire dalle EBM

Software per il calcolo delle stime puntuali (OR, HR e RR) con intento metanalitico

Software per la rappresentazione grafica o simplified graph dei risultati della NETMA

Risultato

26

Tabella 2. Esempio di tabella 2x2 per la valutazione dell’efficacia di due

trattamenti

Trattamento Vivo Morto

Innovativo A B

Sperimentale C D

27

Tabella 3. Simbologia del simplified graph ottenuto dalla network meta-analysis (NETMA)

28

Tabella 4. Dati di confronto diretto per l’esempio di NETMA a 3 trattamenti

Confronto

diretto

Innovazione Comparatore Stime puntuali

Sunitinib vs no

treatment

Sunitinib

Eventi 30

Totali 86

no treatment

Eventi 51

Totali 85

HR = 0.42 (95%CI: 0.26-0.66)

Everolimus vs

no treatment

Everolimus

Eventi 109

Totali 207

no treatment

Eventi 165

Totali 203

HR = 0.35 (95%CI: 0.27-0.45).

29

Tabella 5. Dati di confronto diretto per l’esempio di NETMA a 4 trattamenti

Confronto

diretto

Innovazione Comparatore Stime puntuali

Nilotinib (N) vs

Imatinib (I)

Nilotinib

Eventi 119

Totali 259

Imatinib

Eventi 73

Totali 260

RR = 1.64 (95%CI: 1.29-2.07)

Dasatinib (D)

vs Imatinib (I)

Dasatinib

Eventi 121

Totali 281

Imatinib

Eventi 62

Totali 282

RR = 1.97 (95%CI:1.52-2.54)

Imatinib (I) +

Peginterferon vs

Imatinib (PI)

Imatinib +

Peginterferon

Eventi 91

Totali 159

Imatinib

Eventi 61

Totali 159

RR = 1.49 (95%CI:1.18-1.89)

30

Tabella 6. Dati di confronto diretto ed indiretto per l’esempio di NETMA a 5

trattamenti

Confronto Stime

puntuali Confronto Stime puntuali

Diretto:

Aspirina (B) vs

Placebo (A)

RR = 0.64

(0.44 - 0.88)

Indiretto: Warfarin

low dose (C) vs

Aspirina (B)

RR= 0.55 (0.28 -1.07)

Diretto:

Warfarin low dose

(C) vs Placebo (A)

RR = 0.35

(0.19 - 0.60)

Indiretto: Warfarin

stand. dose (D) vs

Aspirina (B)

RR= 0.55 (0.32 - 0.92)

Diretto: Warfarin

stand. dose (D) vs

Placebo (A)

RR = 0.35

(0.24 - 0.52)

Indiretto:

Ximelagatran (E) vs

Aspirina (B)

RR= 0.53 (0.26 -1.07)

31

Figura 1. Trattamento del tumore neuroendocrino pancreatico: confronto indiretto tra sunitinib, everolimus e nessun trattamento. La Figura rappresenta il confronto diretto (linea continua) tra le 2 molecole innovative (sunitinib ed everolimus) verso nessun trattamento, nei confronti del quale mostrano una superiorità “+”; essa mostra inoltre i risultati del confronto indiretto (linea tratteggiata) tra i due trattamenti innovativi ottenuti con ITC; quest’ultima analisi evidenzia nessuna differenza “=” tra i due trattamenti innovativi rispetto alla terapia tradizionale. La “t” rappresenta il trend favorevole ad everolimus. Calcoli statistici svolti usando il software ITC (Wells, 2009), grafico tracciato secondo quanto descritto da Fadda et al. (BMJ, 2011).

32

Figura 2. Grafico di metanalisi a rete riguardante i confronti tra imatinib, dasatinib, nilotinib e associazione interferone pegilato + imatinib come prima linea nella leucemia mieloide cronica Philadelphia Positiva. Dati di efficacia riferiti alle popolazioni intention-to-treat. La linea continua mostra i confronti diretti tra le 3 molecole innovative Dasatinib, Nilotinib e Imatinib con Peginterferone verso il comparatore Imatinib, nei confronti del quale tutte e tre mostrano una superiorità “+”; mostra inoltre i risultati del confronto indiretto (linea tratteggiata) tra i tre trattamenti innovativi ottenuti con RevMan; mostrano nessun differenza “=”. In questo grafico la freccia di dimensioni maggiori indica un trend favorevole per il trattamento indicato.

33

Figura 3. Trattamenti per la fibrillazione atriale non reumatica. La rappresentazione di NETMA (end-point= stroke o embolismo) evidenzia che non vi sono differenze nei confronti indiretti tra i vari principi attivi, con l’unica eccezione di una maggiore efficacia della dose standard del warfarin (D) nei confronti dell’aspirina (B) “+”. Il placebo è risultato in tutti i casi di efficacia inferiore “-“. La “t” indica un trend favorevole per il trattamento indicato, essenzialmente low dose warfarin (C) e ximelagatran (E).

34

Figura 4. Dabigatran, rivaroxaban e warfarin per la prevenzione di stroke ed embolismo in pazienti con fibrillazione atriale. Dati di efficacia riferiti alle popolazioni intention-to-treat.

35

Figura 5. Confronto indiretto tra bortezomib e talidomide come trattamento di prima linea in pazienti con mieloma non eleggibili per il trapianto. Confronto tra bortezomib+melphalan+prednisone, talidomide+melphalan+prednisone, e melphalan+prednisone da soli (end-point clinico = sopravvivenza). Il grafico mostra due confronti diretti (linea continua) e un confronto indiretto (linea tratteggiata). Viene trovata superiorità nei due confronti diretti contro il trattamento standard così come nel confronto indiretto testa a testa tra i due agenti innovativi che favorisce bortezomib. Calcoli statistici eseguiti usando il software ITC (Wells, 2009); grafico tracciato secondo quanto descritto da Fadda et al. (BMJ, 2011).

36

Figura 6. Prolungamento della sopravvivenza libera da esacerbazione in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva: confronto indiretto di roflumilast vs steroidi inalabili vs tiotropium. Il grafico mostra tre confronti diretti (linea continua) e tre confronti indiretti (linea punteggiata). Si rileva la superiorità solo nei tre confronti diretti contro placebo. Grafico tracciato secondo quanto descritto da Fadda et al. (BMJ, 2011).

37

Figura 7. Trattamenti vecchi e nuovi per l’epatite C. In riferimento ai pazienti naive il grafico riassume i risultati di tutti i confronti sia diretti che indiretti. L’ end-point è la proporzione di pazienti che ottengono SVR (risposta virologica stabile); non viene fatta distinzione tra interferone e interferone pegilato. I risultati statistici di “event rate ratio” sono presentati come rischio relativo (RR) con intervallo di confidenza al 95% (95%CI). Simboli: “+” indica quale trattamento è sostenuto da superiorità a livello di significatività statistica, e viceversa per “-“; “=” denota i trattamenti che non mostrano significative differenze; “t” indica quale trattamento dimostra un trend favorevole in casi di differenza non significativa. Abbreviazioni: IR: interferone+ribavirina; T12IR: IR in combinazione con telaprevir preso per 12 settimane; B48IR: IR in combinazione con boceprevir preso per 48 settimane.

T12IR

interferon

IR B48IR

RR=1.22 (95%CI: 1.06 to 1.41)

RR=1.39 (95%CI: 1.32 to 1.47)

RR=1.03 (95%CI: 0.84 to 1.25)

RR=1.70 (95%CI: 1.49 to 1.94)

RR=1.75 (95%CI: 1.51 to 2.04)

RR=1.11 (95%CI: 0.91 to 1.37)

-

+

-

+

-

+

= t

=

= t =

+

-

38

Figura 8. Efficacia dei trattamenti HER2-targeted nel tumore mammario HER2-positivo: confronto indiretto tra trastuzumab e lapatinib. L’end-point clinico è la sopravvivenza. Viene trovata superiorità nei due confronti diretti, mentre nessuna differenza viene trovata nel confronto indiretto testa a testa tra trastuzumab e lapatinib. Calcoli statistici svolti usando il software ITC (Wells, 2009); grafico tracciato secondo quanto descritto da Fadda et al. (BMJ, 2011).

Standardchemotherapy

Adjunctivetrastuzumab

Adjunctive

lapatinib

RR=0.79 (95%CI: 0.65 to 0.97) RR=0.76 (95%CI: 0.59 to 0.97)

RR=0.96 (95%CI: 0.70 to 1.33)

-

+

-

+

= t =

39

Figura 9. Confronto indiretto di temsirolimus vs rituximab nel linfoma mantellare ricaduto o refrattario . Confronto tra temsirolimus, mantenimento con rituximab e terapia standard in pazienti con linfoma mantellare refrattario (end-point clinico = libertà da progressione). Il grafico mostra due confronti diretti (linea continua) e un confronto indiretto (linea punteggiata). Viene trovata superiorità nei due confronti diretti, così come nel confronto indiretto testa a testa tra rituximab e temsirolimus a favore di quest’ultimo. Calcoli statistici svolti usando il software ITC (Wells, 2009); grafico tracciato secondo quanto descritto da Fadda et al. (BMJ, 2011).

40

Figura 10. Confronto indiretto tra romiplostim ed eltrombopag nel trattamento della porpora trombocitopenica cronica. Riquadro A: analisi del raggiungimento e mantenimento di risposta duratura nel sottogruppo di pazienti splenectomizzati. Riquadro B: stessa analisi nel sottogruppo di pazienti non splenectomizzati. Entrambi i grafici mostrano due confronti diretti (linea continua) e uno indiretto (linea tratteggiata); tutti i confronti diretti mostrano superiorità dei trattamenti attivi mentre nessuna differenza si trova nel confronto testa a testa tra i due agenti innovativi. Calcoli statistici svolti usando il software ITC (Wells, 2009); grafico tracciato secondo quanto descritto da Fadda et al. (BMJ, 2011).

41

Figura 11. Trattamenti per la degenerazione maculare legata all’età. La figura riassume i risultati di confronti diretti ed indiretti tra i trattamenti oggi disponibili. L’end-point è la proporzione di pazienti che perdono meno di 15 lettere di acuità visiva nei diagrammi ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study).

42

Figura 12. Farmaci biotecnologici utilizzati nell’artrite reumatoide. Vengono considerati sei farmaci biotecnologici antireumatici, ma uno di questi (anakinra) non mostra efficacia incrementale significativa ed è stata omesso dal grafico. L’end-point è il 50% di miglioramento rispetto ai criteri sintomatici dell’American College of Rheumatology (ACR50). I confronti sono tutti indiretti e non mostrano nessuna differenza tra i cinque agenti. Tutti i valori di RR da Singh et al. (2009).

43

Figure 13. Le statine nella prevenzione primaria della mortalità da qualsiasi causa e cardiovascolare . Questa analisi valuta separatamente gli end-point della mortalità cardiovascolare (grafico A) e da qualsiasi causa (grafico B). Il primo grafico mostra un quadro di inefficacia con l’eccezione dell’atorvastatina verso placebo e di pravastatina verso placebo (estremo superiore dell’IC95% del RR: 0.99 per atorvastatina e 1.00 per prava statina). Gli esiti sono anche peggiori nel grafico sulla mortalità da qualsiasi causa nel quale nessuno dei confronti raggiunge la significatività statistica. Tutti i valori di RR dai lavori di Mills et al., J Am Coll Cardiol, (2009). A

B

44

Figure 14. Confronto di efficacia di farmaci antidiabetici non insulinici aggiunti a metformina. Sono considerate cinque classi di farmaci aggiunte a metformina (sulfaniluree, glinidi, tiazolidinedioni, inibitori DPP(DiPeptil Peptidasi)-4, e gli analoghi del GLP-1) così come il placebo, ma tra questi sei comparatori si escludono le glinidi che mostrano la più bassa efficacia incrementale. Tutte e quattro le classi di farmaci mostrano superiorità contro placebo mentre tutti i confronti testa a testa tra questi trattamenti aggiuntivi non mostrano differenze. Tutti i valori di RR da Phung et al., JAMA, (2010).

45

Figure 15. Effetto di indometacina o ibuprofene vs placebo sulla chisura del del dotto arterioso pervio in neonati pretermine. Indometacina endovenosa e ibuprofene endovenoso dimostrano uguale efficacia. Tutti i dati RR dai lavori Jones et al., Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, (2011).

46

Figure 16. Correlazione tra incidenza di diabete e uso di farmaci antipertensivi. Il grafico, basato sui risultati di confronti diretti (studi controllati), mostra che, se paragonate con i diuretici, tutte le classi di agenti antipertensivi presentano una ridotta incidenza di diabete; ciò viene osservato anche per il placebo. In aggiunta, sia gli ACE inibitori che i bloccanti dei recettori dell’angiotensina causano minor rischio di sviluppare diabete rispetto ai bloccanti dei canali del calcio. I confronti indiretti sono omessi nel grafico dal momento che l’autore dello studio pubblicato non ha fornito esplicitamente questa informazione. Tutti i valori di RR dal lavoro di Elliot et al., Lancet (2007).

47

48

Figura 17. Necessità di bypass corononarico in pazienti trattati con intervento percutaneo o con sola terapia medica. I comparators per questa analisi includono stent a rilascio di farmaco (DES), terapia medica, stent metallici (BMS), angioplastica coronarica percutanea (PTCA). Gli ultimi tre mostrano di essere meno protettivi del primo (DES) rispetto all’end-point prescelto, ma non mostrano differenze tra di loro. Tutti i valori di RR dal lavoro di Trikalinos et al., Lancet, (2009).

49

Figure 18. Necessità di rivascolarizzazione in pazienti diabetici e non diabetici con malattia delle arterie coronariche trattati con stent a rilascio di farmaco o stent metallici. Questo end-point (necessità di ottenere la rivascolarizzazione della lesione ), scelto come proxy del fallimento del trattamento, è stimato separatamente nei pazienti diabetici (grafico A) e nei non diabetici (grafico B). In entrambe le analisi, sia il paclitaxel che gli stent a rilascio di sirolimus riducono la necessità di rivascolarizzazione più degli stent metallici. Nella popolazione diabetica i due stent a rilascio di farmaco hanno uguale efficacia, mentre nella popolazione non diabetica lo stent a rilascio di sirolimus è superiore a quello a rilascio di paclitaxel. Tutti i valori di RR dal lavoro di Stettler et al., BMJ, (2008).

B

50

Figure 19. Effetto di diversi interventi su mortalità per varie cause in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra. I comparatori per questa analisi includono terapia medica, defibrillatore impiantabile, risincronizzazione, o defibrillatore e risincronizzazione combinati. In confronto con la terapia medica, tutti e tre gli interventi mostrano di ridurre la mortalità; nel confronto testa a testa tra questi tre interventi, l’ approccio combinato dimostra di avere più efficacia della terapia di risincronizzazione da sola ma non del solo defibrillatore impiantabile. Tutti i valori di RR dal lavoro di Lam et al., BMJ, (2007).

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RINGRAZIAMENTI Si ringraziano i componenti del Laboratorio SIFO di Farmacoeconomia (Sabrina Trippoli, Dario Maratea, Valeria Fadda, Doriana Passaro, Fabiola Del Santo) oltre che Francesca Fallani, attualmente coinvolta in una tesi sperimentale su questo stesso argomento.