La Fibrillazione atriale: terapia antitromboticaterapia...
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La Fibrillazione atriale: La Fibrillazione atriale: terapia antitromboticaterapia antitromboticaterapia antitrombotica terapia antitrombotica
con i nuovi anticoagulanti con i nuovi anticoagulanti oralioralioraliorali
Angelo Sante BongoAngelo Sante Bongo
Farmaci antitrombotici nelle SCAFarmaci antitrombotici nelle SCAFarmaci antitrombotici nelle SCAFarmaci antitrombotici nelle SCA
enoxaparinfondaparinux
bivalirudin
enoxaparinfondaparinux
bivalirudin
ASAASA +UFH+UFH +Thyenop.+Thyenop. +IIb/IIIa inhib+IIb/IIIa inhib
bivalirudinbivalirudin
inhib.inhib.
berlin
19601960 20072007
Farmaci antitrombotici nelle SCAFarmaci antitrombotici nelle SCAFarmaci antitrombotici nelle SCAFarmaci antitrombotici nelle SCA
PrasugrelPrasugrel
Thyenop.Thyenop. TicagrelorTicagrelorClopidogrel ??Clopidogrel ??
20072007 20112011
N Engl J Med 2009;361(12):1139-51
N Engl J Med August 10, 2011
N Engl J Med August 28 2011N Engl J Med August 28, 2011
Atrial Fibrillation Ph 3 St d Ti liPhase 3 Study Timelines
Rivaroxaban Edoxaban
ROCKET AFPublished
August 2011
ROCKET AFPublished
August 2011RE-LY
P bli h d 2009RE-LY
P bli h d 2009
Dabigatran ENGAGE AF TIMI 48
Study ongoingExpected 2012
ENGAGE AF TIMI 48Study ongoingExpected 2012August 2011 August 2011 Published 2009Published 2009 Expected 2012Expected 2012
2009 2010 2011 2012
AVERROESPublished
AVERROESPublished
ARISTOTLEPublished
ARISTOTLEPublishedPublished
February 2011Published
February 2011Published
August 2011Published
August 2011
Apixaban
Disegno e caratteristiche dello studio
Parametro RELY ROCKET-AF ARISTOTLEDisegno dello studio: Multicentrico (951 centri),
randomizzato, utilizzo di warfarin in aperto, dosaggi di dabigatran in doppio cieco (PROBE)
Multicentrico (1178 centri), randomizzato, doppio cieco, doubledummy
Multicentrico (1030 centri), randomizzato, doppio cieco,double dummy
Pazienti sottoposti alla randomizzazione
18.113 14.264 18.201
Endpoint primario Composito di ictus (ischemicoed emorragico) ed embolia
Composito di ictus (ischemico ed emorragico) ed embolia sistemica
Ictus ed embolia sistemica
sistemica
Durata del follow up(media anni)
2.0 1.8 1.9
Endpoint primario di Sanguinamenti maggiori, Composito di sanguinamenti Sanguinamenti maggiorip psicurezza
g gg ,inclusi i sanguinamenti pericolosi per la vita e quelli fatali
p gmaggiori e non maggiori clinicamente rilevanti
g gg(criteri ISTH)
Età (anni) 71.5 (media) 73 (mediana) 70 (mediana)
Clearance della creatinina(mediana, ml/min)
68 67 Non riportato
CHADS Score (medio) 2.1 3.5 2.1
TTR (medio%) 64 55 62
Analisi/analisi statistica Popolazione Intention to treat •Popolazione Per protocol*•Popolazione Intention to treat‡
Popolazione Intention to treat
Temi affrontati nel Position PaperTemi affrontati nel Position Paper
1. FIBRILLAZIONE ATRIALE: DALLA FISIOPATOLOGIA DEL TROMBOEMBOLISMO AI MECCANISMI D’AZIONE DEI NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI
2. STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO DI ICTUS E DI SANGUINAMENTO NELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE
3. LIMITI DELLE ATTUALI STRATEGIE TERAPEUTICHE DI PREVENZIONE DELL’ICTUS CEREBRALE NELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE NON VALVOLARE
4 EFFICACIA E SICUREZZA DEI NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI NELLA FIBRILLAZIONE4. EFFICACIA E SICUREZZA DEI NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI NELLA FIBRILLAZIONEATRIALE: DATI DAGLI STUDI CLINICI
5. INDICAZIONI, PRECAUZIONI, APPLICAZIONI PRATICHE E COSTO-EFFICACIA NELL’USO DEI NUOVI FARMACI ANTICOAGULANTI ORALI
FIBRILLAZIONE ATRIALE: DALLA FISIOPATOLOGIA DEL TROMBOEMBOLISMO AI MECCANISMI D’AZIONE DEI NUOVI
ANTICOAGULANTI ORALI
FIBRILLAZIONE ATRIALE: DALLA FISIOPATOLOGIA DEL TROMBOEMBOLISMO AI MECCANISMI D’AZIONE DEI NUOVI
ANTICOAGULANTI ORALI
Novel AnticoagulantsNovel Anticoagulants
TFPI (tif i )TFPI (tif i )TFPI (tifacogin)TFPI (tifacogin)rNAPc2rNAPc2
TF/VIIaTF/VIIa
XX IXIXTTP889TTP889
AptamerAptamer/antidote/antidoteRivaroxabanRivaroxaban
ApixabanApixabanLY517717LY517717
IXaIXaVIIIaVIIIa APC (APC (drotrecogindrotrecogin alfaalfa))sTMsTM (ART(ART 123)123)
AptamerAptamer/antidote/antidote
FondaparinuxFondaparinuxId iId i
YM150YM150DUDU--176b176bTAK 442TAK 442 XaXa
VaVaATIIIATIII
sTMsTM (ART(ART--123)123)
IdraparinuxIdraparinux813893813893
OtamixabanOtamixabanIIIIATIATI--59235923
DabigatranDabigatranAZD0837AZD0837
DXDX--9065a9065aIIaIIaArgatrobanArgatroban
Adapted from Turpie and Adapted from Turpie and WeitzWeitz & Bates,& Bates, J J ThrombThromb HaemostHaemost 20072007
FibrinFibrinFibrinogenFibrinogen
Novel AnticoagulantsNovel Anticoagulants
ManthaMantha et al. et al. Clinical pharmacology & Therapeutics VOLUME 93 NUMBER 1 January 2013
Disegni di studio a confrontoROCKET AF RE-LY ARISTOTLE AVERROES
dg
Numero di pazienti 14,264 18,113 18,201 5,599
Obiettivo statistico Non-inferiorità Non-inferiorità Non-inferiorità Superiorità
Gruppi di studio 2 3 2 2
Cecità doppio-cieco PROBE/doppio-cieco doppio-cieco doppio-cieco
Controllo Warfarin(INR 2 3)
Warfarin(INR 2 3)
Warfarin(INR 2 3) ASAControllo (INR 2–3) (INR 2–3) (INR 2–3) ASA
Dosaggi20 mg od
15 mg od (CrCl 30-50 ml/min)
110 mg bido 150 mg bid
(2 bracci)
5 mg bid2.5 mg bid (≥2 criteri: ≥80 anni; ≤60 kg; creatininemia ≥1,5mg/dL) ( ) g; , g
Tipologie di AF FANV FANVTutti tranne
valvolemeccaniche
FANV
Periodo diosservazione perl’analisi statistica
FU 30 ggincluso inanalisi ITT
FU 30 ggNON
incluso inanalisi ITT
FU 30 ggNON
incluso inanalisi ITT
FU 30 ggNON
incluso inanalisi ITT
1. Patel et al, 2010; 2. Connolly et al, 2009; 3. Granger et al, 2011; 4. Connolly et al, 2011
Fattori di rischio a confronto
Fattore di rischio (%) ROCKET AF1,2 RE-LY3 ARISTOTLE4,6 AVERROES5( )
CHF o LVEF ≤35% 62% 32%* 35%* 39%*
Ipertensione 91% 79% 87% 87%
Età anni Mediana 73 Media 72 Mediana 70 Media 70
Diabete mellito 40% 23% 25% 20%
Ictus, TIA pregressi 55% 20% 19% 14%
0/1 1% 0: 2,5% 1 34 0% 0/1 36 2%CHADS2
0/1: <1%2: 13,0%
≥3: 86,9%
0: 2,5%1: 29,4%2: 35,6%
≥3: 32,4%
≤1: 34,0%2: 35,8%
≥3: 30,2%
0/1: 36,2%2: 35,7%
≥3: 28,0%
CHADS2 - media 3,5 2,1 2,1 2,0/2,1*
16
*Solo CHF
C f t t l lConfronto tra molecoleDABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN
Inibitore diretto Inibitore diretto Inibitore direttoMeccanismo d’azione
Inibitore diretto
Trombina
Inibitore diretto
FXa
Inibitore diretto
FXa
Biodisponibilità 6.5% 80-100% 50%
Via di somministrazione Orale Orale Orale
Pro-farmaco SI NO NO
Interazioni alimentari NO NO NO
Clearance renale 85% 33% 25%
E i it (T ) 14 17 h 5 13 h 10 15 hEmivita (T1/2) 14-17 h 5-13 h 10-15 h
Tmax 0.5-2 h 2-4 h 1-3 h
CYP3A4 inibitori CYP3A4 inibitoriInterazioni
farmacologiche
P-gp inibitori
P-gp induttori
CYP3A4 inibitori
CYP3A4 induttori
P-gp inibitori
CYP3A4 inibitori
CYP3A4 induttori
P-gp inibitori
BackgroundNonostante Rivaroxaban e Dabigatran abbiano una vita di l i b i i di i
gmedia relativamente breve, in casi di grave sanguinamento o di necessità di intervento urgente potrebbe essere utile poterne neutralizzare l’attività anticoagulante in manierapoterne neutralizzare l attività anticoagulante in maniera rapida.Ad oggi, nessuno studio sull’uomo ha testato l’efficacia diAd oggi, nessuno studio sull uomo ha testato l efficacia di un antidoto.Attualmente, come da RCP, è possibile in casi di emergenza , , p gla somministrazione di concentrato di complesso protrombinico (PCC), concentrato di complesso
bi i i ( PCC) di f VIIprotrombinico attivato (aPCC) o di fattore VIIa ricombinante (rFVIIa); tuttavia, la raccomandazione si basa su limitati dati pre-clinicisu limitati dati pre-clinici.
Eeremberg et al., Circulation 2011
A T AF Antithrombotic Treatments in
non valvular AF (4.845 pts)
OACNone Other ATT
RELY Dabigatran 110 mg
Dabigatran 150 mg Warfarin
CHADS2 Mean0-1 (%)2 (%)
2.12.132.632.634.734.7
2.22.232.232.235.235.2
2.12.130.930.937.037.0
3+ (%) 32.732.7 32.632.6 32.132.1
ROCKET AF Rivaroxaban WarfarinROCKET AFCHADS2 Mean
2 (%)3 (%)
3.53.513134343
3.53.5131344443 (%)
4 (%)5 (%)6 (%)
43432929131322
44442828121222
3+3+87%87%
( )
ARISTOTLE Rivaroxaban Warfarin
CHADS2 Mean0-1 (%)2 (%)
2.12.13434
35.835.8
2.12.13434
35.835.8
C. Michael Gibson, M.S., M.D.C. Michael Gibson, M.S., M.D.
( )3+ (%) 30.230.2 30.230.2
Patel MR et al, NEJM 2011; Connolly SJ, et al. N Patel MR et al, NEJM 2011; Connolly SJ, et al. N EnglEngl J Med. 2009;361:1139J Med. 2009;361:1139--1151; Granger C et al, N Eng J Med; 20111151; Granger C et al, N Eng J Med; 2011
Comparison of Trial MetricsComparison of Trial Metrics
RE LY ROCKET AF ARISTOTLERE-LY ROCKET AF ARISTOTLE
Time in 64%64% MeanMean 55%55% Mean 62%Mean 62%Therapeutic Range (TTR)
4467% 67% warfarinwarfarin--experiencedexperienced
61% 61% warfarinwarfarin--naïvenaïve
5555Median 58%Median 58% Median 66%Median 66%
C. Michael Gibson, M.S., M.D. Patel MR et al, NEJM 2011; Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Granger C et al, N Eng J Med; 2011
L’uso dei NAO è utileL uso dei NAO è utile..
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i id C 20 3Linee guida AIAC 2013
Nei pazienti warfarin-naïve i nuovi anticoagulanti orali sono da preferire al warfarin in presenza di:sono da preferire al warfarin in presenza di:– difficoltà logistiche nell’effettuare il monitoraggio della TAOdella TAO,– pregresso ictus ischemico,
i i i– pregressa emorragia intracranica,– giovane età,– paziente candidato a cardioversione elettrica.
Raviele et al. G Ital Cardiol 2013;14(3):215-24038
i id C 20 3Linee guida AIAC 2013Nei pazienti warfarin-experienced è proponibile lo switch ai
nuovi anticoagulanti orali in caso di:diffi l à l i i h ll’ ff il i i d ll– difficoltà logistiche nell’effettuare il monitoraggio della
TAO,l bilità d ll’INR– labilità dell’INR,
– impiego giornaliero di basse dosi di warfarin (8-10 mg/settimana)mg/settimana),– pregressa emorragia maggiore (escluse le emorragie gastrointestinali)gastrointestinali),– qualità subottimale della TAO (tempo trascorso all’interno del range terapeutico <60%),a e o de a ge e apeu co 60%),
Raviele et al. G Ital Cardiol 2013;14(3):215-24039
i id C 20 3Linee guida AIAC 2013Nei pazienti warfarin-experienced è proponibile lo switch
ai nuovi anticoagulanti orali in caso di (continua):– impiego a lungo termine di farmaci interferenti con il warfarin e non interferenti con i nuovi
l lanticoagulanti orali,– pregressa emorragia cerebrale in corso di terapia con warfarin con INR in range terapeutico,– pregresso ictus/TIA in corso di terapia con warfarin con INR in range terapeutico
Raviele et al. G Ital Cardiol 2013;14(3):215-24040
i id C 20 3Linee guida AIAC 2013Con l’ingresso nella pratica clinica dei nuovi
anticoagulanti orali la gestione della terapia g g panticoagulante in occasione di interventi chirurgici o manovre invasive risulterà piùchirurgici o manovre invasive risulterà più semplice, in quanto sarà sufficiente la
i d l f d 8h isospensione del farmaco da 24 a 48h prima della procedura in base al rischio emorragico, senza necessità di embricazione con eparinap
Raviele et al. G Ital Cardiol 2013;14(3):215-24041
i id C 20 3Linee guida AIAC 2013Recentemente è stato testato l’impiego di
dabigatran in corso di ablazione gtranscatetere. Pur essendo i dati della letteratura al riguardo contrastanti il nuovoletteratura al riguardo contrastanti, il nuovo anticoagulante orale al dosaggio di 150 mg bid d b i t i 6hbid, sospeso ed embricato con eparina 36h prima della procedura e ripreso 22h dopo la procedura, è risultato sovrapponibile al warfarin per efficacia e sicurezza.p
Raviele et al. G Ital Cardiol 2013;14(3):215-24042
i id C 20 3Linee guida AIAC 2013Nei pazienti affetti da FA candidati a cardioversione
elettrica, il dabigatran 110 mg o 150 mg bid per almeno 3 settimane preprocedura e per 4 settimane postprocedura può essere utilizzato in alternativa al warfarin per la prevenzione del rischio tromboembolico (Tabella 23).
Ne è stata, infatti, dimostrata la stessa efficacia del warfarin, con un rischio di sanguinamenti , gstatisticamente inferiore in caso di utilizzo del dosaggio 110 mg bid.gg g
Raviele et al. G Ital Cardiol 2013;14(3):215-24043
i id C 20 3Linee guida AIAC 2013
FA non databile
Raviele et al. G Ital Cardiol 2013;14(3):215-24044
ConclusioniÈÈ particolarmente importante conoscere come iniziare la terapiacome effettuare lo switching da warfarin,quali pazienti lasciare in warfarin, come e quando
effettuare la cardioversione,l’ablazione transcatetere o la chiusura dell’auricola, le interazioni con farmaci ed alimenti e come migliorare l’aderenza alle prescrizioni ed evitare g pl’interruzione della terapia.Il rischio emorragico ,con un occhio al monitoraggio g , gg
laboratoristico della funzione renale ed epatica, descrivendo quando interrompere questi farmaci prima delle diverse chirurgie o come trattare i pazienti con sanguinamenti lievi o importanti. 46