Insufficienza renale cronica, fibrillazione atriale e DOACs · CardioLuccaEvolution Lectures...
Transcript of Insufficienza renale cronica, fibrillazione atriale e DOACs · CardioLuccaEvolution Lectures...
CardioLucca Evolution Lectures
Insufficienza renale cronica,fibrillazione atriale e DOACs:
scelte antitrombotiche ragionevoli tra i limiti del rischio emorragico e le opportunità nella riduzione degli eventi ischemici
Niccolò Marchionni
Ordinario di Medicina Interna ‐ Geriatria, Università di FirenzeDirettore Dipartimento Cardiotoracovascolare Azienda Ospedaliero‐Universitaria Careggi
Outline
NVAF – CKD: una relazione complessaCKD – anticoagulanti: farmacocinetica,
farmacodinamica, sovra- e sotto-dosaggioCKD – anticoagulanti: meta-analisi e sub-
analisi dei trialCKD – anticoagulanti: studi real worldVKA e danno renaleAnticoagulanti nel paziente con NVAF e
CKD: indicazioni pratiche
Outline
NVAF – CKD: una relazione complessaCKD – anticoagulanti: farmacocinetica,
farmacodinamica, sovra- e sotto-dosaggioCKD – anticoagulanti: meta-analisi e sub-
analisi dei trialCKD – anticoagulanti: studi real worldVKA e danno renaleAnticoagulanti nel paziente con NVAF e
CKD: indicazioni pratiche
Boriani G, Europace EP 2018
12,5
9,6 10 9,8 10,4
17,9
8,3
0
5
10
15
20
Patie
nts
(%)
Chronic kidney disease, by AF type(N=11096; Age; 71 years; 250 Centers, 27 European Countries; 2013-6)
P <0.0001
Years
0 8 10 122 4 6Cum
ulat
ive
inci
denc
e of
AF
0.12
0.16
0
0.04
0.08
CrCl >90(N=3014, age: 60 yrs.)
CrCl 60-89(N=6051, age: 63 yrs.)
CrCl <60(N=1263, age: 66 yrs.)
CrCl HR>90 160-89 1.2730-59 1.5715-29 2.84
Alonso A, Circulation 2011
Go AS et al. Circulation 2009
Estimated Glomerular Filtration Rate (mL/min/1.73 m2)
Thrombo
embo
lism Rate
(per 100
person‐years)
Study period:From July 1996 – December 1997 through September 30, 2003
EventsN = 676 / 10908
1.63
2.76
4.22
≥60N=769072 yrs
45‐59N=249976 yrs
<45N=133878 yrs
3,6 3,5
1,9
6,4
8,8
5,85,6
8,9
6
0
2
4
6
8
10
Stroke / TE Bleeding MI
Even
t Rat
e (p
er 1
00 P
erso
n-ye
ar)
RD: renal disease; ESRD: end-stage RD; RRT: renal replacement therapy; TE: thromboembolism
Discharged with non-valvular AF (1997-2008)No RD: 127884 (96.6%; 73 years); No-ESRD: 3587 (2.7%; 76 years); RRT: 901 (0.7%; 67 years)
Olesen JB et al. N. Engl. J. Med 2012
No RD
No ESRD
RRT
Outline
NVAF – CKD: una relazione complessaCKD – anticoagulanti: farmacocinetica,
farmacodinamica, sovra- e sotto-dosaggioCKD – anticoagulanti: meta-analisi e sub-
analisi dei trialCKD – anticoagulanti: studi real worldVKA e danno renaleAnticoagulanti nel paziente con NVAF e
CKD: indicazioni pratiche
Dabigatran Apixaban Edoxaban RivaroxabanBiodisponibilità 3-7% 50% 62% 66%
100% pastiProfarmaco Si No No NoEliminazione renale
80% 27% 50% 35%
CYP3A4 No Minore Minima SiInterazione con cibo
No No + 6-22% + 39%
Raccomandato ai pasti
No No / Si
Anti-H2/PPI - 12-30% No No NoEmivita 12-17 12 9-11 5-9 Y
11-13 E
Assorbimento e metabolismo dei NOACs
Heidbuchel H, et al; Europace 2013
Multi-dosing in a Patient With Impaired Renal FunctionResults in Drug Bioaccumulation
Chan KE, JACC 2016
1,87
1,29
0,83
0,56 0,50,62
0,86
0,7
0,97
0
0,4
0,8
1,2
1,6
2
<30 30-4950-79 ≥80 0-1 2 >2 0-1 >1
Mea
n C
once
ntra
tion
(ng/
ml/m
g)
CHA2DS2-VASc
Dose-Normalized Trough Plasma Concentrations of Dabigatran by Renal Function and Risk Scores in the RE-LY Trial
CrCl (ml/min) HAS-BLED
Mean: 0.79
N = 8449
Reilly PA, et al. JACC 2014
Probability of Clinical Outcomes vs. Dabigatran Trough Plasma Concentrations, by Age in the RE-LY Trial
Reilly PA, et al. JACC 2014
Cox Regression Analyses of Ischemic Stroke/SEE and Major Bleeding Risk Versus Trough Plasma Concentration of Dabigatran in patients with median
CHADS2 score (2.0) and median age (71 yrs.) years in the RE-LY Trial
Reilly PA, et al. JACC 2014
Conclusions: Ischemic stroke and bleeding outcomes were correlated with dabigatran plasma concentrations. Age was the most important covariate. Individual benefit–risk might be improved by tailoring dabigatran dose after considering selected patient characteristics
UnderdosingOverdosing
Prevalence of Inappropriate NOACs Dosing(OptumLabs Data Warehouse and Medicare Advantage, 2010-2015; N=14865)
Yao X et al.,JACC 2017
Appropriately dosed (No renal indicationfor dose reduction)
Appropriately dosed (Renal indication for
dose reduction)
Outcomes Associated With NOACs Underdosing
Apixaban
Dabigatran
Rivaroxaban
Stroke / SE
Major bleeding
Stroke / SE
Major bleeding
Stroke / SE
Major bleeding
Favors Reduced Dose Favors Standard Dose
0.02
Reduced Standard
Event rate (100 p-years) HR (95%CI)
4.87
Yao X et al. JACC 2017
Yao X et al. JACC 2017
Outcomes Associated With NOACs Overdosing
Reduced StandardEvent rate (100 p-years) HR (95%CI)
Favors Standard Dose Favors Reduced Dose
S/SE
Major bleeding
0.032.19
Outline
NVAF – CKD: una relazione complessaCKD – anticoagulanti: farmacocinetica,
farmacodinamica, sovra- e sotto-dosaggioCKD – anticoagulanti: meta-analisi e sub-
analisi dei trialCKD – anticoagulanti: studi real worldVKA e danno renaleAnticoagulanti nel paziente con NVAF e
CKD: indicazioni pratiche
Estimated Major Bleeding Rates for Patients on Warfarinby Creatinine Clearance
Creatinine Clearance (mL/min)
6,2 8,3
30,5
54
100
0
20
40
60
80
100
>=60 30-59 <30 DialysisLow
DialysisHigh
Even
ts p
er 1
00 p
atie
nt-y
ears
Chan KE, et al JACC 2016
Low / High: lower / higher event rate
Efficacy outcomes among participants with a CrCl <50 ml/mingiven a NOAC or a VKA
Harel Z, J Am Soc Nephrol 2014
Stroke /SE in NVAF
Atrial fibrillation
Major and clinically relevant non-major bleedings among participants with CRCl ≤50 mL/min given a NOAC or a VKA
Harel Z, J Am Soc Nephrol 2014
CrCl (mL/min)
Abso
lute
Rat
es(%
/yea
r)
2,7
1,9
0,8
2,3
1,5
1,1
0
1
2
3
30-50 >50-95 >95
P interaction = 0.08
Bohula EA, Circulation 2016
Primary efficacy and safety end points byexploratory CrCl subgroups
5,3
3,4
2,3
4
3
1,4
0
1
2
3
4
5
6
30-50 >50-95 >95
VKA
EDO 60 mg
P interaction = 0.11
Stroke or SE Major Bleeding
Chan KE, et al. JACC 2016
Substantial and Growing Use of NOACs in Advanced CKD and on Dialysis
23.5% 11.6%
Outline
NVAF – CKD: una relazione complessaCKD – anticoagulanti: farmacocinetica,
farmacodinamica, sovra- e sotto-dosaggioCKD – anticoagulanti: meta-analisi e sub-
analisi dei trialCKD – anticoagulanti: studi real worldVKA e danno renaleAnticoagulanti nel paziente con NVAF e
CKD: indicazioni pratiche
0,79
0,88
0,73
0,99
0,98
1,34
0 1 2 3 4 5 6
Stroke / SE
As-treated analyses of the comparative effectiveness and safety of NOACs vs. VKAs in 2664 pairs of CKD patients
(over 670 UK primary care practices - the Clinical Practice Research Datalink, 2011-6)
Chronic Kidney Disease N=13706/34093 (40%)Age: 78 yearsWomen: 47%
Adjusted HR (95% CI) Loo SY, et al. BMJ Open 2018
Major bleedingIntracranial
bleedingGI bleeding
Myocardial infarction
Death
NOACs better VKAs better
Even
t-fre
e su
rviv
al
Time (days)
Siontis KC, et al. Circulation 2018
Stroke / SE Major Bleeding
Survival curves for the apixaban group and a score-matched warfarin cohort(Age: 68 years; CHA2DS2-VASc: 5.2; Apixaban – N=2351; Warfarin - N=7053; Ratio: 1:3;
Medicare beneficiaries in the USRDS; 2010 - 2015)
HR=0.7295%CI: 0.59-0.87
Average timeApixaban: 105 daysWarfarin: 157 days
6.4%
1.6%
29.1%
HR=2.60 95%CI=2.00-3.38
HR=2.42 95%CI=1.44-4.05
HR=0.82 95%CI=0.74-0.91
Kaplan-Meier survival curve by anticoagulation status in 2424 pairs from the Royal College of General Practitioners Research and Surveillance Centre
2006-2016 Use of Anticoagulation in Age >65 and eGFR <50: N=2424/6977 (35%)
Age: 82 years; Men: 45.3%; CHA2DS2-VASc:4.2; eGFR: about 38 mL/min/1.73 m2
Follow-up: 506 days
Kumar S, BMJ 2018
Outline
NVAF – CKD: una relazione complessaCKD – anticoagulanti: farmacocinetica,
farmacodinamica, sovra- e sotto-dosaggioCKD – anticoagulanti: meta-analisi e sub-
analisi dei trialCKD – anticoagulanti: studi real worldVKA e danno renaleAnticoagulanti nel paziente con NVAF e
CKD: indicazioni pratiche
Warfarin (5594): ‐3.7
DE 150 mg(5472): ‐2.5
DE 110 mg(5424): ‐2.6
66 mL/min
**
****: P<0.001 vs. Warfarin
eGFR Changes From Baseline Over Time
Bohm M, et al., JACC 2015
Inhibition of the Vitamin K-Dependent Protein Matrix -Carboxyglutamic Acid by VKA
Gla/MGP:-Carboxyglutamic Acid
Vascular protection Renal vascular calcification Decline in renal function
Bohm M, et al., JACC 2015
Cum
ulat
ive
risk
Follow-up (years)
The risk curves of acute kidney injury for NVAF CKD patients taking different oral anticoagulants (NHI Database, Taiwan – 2012-6; N=14699)
Chan YH, et al. Int J Cardiol 2018
Outline
NVAF – CKD: una relazione complessaCKD – anticoagulanti: farmacocinetica,
farmacodinamica, sovra- e sotto-dosaggioCKD – anticoagulanti: meta-analisi e sub-
analisi dei trialCKD – anticoagulanti: studi real worldVKA e danno renaleAnticoagulanti nel paziente con NVAF e
CKD: indicazioni pratiche
NOACs and renal function
Steffel J, et al.Eur Heart J 2018
Conclusioni
Nella NVAF (soprattutto permanente), la prevalenza di CKD è elevata e si associa ad aumentato rischio di ictus, infarto miocardico ed emorragie maggiori; CKD aumenta il rischio incidente di NVAF
Sia negli studi registrativi che in quelli di mondo reale su pazienti con NVAF e associata CKD, rispetto ai VKA i NOAC mostrano [almeno] pari efficacia e [tendenzialmente] maggiore sicurezza
Meccanismi molecolari vitamina K- dipendenti sembrano giustificare la maggiore incidenza di danno renale durante terapia con VKA
La scelta del NOAC e la sua titolazione individualizzata ma coerente con le linee-guida è essenziale per evitare sovra- e sotto-dosaggio, entrambi associati ad aumentato rischio di eventi emorragici e/o embolici