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Stefano Vicari [email protected]

Dipartimento di Neuroscienze U.O.C. di Neuropsichiatria Infantile

LA COMORBIDITA’ PSICHIATRICA IN DIVERSE

SINDROMI GENETICHE

Dipartimento di Neuroscienze, U.O.C. di Neuropsichiatria Infantile 2

Introduzione

Sindromi Genetiche e Disabilità Intellettiva:

• Disturbo dello sviluppo cerebrale e

cognitivo

• Aumento del rischio di

un Disturbo Psicopatologico


Studi di prevalenza:

10-40% (Linee Guida Italiane per la diagnosi psichiatrica nel Ritardo

Mentale, SIRM Società Italiana per lo Studio del Ritardo Mentale, 2003)

(20% nella popolazione generale, ESEMeD, 2007)


• Pochi gli studi

• Strumenti limitati

• Risultati contraddittori


5

Sindrome di Down

1:800 – 1:1000


Sindrome di Down

• Gath and Gumley, 1986

Myers and Pueschel, 1991 >

Dyckens, 2000 >

• Reiss, 1990

Einfeld and Tonge, 1996 >

Coe et al., 1999

• Dykens and Kasari, 1997

Dykens, 2000 >

Stores et al., 1998

Rischio psicopatologico più basso rispetto alla popolazione con ID in età evolutiva

30-40% nella popolazione con ID in età evolutiva

18-23% morbilità psichiatrica



• Reclutamento:

U.O.C. di Neuropsichiatria Infantile dell’Ospedale Bambino Gesù

Istituto Eugenio Medea di Lecco


Campione totale Bambini/

adolescenti Adulti

Numerosità 112 69 43

Età media (ds) 18,7 (10,4) 11,7 (3,1) 29,9 (7,9)

Genere (M/F) 61/51 32/37 29/14

Media QI (ds) 49,0 (15,3) 52,4 (16,7) 40,5 (5,7)


Strumenti

• Intervista K-SADS-PL (Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children Present Lifetime version, Kaufman et al., 1997)

• Visita Neuropsichiatrica

• Leiter International Performance Scale-Revised (Leiter-R, Roid and Miller, 1997)


Morbilità psichiatrica:

Campione totale

32,1%

Bambini e adolescenti

30,4%

Adulti 34,9%

Presenza di

disturbi

Assenza di

disturbi


Distribuzione dei disturbi

Campione totale


Adulti

Disturbo d’Ansia

14,3% 13,0% 16,3%

Disturbo dell’umore

8,0% 4,3% 14,0%

ADHD 1,8% 2,9% 0%

Psicosi 0,9% 0% 2,3%

Nessun Disturbo

67,9% 70,0% 65,1%


0

10

20

30

40

50

60

70

Anxiety Disorder M ood Disorder ADHD Disorder Psychosis No Disorder

Child/Adolescents Adults



Comorbidità:

Campione totale

7,1%


7,2%

Adulti 6,9%

Presenza di

comorbidità

Assenza di

comorbidità

15

RASopatie: Noonan, LEOPARD, Costello,

Cardiofaciocutanea

300 casi

1:1000, 1:2500

16

S. di Noonan (NS)

S. LEOPARD (LS)

S. CFC (CFCS) S. di Costello (CS)

17

• Si tratta di sindromi con numerose caratteristiche in comune: dismorfismi, cardiopatie, ritardo di crescita, disabilità intellettiva

• Aspetti diversi tra le diverse condizioni e ulteriore variabilità all’interno di ciascuna forma

specifico ruolo dei diversi geni coinvolti

RASopatie Sindrome di Noonan, Sindrome LEOPARD, Sindrome di Costello,

Sindrome Cardiofaciocutanea

18

NS

NS NS

NS

LS

LS

CFCS

CFCS

CFCS

mutazioni geni della

cascata RAS/ERK

S. di Noonan (NS)

S. LEOPARD (LS)

S. CFC (CFCS)

S. di Costello (CS)

In comune:

Aspetti cranio-facciali

Cardiopatie

Ritardo di crescita

Ritardo cognitivo

CS

19

RASopatie

• Axelrad et al., 2011 >

• Verhoeven et al, 2008 > Alessitimia e tratti del disturbo d’ansia in 10 pz adulti con Noonan

Disturbo d’ansia 39% dei casi in Costello

• Wingbermule et al, 2009 > Review:disturbi psichiatrici descritti in 5 case reports in pz con S. di Noonan

20

• Indagare la prevalenza e la distribuzione dei

disturbi psichiatrici nei bambini e negli adulti con

RASopatie

• Esaminare la relazione tra psicopatologia e QI

21 Dipartimento di Neuroscienze, U.O.C. di Neuropsichiatria Infantile 3

• Reclutamento:


Dipartimento di Scienze Pediatriche Medico-Chirurgiche

e Neuroscienze dello Sviluppo P.U."A.Gemelli“

Clinica De Marchi (Milano)

22

Campione

• 70 pazienti (28 M, 42 F)

• 6 LEOPARD, 11 CFC, 11 Costello, 42 Noonan

• Range età 2,3-28 anni

• Range IQ 19-131 (media 73.7; mediana 75, DS 26.52)

23

Strumenti utilizzati per aspetti comportamentali

Social Communication

Questionnaire (SCQ)/Modified

Checklist For Autism (M-CHAT)

abilità comunicative e di

funzionamento sociale,

presenza di caratteristiche

comportamentali dello spettro

autistico

compilato dai genitori

The Child Behavior Checklist

(CBCL)

Indaga competenze sociali e

problemi comportamentali dei

bambini

compilato dai genitori

24

Profilo comportamentale RASopatie

Relazione fenotipo e SCQ/M-CHAT

Relazione significativa tra fenotipo dei pazienti e punteggio ottenuto ai

questionari (p< 0.01)

64%

44%

0% 13%

SCQ/M-CHAT

CFCS CS

LS NS

25

Positivita’ Scale CBCL

Internalizing Externalizing Total

Noonan 41% 36% 46%

LEOPARD

- 17% 17%

Costello 30% 10% 30%

CFC 50% 40% 80%

26

RASopatie: sottoscale CBCL

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Scale CBCL

Fenotipo/CBCL

CFCS CS

LS NS

27

Conclusioni

• Alta positività al CBCL nelle Rasopatie (47% alla

Scala Totale)

• Alta frequenza di problemi comportamentali in tutte

le RASopatie, inclusa la Noonan in cui in genere non è

presente disabilità intellettiva

• Alta percentuale di positività a SCQ/M-CHAT e quindi

possibili disturbi della relazione e/o disturbi pervasivi

dello sviluppo soprattutto nei Costello e nei CFC

• Valutare SEMPRE il rischio psicopatologico!

28

Sindrome da Delezione 22q11.2

(Sindrome di DiGeorge,

Sindrome velo-cardio-facciale)

1:2500 – 1:4000

29

Microdelezione del cromosoma 22 banda q11. La maggior parte dei

geni colpiti vengono espressi a livello cerebrale (es. COMT;

dysbinding)

Prevalenza: 1:2.500 - 1:4.000 nati vivi

Prevalenza di Disturbi Psicotici: 30% – 35%

Prevalenza in pazienti con schizofrenia: 2% (6% in COS)

(Karayiorgou et al, Nature 2010; Gothelf et al, Am J Psychiatry 2007)

22qDS e schizofrenia

30


31

22q 11 DS come modello per lo studio della schizofrenia

Quadro clinico, neurocognitivo e di risposta al trattamento sovrapponibile

Opportunità di seguire uno stato mentale a rischio fin dalle prime fasi

(UHR dalla nascita)

Più facile distinguere la componente “genetica” da quella “ambientale”

(Insel, Nature 2010)


32


33

Criteri di inclusione

•Età 8-18

•Q.I.>70

•Sospetto clinico di at risk mental state o di esordio psicotico precoce (VEOP/EOP)

Finalità

•Valutazione della presenza e del livello di rischio di esordio

•Strutturazione di un progetto terapeutico multidisciplinare Territorio-OPBG

•Rivalutazione periodica del progetto in funzione della sua efficacia

Assessment

•Psicopatologico

•Neuropsicologico

•Neuroimaging

•Genetico/Biologico

Day-Hospital diagnostico

34

Dati anamnestici: Basic Data Form

Valutazione del funzionamento: SOFAS; CGAS

Inquadramento diagnostico: SCID I-II; K-SADS

Valutazione sintomi ansiosi e depressivi: MASC; CDI

Valutazione sintomi psicotici: PANSS; YMRS

Valutazione del Rischio di esordio: SIPS/SOPS o CARMS

Valutazione dei sintomi di base: SPI-CY

Valutazione sostanze d’abuso: Drug Abuse Screening Test (DAST)

Valutazione Alessitimia: TAS

Valutazione intolleranza all’ incertezza: IUS

Assessment Psicopatologico

35

90 test cognitivi utilizzati per misurare la performance in questi domini sono stati valutati dalla MATRICS Neurocognition Committee

Si sono così ottenute le prime 36 misure per poi giungere alla versione Beta della Batteria composta da 20 test

I 20 test (Matrics versione BETA) sono stati somministrati a 176 pz appartenenti a 5 diverse aree geografiche e risomministrati a 164 pz 4 settimane dopo

Assessment Neuropsicologico

36

Test Cognitive Domain

-Standard Progressive Matrices PM38

(Raven, Court e Raven, 1977)

-Coloured progressive Matrices PM47

(Raven, Court e Raven, 1977)

Non-Verbal Intelligence

-Categorial Task (Vicari,2007)

-Phonological Task (Marotta et al., 2008)

-Stroop Task (Stroop, 1935)

-Stop Signal

-WCST (Heaton et al., 2000)

Executive Function

-Verbal Fluency and Categorization

-Verbal Response Inhibition

-Visual-Spatial Response Inhibition

- Cognitive Set-Shfting

-AX-Continuous Performance Task

- N-Back task

Working Memory

- Goal Maintenance

-PDP (Jacoby, 1991; Costanzo et al., 2011)

-Associative Memory (Costanzo et al., 2011)

-False Memory Task

(Roediger and McDermott, 1995)

Long-Term Memory

-Familiarity and Recollection

-Relational Encoding and Retrieval

-False memory

-Peabody Picture Vocabulary Test

(Dunn & Dunn, 1981)

Language

-Lexicon

-Visual Search

-Spatial cueing Task (Posner, 1980)

Attention/Vigilance

-Control of Attention

-Visual Motor Integration Test (Beery, 1997)

-Coherent Motion Task

-Countour Integration Test

Visual-motor Integration

Assessment Neuropsicologico

37

Visita genetica medica

Screening per malattie genetiche (q22DS; X-fragile; etc.)

valutazione linkage genetici (COMT-dysbinding; etc.)

cortisolemia

Se Esordio: prevista MRI

Assessment Genetico/Neuroimaging

38

Equipe

1 medico specialista

1 medico specializzando all’ultimo anno (convenzione II scuola di specializzazione

c/o S.Andrea)

3 psicologi/neuropsicologi

Equipe e Modalità d’accesso

Modalità d’ accesso:

IRCCS Ospedale Pediatrico Bambin Gesù; Dipartimento di Neuroscienze

Piazza Sant’Onofrio n.4, 00100 Roma

tel 06/68592734

Day-Hospital della durata media di due giorni

Non necessita di impegnativa

39

Dati preliminari

40

Dati preliminari

-3

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

0,5

1

1,5

2

2,5

Tit

olo

asse

dev_PANSS_tot

-4

-3,5

-3

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

0,5

1

1,5

2

dev_PANSS_neg

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

dev_PANSS_pos

41

Dati preliminari

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

dev_IQ

-3

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

0,5

1

1,5

2

2,5

dev_GAF

dev_G…

42

Sindrome di Williams

1:7000 – 1:20000


Sindrome di Williams

• Stinton et al., 2010 >

• Mervis, 2006 >

• Dodd et al., 2009 > 58% morbilità psichiatrica 38% ansia e fobie

65% ADHD (4-16 anni) 53% Ansia e Fobie (4-16 anni)

24% morbilità psichiatrica 16,5% ansia e fobie


• Indagare la prevalenza e la distribuzione dei disturbi psichiatrici

nei bambini e negli adulti con SW

• Esaminare la relazione tra psicopatologia e QI, genere ed età

• Indagare l’indice e l'appropriatezza delle prescrizioni di

psicofarmaci in pazienti affetti da SW in comorbidità con disturbi

psichiatrici


• Reclutamento:


Istituto Eugenio Medea di Lecco


Campione totale Bambini/

Adolescenti Adulti

Numerosità 77 38 39

Età media (ds) 18,2 (8,2) 11,5 (4,0) 24,6 (5,7)

Genere (M/F) 40/37 20/18 20/19

Media QI (sd) 51,7 (12,25) 55,5 (13,6) 47,7 (9,3)


Strumenti

• Intervista K-SADS-PL (Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children Present Lifetime version, Kaufman et al., 1997)

• Visita Neuropsichiatrica

• Leiter International Performance Scale-Revised (Leiter-R, Roid and Miller, 1997)


K-SADS-PL

• Intervista diagnostica semi-strutturata che valuta la presenza di disturbi psicopatologici secondo i criteri del DSM IV

• Rivolta ai ragazzi e ai loro genitori

• Test di misura del QI completamente non verbale adatto per bb con ritardo cognitivo o disturbi del linguaggio

Leiter-R


Presenza di

disturbi

Assenza di

disturbi

Morbilità psichiatrica:

Campione totale

46,7%


47,4%

Adulti 46,1%



Campione totale


Adulti

Disturbo d’Ansia

29,9% 34,2% 25,6%

Disturbo dell’umore

11,7% 7,9% 15,4%

ADHD 11,7% 13,1% 10,2%

Psicosi 11,7% 5,3% 17,9%

Nessun Disturbo

53,2% 52,6% 53,9%


0

10

20

30

40

50

60

Anxiety Disorder Mood Disorder ADHD Disorder Psychosis No Disorder

Child / Adolescents Adult



Comorbidità:

Campione totale

15,6%


10,5%

Adulti 20,5%

Presenza di

comorbidità

Assenza di

comirbidità


Trattamento farmacologico

Campione totale

25%


16,6%

Adulti 33,3%

Terapia

farmacologica

Nessuna

terapia

farmacologica

Su 18 bambini con disturbo psichiatrico solamente 3 seguono una terapia farmacologica:

Diagnosi Trattamento

Disturbo psicotico SSRI

Disturbo dell’umore BDZ

Disturbo d’ansia generalizzato Melatonina



Su 18 adulti con disturbo psichiatrico solamente 6 seguono una terapia farmacologica:

Diagnosi Trattamento

Disturbo psicotico Risperidone

Disturbo psicotico Risperidone

Disturbo psicotico oxcarbamazepina

Disturbo d’ansia generalizzato BDZ

Disturbo dell’umore BDZ

Disturbo bipolare Olanzapina

QI e psicopatologia

•SW adulti senza disturbo (M=50,9; SD=10,2)

•SW adulti con disturbo (M=43,6; SD=6)

Nessuna differenza nei bambini e adolescenti con o senza disturbo. QI ridotto causa o effetto?

Conclusioni

• Difficile valutazione dei disturbi psicopatologici nei soggetti con SW (?)

• Disturbi psicopatologici sottovalutati

• Spesso non trattati o trattamenti farmacologici inadeguati

• Valutare SEMPRE il rischio psicopatologico!


Conclusioni

Sindromi Genetiche e Disabilità Intellettiva:

• Disturbo dello sviluppo cerebrale e

cognitivo

• Aumento del rischio di

un Disturbo Psicopatologico

Stefano Vicari [email protected]

Dipartimento di Neuroscienze U.O.C. di Neuropsichiatria Infantile

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SINDROMI GENETICHE

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