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La chimica dei composti eterocicliciLa chimica dei composti eterociclici

Gli eterocicli sono composti ciclici nei quali Gli eterocicli sono composti ciclici nei quali almeno un atomo del ciclo non è carbonioalmeno un atomo del ciclo non è carbonio

ùùGli eterocicli più comuni contengono azoto, ossigeno o zolfo ma Gli eterocicli più comuni contengono azoto, ossigeno o zolfo ma anche derivati contenenti boro, silicio, fosforo o arsenico stanno anche derivati contenenti boro, silicio, fosforo o arsenico stanno assumendo una certa importanza.assumendo una certa importanza.

Gli eterocicli vengono classificati come aliciclici o aromatici.Gli eterocicli vengono classificati come aliciclici o aromatici.Negli eterocicli aromatici un doppietto elettronico dell’eterociclo Negli eterocicli aromatici un doppietto elettronico dell’eterociclo può partecipare al sistema aromatico o essere ortogonale.può partecipare al sistema aromatico o essere ortogonale.Eterocicli contenenti azoto sono molto importanti nei sistemi Eterocicli contenenti azoto sono molto importanti nei sistemi Eterocicli contenenti azoto sono molto importanti nei sistemi Eterocicli contenenti azoto sono molto importanti nei sistemi biologici.biologici.

La presenza dell’eteroatomo facilita la formazione e la rottura La presenza dell’eteroatomo facilita la formazione e la rottura del ciclo mentre la presenza del ciclo ne orienta i doppietti del ciclo mentre la presenza del ciclo ne orienta i doppietti elettronici influenzando la reattività e la conformazione elettronici influenzando la reattività e la conformazione dell’eterociclo.dell’eterociclo.

La chimica dei composti eterocicliciLa chimica dei composti eterociclici

Nomenclatura degli eterocicli saturiNomenclatura degli eterocicli saturi

La nomenclatura degli eterocicli saturi divide il nome in tre parti:La nomenclatura degli eterocicli saturi divide il nome in tre parti:

EteroatomoEteroatomo dimensioni dell’anellodimensioni dell’anello grado di insaturazionegrado di insaturazione

az (N)az (N) ir = 3ir = 3 eneene o o ineine se insaturise insaturioss (O)oss (O) et = 4et = 4ti (S)ti (S) ol = 5ol = 5 idineidine o o aneane se saturise saturi

= 6= 6= 6= 6ep = 7ep = 7oc = 8oc = 8

AzAz--irir--idinaidina azaz--etet--idinaidina ossoss--irir--anoano didi--ossoss--olol--anoano

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Eterocicli saturiEterocicli saturi

Cicli a tre atomi: ossirani, aziridine e tiiraniCicli a tre atomi: ossirani, aziridine e tiirani

Gli eterocicli a tre atomi, a causa della tensione di anello, Gli eterocicli a tre atomi, a causa della tensione di anello, reagiscono facilmente con nucleofili.reagiscono facilmente con nucleofili.

Epossidi o ossirani (eteri ciclici)Epossidi o ossirani (eteri ciclici)

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Reazioni di sostituzione stereospecifica (SReazioni di sostituzione stereospecifica (SNN2)2)

Controllo Controllo regiochimicoregiochimico della reazionedella reazione

Sostituzione alla posizione meno sostituita Sostituzione alla posizione meno sostituita --meno ingombratameno ingombrata

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Apertura di anello nucleofila, acido catalizzataApertura di anello nucleofila, acido catalizzata

opposta regiochimicaopposta regiochimica

Controllo della regiochimica della sostituzione Controllo della regiochimica della sostituzione

pH 7pH 7

H 3 8H 3 8pH 3.8pH 3.8

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Sintesi di epossidi Sintesi di epossidi Sostituzione nucleofila Sostituzione nucleofila

Ossidazione nucleofilaOssidazione nucleofilaOssidazione elettrofila Ossidazione elettrofila

Aziridine (ammine cicliche)Aziridine (ammine cicliche)

SintesiSintesi

L’addizione a aziridine avviene in maniera analoga a quanto L’addizione a aziridine avviene in maniera analoga a quanto avviene con gli epossidiavviene con gli epossidi

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Racemizzazione delle Aziridine Racemizzazione delle Aziridine (processo molto più lento rispetto alle ammine lineari)(processo molto più lento rispetto alle ammine lineari)

Le aziridine possono essere a loro volta dei nucleofiliLe aziridine possono essere a loro volta dei nucleofili

Cicli a tre atomi: ossirani, aziridine e tiiraniCicli a tre atomi: ossirani, aziridine e tiirani

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Cicli a quattro atomi: ossetani, azetidine e tietaniCicli a quattro atomi: ossetani, azetidine e tietani

Gli eterocicli a quattro atomi sono anch’essi in grado di reagire Gli eterocicli a quattro atomi sono anch’essi in grado di reagire con nucleofili anche se la reattività è molto inferiore. con nucleofili anche se la reattività è molto inferiore.

Cicli a cinque/sei atomi: Cicli a cinque/sei atomi: tetraidrofurano, pirrolidina e tetraidrotiofenetetraidrofurano, pirrolidina e tetraidrotiofene

Gli anelli a 5/6 atomi sono essenzialmente inerti alla sostituzione Gli anelli a 5/6 atomi sono essenzialmente inerti alla sostituzione nucleofila. Questi derivati si comportano esattamente come gli analoghi nucleofila. Questi derivati si comportano esattamente come gli analoghi derivati lineari.derivati lineari.

Pr d tt c ntr il m l di m cchinPr d tt c ntr il m l di m cchinProdotto contro il mal di macchinaProdotto contro il mal di macchina

tranquilizzantetranquilizzante

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Sintesi di enammine (Pirrolidina)Sintesi di enammine (Pirrolidina)

Queste enammine sono piuttosto stabili poiché la pirrolidina o la Queste enammine sono piuttosto stabili poiché la pirrolidina o la piperidina sono più nucleofile delle corrispondenti ammine piperidina sono più nucleofile delle corrispondenti ammine alifatiche.alifatiche.

Questo è comune a tutte le ammine cicliche ed è un effetto di Questo è comune a tutte le ammine cicliche ed è un effetto di origine sterica origine sterica gg

Nucleofilicità di ammine terziarieNucleofilicità di ammine terziarie

Confrontate i valori delle pKa delle ammine terziarie con quelle Confrontate i valori delle pKa delle ammine terziarie con quelle Confrontate i valori delle pKa delle ammine terziarie con quelle Confrontate i valori delle pKa delle ammine terziarie con quelle secondarie:secondarie:

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Un protone è troppo piccolo per risentire degli effetti sterici.Un protone è troppo piccolo per risentire degli effetti sterici.

Invece la presenza di altri eteroatomi sull’anello influenza Invece la presenza di altri eteroatomi sull’anello influenza notevolmente la pKa. La presenza di un gruppo elettron notevolmente la pKa. La presenza di un gruppo elettron attrattore diminuisce la densità elettronica sull’azoto attrattore diminuisce la densità elettronica sull’azoto rendendolo meno basico e meno nucleofilo.rendendolo meno basico e meno nucleofilo.Per cui la morfolina può essere una base mlto utile: meno Per cui la morfolina può essere una base mlto utile: meno b i d ll t i til i iù b i d ll i idi b i d ll t i til i iù b i d ll i idi basica della trietilammina ma più basica della piridina basica della trietilammina ma più basica della piridina (pKa=5.2).(pKa=5.2).

I due valori di pKa della piperazina e del DABCO (8.8 e 3.0) I due valori di pKa della piperazina e del DABCO (8.8 e 3.0) sono così diversi per l’effetto elettronsono così diversi per l’effetto elettron--attrattore dell’ammina attrattore dell’ammina protonata sulla non protonata.protonata sulla non protonata.

La reazione di BaylisLa reazione di Baylis--HillmannHillmann

DABCO buon nucleofilo e buon gruppo uscenteDABCO buon nucleofilo e buon gruppo uscente

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Basi forti non nucleofileBasi forti non nucleofile

LDALDA Ancora più selettiva dell’LDAAncora più selettiva dell’LDA

1,31,3--ditiani (acil anioni equivalenti)ditiani (acil anioni equivalenti)

UnUn atomoatomo didi zolfozolfo èè inin gradogrado didi stabilizzarestabilizzare unun anioneanioneadiacenteadiacente.. L’anioneL’anione puòpuò essereessere generatogenerato perper semplicesemplice reazionereazioneconcon unun alchilalchil litiolitio.. QuestiQuesti sistemisistemi vengonovengono definitidefiniti acilacil anionianioni

i l tii l ti ilil i t ii t iequivalentiequivalenti oo acilacil sintonisintoni

L’anioneL’anione dell’analogodell’analogo ciclociclo aa 55termini,termini, 11,,33--ditiolano,ditiolano, nonnon èèstabilestabile ee decomponedecompone

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1,31,3--ditiani (acil anioni equivalenti)ditiani (acil anioni equivalenti)

E’ come se, formalmente, avesse E’ come se, formalmente, avesse reagito un acil anione, sistema che reagito un acil anione, sistema che

non esistenon esiste

Umpolung della reattivitàUmpolung della reattività

Passando da chetone a ditiano si inverte la polarità Passando da chetone a ditiano si inverte la polarità dell’atomo di carbonio da elettrofilo a nucleofilodell’atomo di carbonio da elettrofilo a nucleofilo

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Rimozione gruppo ditianico (più stabili dei diossani all’idrolisi)Rimozione gruppo ditianico (più stabili dei diossani all’idrolisi)

Esercizio: sebbene l’anione del ditiolano decompone, la reazione Esercizio: sebbene l’anione del ditiolano decompone, la reazione mostrata avviene. Suggerire un possibile meccanismomostrata avviene. Suggerire un possibile meccanismo

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Dire se queste reazioni sono SDire se queste reazioni sono SNN1 o S1 o SNN2 e motivare la regiochimica osservata2 e motivare la regiochimica osservata

Indicare la stereochimica dei prodotti ottenutiIndicare la stereochimica dei prodotti ottenuti

Individuare gli intermedi di questa sintesi e proporre un meccanismoIndividuare gli intermedi di questa sintesi e proporre un meccanismo

Piridina: Piridina: eterociclo analogo al benzene che può comportarsi da eterociclo analogo al benzene che può comportarsi da base e da nucleofilobase e da nucleofilo

Il doppietto elettronico Il doppietto elettronico non condiviso della piridina non condiviso della piridina giace nel piano dell’anello giace nel piano dell’anello giace nel piano dell anello, giace nel piano dell anello, lo stesso su cui giacciono i lo stesso su cui giacciono i legami Clegami C--HH

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Il fatto che il doppietto elettronico non condiviso dell’ azoto giaccia Il fatto che il doppietto elettronico non condiviso dell’ azoto giaccia sul piano dei legami CH ha un importante ricaduta sulla sua reattività: sul piano dei legami CH ha un importante ricaduta sulla sua reattività: la piridina può agire da base o nucleofilo senza che questo rompa il la piridina può agire da base o nucleofilo senza che questo rompa il sistema aromatico sistema aromatico

La piridina può essere usato come un solvente. Oltre a solubilizzare i La piridina può essere usato come un solvente. Oltre a solubilizzare i composti, la piridina può anche agire da base (ione piridinio, pKa= composti, la piridina può anche agire da base (ione piridinio, pKa= 5.2).5.2).

La piridina può anche agire da nucleofilo con alchil alogenuru primari e La piridina può anche agire da nucleofilo con alchil alogenuru primari e secondari (meglio con MeI e PhCHsecondari (meglio con MeI e PhCH22X)X)

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La piridina agisce anche da legante per metalli di transizione. La piridina agisce anche da legante per metalli di transizione.

per esempio il complesso di Collins CrOper esempio il complesso di Collins CrO33/Py/Py22 che viene usato per che viene usato per l’ossidazione selettiva di alcoli primari ad aldeidil’ossidazione selettiva di alcoli primari ad aldeidi

La principale differenza nella reattività della piridina rispetto al benzene La principale differenza nella reattività della piridina rispetto al benzene è che non subisce sostituzione aromatica elettrofila facilmenteè che non subisce sostituzione aromatica elettrofila facilmente

Se si analizzano le formule di risonanza della piridina si vede come in Se si analizzano le formule di risonanza della piridina si vede come in di di i i i ti ll’ tdi di i i i ti ll’ tdiverse di esse vi sia una carica negativa sull’azoto.diverse di esse vi sia una carica negativa sull’azoto.

La piridina non reagisce nei confronti delle sostituzioni aromatiche La piridina non reagisce nei confronti delle sostituzioni aromatiche elettrofile per due ragioni principali:elettrofile per due ragioni principali:

1.1. L’anello è elettron deficente a causa della presenza dell’azoto (EWG)L’anello è elettron deficente a causa della presenza dell’azoto (EWG)

2.2. Il centro più nucleofilo della piridina è l’atomo di azoto. Se un Il centro più nucleofilo della piridina è l’atomo di azoto. Se un elettrofilo reagisce con l’azoto l’anello diventa ancor più elettronelettrofilo reagisce con l’azoto l’anello diventa ancor più elettron--povero povero e quindi ancor meno reattivo e quindi ancor meno reattivo e quindi ancor meno reattivo. e quindi ancor meno reattivo.

Si ha reazione solo in condizioni molto drasticheSi ha reazione solo in condizioni molto drastiche

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La sostituzione avviene solitamente in posizione 3, che è la meno La sostituzione avviene solitamente in posizione 3, che è la meno povera di elettroni.povera di elettroni.

La presenza di gruppi elettron donatori attiva la molecola nei confronti degli La presenza di gruppi elettron donatori attiva la molecola nei confronti degli elettrofili e le reazioni possono avvenire in condizioni più blandeelettrofili e le reazioni possono avvenire in condizioni più blande

Se in 3 vi è un sostituente la posizione che viene attivata dipende dalla Se in 3 vi è un sostituente la posizione che viene attivata dipende dalla natura del sostituente: se è un forte gruppo attivante questo prevale natura del sostituente: se è un forte gruppo attivante questo prevale (primo caso) se invece è poco attivante si ha la sostituzione in posizione (primo caso) se invece è poco attivante si ha la sostituzione in posizione meta (secondo caso).meta (secondo caso).

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Esercizio: quale è il prodotto maggioritario atteso nelle seguenti Esercizio: quale è il prodotto maggioritario atteso nelle seguenti reazioni?reazioni?

Le piridine non sono buoni substrati per le sostituzioni elettrofile per Le piridine non sono buoni substrati per le sostituzioni elettrofile per cui non sono inerti nei confronti dei nucleofili. cui non sono inerti nei confronti dei nucleofili. Vi è una certa analogia Vi è una certa analogia tra la reattività delle piridine e quella dei composti carbonilici.tra la reattività delle piridine e quella dei composti carbonilici.

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Addizione nucleofila di composti organometallici e/o basi fortiAddizione nucleofila di composti organometallici e/o basi forti

Un nucleofilo carico reagirà con una Un nucleofilo carico reagirà con una 22--alopiridina portando al prodotto di alopiridina portando al prodotto di sostituzione.sostituzione.

Questo processo è assimilabile alla reazione di un acil cloruro con un Questo processo è assimilabile alla reazione di un acil cloruro con un nucleofilonucleofilo

Come qualsiasi reazione di addizioneCome qualsiasi reazione di addizione--om qua s as r az on a z onom qua s as r az on a z oneliminazione di derivati degli acidi eliminazione di derivati degli acidi carbossilici, si ha la formazione di un carbossilici, si ha la formazione di un intermedio tetraedrico stabilizzato intermedio tetraedrico stabilizzato per risonanza, seguito dall’ per risonanza, seguito dall’ eliminazione dello ione Breliminazione dello ione Br-- che che ripristina il sistema aromatico.ripristina il sistema aromatico.

Esercizio: 4Esercizio: 4--alopiridine reagiscono facilmente con nucleofili. Proporre alopiridine reagiscono facilmente con nucleofili. Proporre un meccanismo per la reazione seguente e spiegare perché la un meccanismo per la reazione seguente e spiegare perché la trasformazione avviene così facilmente.trasformazione avviene così facilmente.

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Un esempio più sorprendente dell’addizioneUn esempio più sorprendente dell’addizione--eliminazione nucleofila è la eliminazione nucleofila è la sintesi delle 2sintesi delle 2--amino piridine, ottenute per trattamento della piridina amino piridine, ottenute per trattamento della piridina con sodio ammide. con sodio ammide.

La reazione avviene in maniera analoga alle 2La reazione avviene in maniera analoga alle 2--alopiridine solo che in alopiridine solo che in La reazione avviene in maniera analoga alle 2La reazione avviene in maniera analoga alle 2--alopiridine, solo che in alopiridine, solo che in questo caso il gruppo uscente è uno ione idruro.questo caso il gruppo uscente è uno ione idruro.

In questo caso la driving force In questo caso la driving force che permette di eliminare un che permette di eliminare un idruro è il ripristino della idruro è il ripristino della aromaticità del sistemaaromaticità del sistema

Lo ione idruro che viene Lo ione idruro che viene eliminato reagisce con il nuovo eliminato reagisce con il nuovo gruppo amminico (pKa=35) gruppo amminico (pKa=35) generando Hgenerando H22 e spostando a e spostando a destra l’equilibriodestra l’equilibrio

Gli alchil litio reagiscono nello Gli alchil litio reagiscono nello stesso modo. In questo caso gli stesso modo. In questo caso gli i i id li i i il i i id li i i il ioni idruro vengono eliminati con il ioni idruro vengono eliminati con il workwork--up acquosoup acquoso

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Non tutti i nucleofili reagiscono in posizione 2 alla piridina. In particolare Non tutti i nucleofili reagiscono in posizione 2 alla piridina. In particolare nucleofili meno forti di un’ammide o un reagente organo litio non reagiscono nucleofili meno forti di un’ammide o un reagente organo litio non reagiscono con la piridina stessa ma con suoi derivati carichi positivamente quali un con la piridina stessa ma con suoi derivati carichi positivamente quali un NN--ossido e un sale di ossido e un sale di NN--alchil piridinio. Di fatto si ha competizione tra la alchil piridinio. Di fatto si ha competizione tra la reattività in posizione 2 e l’addizione coniugata, analogamente a quanto reattività in posizione 2 e l’addizione coniugata, analogamente a quanto avviene con gli enoni.avviene con gli enoni.

L’addizione coniugata può anche L’addizione coniugata può anche avvenire su gruppi insaturi avvenire su gruppi insaturi esocicliciesociclici

L’addizione di uno ione idruro a un anello piridinico è alla base di molto L’addizione di uno ione idruro a un anello piridinico è alla base di molto processi riduttivi in ambiente biologicoprocessi riduttivi in ambiente biologico

Il NADIl NAD++ è in grado di ossidare alcoli a composti carbonilici mediante è in grado di ossidare alcoli a composti carbonilici mediante formale addizione di un idruro al NADformale addizione di un idruro al NAD++. La reazione avviene in posizione 4 . La reazione avviene in posizione 4 poiché il processo avviene all’interno di un sito attivo enzimatico, ma il poiché il processo avviene all’interno di un sito attivo enzimatico, ma il processo è del tutto analogo a quanto visto in precedenza.processo è del tutto analogo a quanto visto in precedenza.

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Con sistemi artificiali l’addizione avviene generalmente in posizione 2Con sistemi artificiali l’addizione avviene generalmente in posizione 2

La riduzione più proseguire portando alla tetraidro piridina neutra La riduzione più proseguire portando alla tetraidro piridina neutra

Deprotonazione di alchil piridineDeprotonazione di alchil piridine

Alcune alchil piridine possono essere deprotonate in presenza di basi forti Alcune alchil piridine possono essere deprotonate in presenza di basi forti (pKa=20). Si genera un carbanione analogo ad uno ione enolato.(pKa=20). Si genera un carbanione analogo ad uno ione enolato.

Possono fornire reazioni di sostituzione o addizione a carboniliPossono fornire reazioni di sostituzione o addizione a carbonili

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I derivati carichi delle 2I derivati carichi delle 2--alchil piridine sono ancor più acidi. La reazioni alchil piridine sono ancor più acidi. La reazioni con aldeidi fornisce il prodotto insaturo, analogamente a quanto avviene con aldeidi fornisce il prodotto insaturo, analogamente a quanto avviene nella condensazione aldolica mista.nella condensazione aldolica mista.

Le diazine manifestano reattività simili alla piridinaLe diazine manifestano reattività simili alla piridina

La pirimidina è il più importante eterociclo di La pirimidina è il più importante eterociclo di questo gruppo poiché questo sistema è alla questo gruppo poiché questo sistema è alla base di tre delle basi degli acidi nucleici.base di tre delle basi degli acidi nucleici.

N

NH

NH2

O

NH

NH

O

O

NH

NH

O

O

Citosina Timina Uracile

Questi derivati sono basi più deboli della piridina e praticamente Questi derivati sono basi più deboli della piridina e praticamente inerti nei confronti delle sostituzioni elettrofile aromatiche.inerti nei confronti delle sostituzioni elettrofile aromatiche.

Al contrario sono molto più reattive nei confronti di basi e nucleofili, Al contrario sono molto più reattive nei confronti di basi e nucleofili, in particolar modo la pirimidina nella quale una posizione è in alfa a in particolar modo la pirimidina nella quale una posizione è in alfa a due atomi di azoto.due atomi di azoto.Le reazioni di sostituzioni avvengono fino ad un milione di volte più Le reazioni di sostituzioni avvengono fino ad un milione di volte più velocemente rispetto all’analoga piridinavelocemente rispetto all’analoga piridina

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Anche altre trasformazioni sono facilitate alla posizione 2 (per Anche altre trasformazioni sono facilitate alla posizione 2 (per esempio la condensazione aldolica catalizzata da acidi di Lewis)esempio la condensazione aldolica catalizzata da acidi di Lewis)

Esercizio: Proporre un meccanismo ragionevole per la seguente Esercizio: Proporre un meccanismo ragionevole per la seguente reazione di addizionereazione di addizione-- eliminazione eliminazione

Le chinoline e isochinoline sono piridine con anelli benzenici fusi che Le chinoline e isochinoline sono piridine con anelli benzenici fusi che sono correlati strutturalmente con il naftalenesono correlati strutturalmente con il naftalene

Hanno sistemi Hanno sistemi ΠΠ estesi simili al naftalene e condividono le proprietà estesi simili al naftalene e condividono le proprietà del sistema benzenico e piridinico.del sistema benzenico e piridinico.

I sistemi policiclici aromatici hanno una energia di stabilizzazione I sistemi policiclici aromatici hanno una energia di stabilizzazione inferiore rispetto a quella attesa (4n+2 elettroni)inferiore rispetto a quella attesa (4n+2 elettroni)

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Grazie alla presenza dell’anello benzenico la chinolina e la isochinolina Grazie alla presenza dell’anello benzenico la chinolina e la isochinolina Grazie alla presenza dell anello benzenico la chinolina e la isochinolina Grazie alla presenza dell anello benzenico la chinolina e la isochinolina subiscono facilmente sostituzione elettrofila alla porzione carbociclica subiscono facilmente sostituzione elettrofila alla porzione carbociclica

Reazioni nucleofile invece avvengono all’anello piridinicoReazioni nucleofile invece avvengono all’anello piridinico

Per le isochinoline l’atomo di carbonio tra l’azoto e l’anello benzenico Per le isochinoline l’atomo di carbonio tra l’azoto e l’anello benzenico è più attivata e quindi la reazione nucleofila avviene prevalente in è più attivata e quindi la reazione nucleofila avviene prevalente in questa posizione.questa posizione.

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Sintesi di chinolineSintesi di chinoline

Mentre le piridine vengono preparate da precursori adatti che si ottengono Mentre le piridine vengono preparate da precursori adatti che si ottengono dal carbone o derivati del petrolio, le chinoline vengono generalmente dal carbone o derivati del petrolio, le chinoline vengono generalmente ottenute a partire da derivati dell’anilina.ottenute a partire da derivati dell’anilina.

Sintesi di Skraup: Sintesi di Skraup: in questa sintesi si parte dall’addizione coniugata in questa sintesi si parte dall’addizione coniugata pp q p gq p gdell’anilina all’acroleina.dell’anilina all’acroleina.

Nelle condizioni fortemente acide richiesta dalla reazione, si genera Nelle condizioni fortemente acide richiesta dalla reazione, si genera un intermedio carbocationico. un intermedio carbocationico. un intermedio carbocationico. un intermedio carbocationico.

L’intermedio carbocationico subisce un’alchilazione elettrofila all’anello L’intermedio carbocationico subisce un’alchilazione elettrofila all’anello benzenico seguita da una deidratazione che fornisce una diidrochinolina. benzenico seguita da una deidratazione che fornisce una diidrochinolina. La chinolina viene ottenuta in seguito a ossidazioneLa chinolina viene ottenuta in seguito a ossidazione

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Sintesi di Friedlander: Sintesi di Friedlander: inizialmente si ottiene un ammino chetone via inizialmente si ottiene un ammino chetone via condensazione aldolica mista.condensazione aldolica mista.

L’ammino chetone L’ammino chetone autocondensa generando autocondensa generando l’anello con la concomitante l’anello con la concomitante formazione di un doppio formazione di un doppio legame C=N (legami legame C=N (legami imminico)imminico)

Esercizio: proporre un meccanismo per la seguente reazione di Esercizio: proporre un meccanismo per la seguente reazione di Friedlander.Friedlander.

Il pirrolo è un eterociclo pentaatonico contenente un atomo di azoto. Il pirrolo è un eterociclo pentaatonico contenente un atomo di azoto. Ha una struttura simile all’anione ciclopentadienile Ha una struttura simile all’anione ciclopentadienile

Il doppietto elettronico è coinvolto nel sistema aromatico: il pirrolo è un Il doppietto elettronico è coinvolto nel sistema aromatico: il pirrolo è un derivato aromatico ed è una base debole. Viene protonato difficilmente derivato aromatico ed è una base debole. Viene protonato difficilmente (protonazione al carbonio è favorita). pKa pirrolo protonato= (protonazione al carbonio è favorita). pKa pirrolo protonato= --44

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Analizzando le strutture di risonanza del pirrolo si vede che tutti i Analizzando le strutture di risonanza del pirrolo si vede che tutti i carboni hanno parziale carica negativa. Questo lo rende reattivo nei carboni hanno parziale carica negativa. Questo lo rende reattivo nei confronti degli elettrofili.confronti degli elettrofili.

Il pirrolo gioca un ruolo fondamentale nei sistemi biologici che sono in Il pirrolo gioca un ruolo fondamentale nei sistemi biologici che sono in grado di chelare i metalli quali le grado di chelare i metalli quali le porfirineporfirine e le e le clorineclorine: il sistema a base : il sistema a base di queste strutture è la di queste strutture è la porfinaporfina, un sistema coniugato planare a 18 , un sistema coniugato planare a 18 elettroni elettroni

Il complesso di ferro della protoporfirina IX, comunemente chiamata Il complesso di ferro della protoporfirina IX, comunemente chiamata emeeme, è il sistema funzionale presente nell’emoglobina e nella mioglobina, , è il sistema funzionale presente nell’emoglobina e nella mioglobina, usata dai mammiferi per il trasporto e accumulo di Ousata dai mammiferi per il trasporto e accumulo di O22. .

La clorofilla ha un macrociclo dello stesso tipo chiamato clorina, nel quale La clorofilla ha un macrociclo dello stesso tipo chiamato clorina, nel quale un doppio legame di uno dei pirroli è stato ridotto. Il sistema rimane un doppio legame di uno dei pirroli è stato ridotto. Il sistema rimane comunque aromatico. comunque aromatico.

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Il pirrolo può essere preparato in molti modo, ma il più semplice è quello Il pirrolo può essere preparato in molti modo, ma il più semplice è quello di far reagire un dichetone con un’ammina. Nel processo si ha la di far reagire un dichetone con un’ammina. Nel processo si ha la formazione di un’immina, un’addizione nucleofila dell’azoto al secondo formazione di un’immina, un’addizione nucleofila dell’azoto al secondo composto carbonilico, eliminazione d’acqua e deprotonazionecomposto carbonilico, eliminazione d’acqua e deprotonazione

FuranoFurano e e tiofenetiofene hanno strutture simili al hanno strutture simili al pirrolopirrolo

L’eteroatomo contribuisce all’aromaticità del sistema con uno dei doppietti L’eteroatomo contribuisce all’aromaticità del sistema con uno dei doppietti di elettroni non condivisi. Il secondo doppietto è perpendicolare al di elettroni non condivisi. Il secondo doppietto è perpendicolare al sistema sistema ΠΠ..

L’energia di stabilizzazione del sistema aromatico per il furano è di 11 L’energia di stabilizzazione del sistema aromatico per il furano è di 11 k l/ l (b 36 k l/ l) P i il f bi i i di k l/ l (b 36 k l/ l) P i il f bi i i di kcal/mol (benzene: 36 kcal/mol). Per cui il furano subisce reazioni di kcal/mol (benzene: 36 kcal/mol). Per cui il furano subisce reazioni di addizione piuttosto che sostituzione.addizione piuttosto che sostituzione.

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Il furano viene facilmente idrolizzato in condizioni acide. La protonazione Il furano viene facilmente idrolizzato in condizioni acide. La protonazione dell’ossigeno, seguita da attacco nucleofilo dell’acqua porta alla fomazione dell’ossigeno, seguita da attacco nucleofilo dell’acqua porta alla fomazione di due funzioni carboniliche (1,4 dichetone). di due funzioni carboniliche (1,4 dichetone).

Il furano subisce reazioni tipiche dei dieni: addizione a bromo in 1,4 e Il furano subisce reazioni tipiche dei dieni: addizione a bromo in 1,4 e reazioni di cicloaddizione (reazione di Dielsreazioni di cicloaddizione (reazione di Diels--Alder)Alder)

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Un diene può dare addizioni 1,2 e 1,4. I due doppi legami di un diene Un diene può dare addizioni 1,2 e 1,4. I due doppi legami di un diene sono coplanari e vi è un certo overlap tra gli orbitali p (evidenziato dalle sono coplanari e vi è un certo overlap tra gli orbitali p (evidenziato dalle formule di risonanza minori). Vengono quindi definiti dieni coniugati.formule di risonanza minori). Vengono quindi definiti dieni coniugati.

Addizione di HBr.Addizione di HBr.

Lo ione bromuro può reagire sia in posizione 2 che 4 del catione allilico.Lo ione bromuro può reagire sia in posizione 2 che 4 del catione allilico.

Se si effettua la reazione a Se si effettua la reazione a 00°°C si ottengono i due C si ottengono i due prodotti, 3prodotti, 3--bromobromo--11--butene e butene e 11 bromobromo 22 butene in un butene in un 11--bromobromo--22--butene, in un butene, in un rapporto 70:30. rapporto 70:30. A temperature più elevate, A temperature più elevate, 4040°°C, il rapporto si inverte e C, il rapporto si inverte e diventa 15:85.diventa 15:85.

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Controllo cinetico verso controllo termodinamico della reazioneControllo cinetico verso controllo termodinamico della reazione

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Mentre il furano reagisce generalmente come un diene, il pirrolo lo fa Mentre il furano reagisce generalmente come un diene, il pirrolo lo fa raramente. L’anello del pirrolo è elettron ricco e facilmente subisce raramente. L’anello del pirrolo è elettron ricco e facilmente subisce reazioni di sostituzione elettrofila (a differenza della piridina).reazioni di sostituzione elettrofila (a differenza della piridina).Per esempio reagisce con anidride acetica per dare il 2Per esempio reagisce con anidride acetica per dare il 2--acetil pirrolo acetil pirrolo senza bisogno di catalizzatore (acilazioni di Friedelsenza bisogno di catalizzatore (acilazioni di Friedel--Craft)Craft)

Perchè la reazione avviene in 2?Perchè la reazione avviene in 2?

Sistema più stabilizzato per risonanzaSistema più stabilizzato per risonanza

Le reazioni del pirrolo con reagenti elettrofili vengono complicate dalla sua Le reazioni del pirrolo con reagenti elettrofili vengono complicate dalla sua instabilità in presenza di acidi minerali, che spesso portano a instabilità in presenza di acidi minerali, che spesso portano a polimerizzazione. La nitrazione, ad esempio, viene effettuata in polimerizzazione. La nitrazione, ad esempio, viene effettuata in condizioni più blande utilizzando acetil nitrato. condizioni più blande utilizzando acetil nitrato.

Una delle applicazioni più interessanti delle addizioni elettrofile al pirrolo Una delle applicazioni più interessanti delle addizioni elettrofile al pirrolo è la sintesi del nucleo porfirinico.è la sintesi del nucleo porfirinico.

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I passaggi fondamentali sono i seguenti:I passaggi fondamentali sono i seguenti:

Formazione dell’elettrofiloFormazione dell’elettrofilo

Sostituzione al pirrolo in 2Sostituzione al pirrolo in 2

Protonazione all’alcol e uscita di acqua genera un nuovo carbocationeProtonazione all’alcol e uscita di acqua genera un nuovo carbocatione

Sustituzione al pirrolo in 2Sustituzione al pirrolo in 2

Incorporazione di un altro pirrolo via sostituzione elettrofilaIncorporazione di un altro pirrolo via sostituzione elettrofila

dipirrilmetanodipirrilmetano

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Con sequenze di reazioni analoghe si ottiene un tetrapirrolo lineare che Con sequenze di reazioni analoghe si ottiene un tetrapirrolo lineare che ciclizza per portare ad un precursore della porfirinaciclizza per portare ad un precursore della porfirina

Un’ossidazione converte il tetrapirrolo nella tetrafenil porfirina aromaticaUn’ossidazione converte il tetrapirrolo nella tetrafenil porfirina aromatica

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Il furano e il tiofene anche subiscono facilmente sostituzioni Il furano e il tiofene anche subiscono facilmente sostituzioni elettrofile. Il furano reagisce con l’anidride acetica ma in presenza elettrofile. Il furano reagisce con l’anidride acetica ma in presenza di un acido di Lewisdi un acido di Lewis

L’acetil nitrato reagisce con il furano via addizione 1,4. In L’acetil nitrato reagisce con il furano via addizione 1,4. In presenza di una base, si può rimuovere il protone in presenza di una base, si può rimuovere il protone in αα al gruppo al gruppo nitro rigenerando il sistema aromato mediante eliminazione di uno nitro rigenerando il sistema aromato mediante eliminazione di uno ione acetato.ione acetato.

Il tiofene è un po’ meno sensibile all’ambiente acido. E’ comunque più Il tiofene è un po’ meno sensibile all’ambiente acido. E’ comunque più reattivo del benzene. reattivo del benzene.

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L’indolo è l’analogo del pirrolo analogamente alla chinolina e piridinaL’indolo è l’analogo del pirrolo analogamente alla chinolina e piridina

In questo caso il benzene ha una maggiore influenza sulla reattività In questo caso il benzene ha una maggiore influenza sulla reattività dell’eterociclo, come si vede dalle formule di risonanza riportate di dell’eterociclo, come si vede dalle formule di risonanza riportate di seguito. seguito.

In questo caso il benzene ha una maggiore influenza sulla reattività In questo caso il benzene ha una maggiore influenza sulla reattività dell’eterociclo, come si vede dalle formule di risonanza riportate di dell’eterociclo, come si vede dalle formule di risonanza riportate di seguito. seguito.

Le strutture evidenziate mostrano come la posizione in 3 sia la più Le strutture evidenziate mostrano come la posizione in 3 sia la più reattiva nei confronti di un elettrofilo, al contrario del pirrolo nel quale la reattiva nei confronti di un elettrofilo, al contrario del pirrolo nel quale la posizione più reattiva è quella in 2.posizione più reattiva è quella in 2.

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Reazione di Mannich:Reazione di Mannich:

Predirre la regiochimica delle reazione di sostituzione per l’indolo non è Predirre la regiochimica delle reazione di sostituzione per l’indolo non è così facile come per altri eterocicli. I risultato spesso dipendono dalle così facile come per altri eterocicli. I risultato spesso dipendono dalle condizioni di reazione.condizioni di reazione.

E’ interessante vedere che l’anello indolico nel E’ interessante vedere che l’anello indolico nel triptofano ha la catena laterale attaccata in triptofano ha la catena laterale attaccata in posizione 3. Questa catena origina da una serinaposizione 3. Questa catena origina da una serina

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La sostituzione elettrofila con l’indolo porta, dopo idrolisi ad ottenere il La sostituzione elettrofila con l’indolo porta, dopo idrolisi ad ottenere il triptofano.triptofano.

Gli azoli sono composti eterocicli pentaatomici che hanno 2 eteroatomiGli azoli sono composti eterocicli pentaatomici che hanno 2 eteroatomi

Nell’imidazolo un azoto è simile al pirrolo, partecipa al sistema Nell’imidazolo un azoto è simile al pirrolo, partecipa al sistema ΠΠ e ha e ha un CH nel piano, mentre l’altro ha un doppietto lontano dall’anello, un CH nel piano, mentre l’altro ha un doppietto lontano dall’anello, analogamente alla piridina. analogamente alla piridina.

E’ più basico della piridina: E’ più basico della piridina: perchè?perchè?

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Un azolo reagisce facilmente come nucleofilo, Un azolo reagisce facilmente come nucleofilo, grazie all’azoto basico. Si possono facilmente grazie all’azoto basico. Si possono facilmente isolare i sali per reazione con alchil alogenuriisolare i sali per reazione con alchil alogenuri

L’imidazolo può essere trattato con una base per fornire un nucleofilo L’imidazolo può essere trattato con una base per fornire un nucleofilo L imidazolo può essere trattato con una base per fornire un nucleofilo L imidazolo può essere trattato con una base per fornire un nucleofilo ancor più forte. La reazione con in RX fornisce un alchil imidazoloancor più forte. La reazione con in RX fornisce un alchil imidazolo

RegiochimicaRegiochimica

Se l’azoto è già alchilato, in presenza di una base forte si ha Se l’azoto è già alchilato, in presenza di una base forte si ha deprotonazione al carbonio in 2. Alchil litio puà reagire con un deprotonazione al carbonio in 2. Alchil litio puà reagire con un elettrofilo quale un C=O. Il tiazolo reagisce analogamente.elettrofilo quale un C=O. Il tiazolo reagisce analogamente.

Questa reattività è profondamente diversa da quanto si ottiene con la Questa reattività è profondamente diversa da quanto si ottiene con la piridina. Un alchil litio da una reazione di sostituzione in 2. Per piridina. Un alchil litio da una reazione di sostituzione in 2. Per p . .p . .avere una piridina litiata bisogna eseguire uno scambio alogenoavere una piridina litiata bisogna eseguire uno scambio alogeno--metallometallo

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Gli azoli subiscono reazioni di sostituzione elettrofila aromatica.Gli azoli subiscono reazioni di sostituzione elettrofila aromatica.

A causa della loro aromaticità gli azoli possono fornire reazioni di A causa della loro aromaticità gli azoli possono fornire reazioni di sostituzione elettrofila aromatica. L’imidazolo ha una reattività sostituzione elettrofila aromatica. L’imidazolo ha una reattività intermedia tra il pirrolo e la piridina ed è più reattivo del tiazolo e intermedia tra il pirrolo e la piridina ed è più reattivo del tiazolo e dell’ossazolo. La posizione 4 è più reattiva.dell’ossazolo. La posizione 4 è più reattiva.

Le posizione 4 e 5 dell’imidazolo sono equivalenti poichè il protone può Le posizione 4 e 5 dell’imidazolo sono equivalenti poichè il protone può dissociare dall’ N1 e reagire con l’N3. E’ un processo di tautomeria.dissociare dall’ N1 e reagire con l’N3. E’ un processo di tautomeria.

Preparazione degli azoli: generalmente si utilizzano clorometil o Preparazione degli azoli: generalmente si utilizzano clorometil o aminometilchetoni con amidi, urea o tioureaaminometilchetoni con amidi, urea o tiourea

Un tiazolo alchilato è un’importante porzione della vitamina BUn tiazolo alchilato è un’importante porzione della vitamina B11