COMPOSTI ETEROCICLICI

Composti aventi struttura carboniosa ciclica in cui uno o più atomi di carbonio sono sostituiti da altri atomi (in chimica farmaceutica spt. N, O, S)

Gli eterociclici vengono classificati in aliciclici o aromatici

I composti più comuni in chimica farmaceutica sono a 5 o 6 termini e/o costituiti da sistemi policiclici

I composti eterociclici pentatomici più semplici sono:

PIRROLO

FURANO

TIOFENE

eterociclopentadieni

PIRROLO FURANO

TIOFENE

PIRROLO A differenza della maggior parte delle ammine, il pirrolo è una base estremamente debole (kb=2.5x10-14). Il doppietto elettronico dell'azoto, al quale è dovuta la normale basicità dei composti azotati, è impegnato nell'anello aromatico, quindi non è disponibile per la protonazione.

In natura il pirrolo è spesso parte di sistemi aromatici più complessi: le porfirine dell'emoglobina e della clorofilla o la vitamina B12.

Doppietto elettronico non disponibile: scarsa basicità

FURANO

Il furano è presente come sottostruttura in vari composti farmaceutici anche nella forma satura (tetraidrofurano).

I tiofeni sono importanti composti eterociclici utilizzati nella sintesi farmaceutica per produrre molecole più complesse. Sono inoltre utili intermedi di sintesi, dei quali viene sfruttata la reattività in reazioni che coinvolgono elettrofili.

TIOFENE

COMPOSTI ETEROCICLICI PENTATOMICI SATURI

PIRROLO

kb=2.5x10-14

H2, Ni, 200-250°C

N

H

kb= c.a. 10-3

PIRROLIDINA

FURANO

H2, Ni, 90°C

O

L’idrogenazione catalitica trasforma il pirrolo e il furano nei corrispondenti composti eterociclici pirrolidina e tetraidrofurano.

L’idrogenazione aumenta la basicità del pirrolo di un fattore pari a 1011

(amina alifatica)

TETRAIDROFURANO

N

H3C

COOCH3

O

O

COCAINA

N-metil pirrolidina

N

N

CH3 OH3C

HO N Me

Me

Me

Nicotina L-(+)-Muscarina

NICOTINA

N

N

CH3 OH3C

HO N Me

Me

Me

Nicotina L-(+)-Muscarina

L-(+)-MUSCARINA

tetraidrofurano

N N

H3C CH3

H3C

O CNH

O

CH3

pirrolidina

N basico III

pirrolina

carbammato

4.7

FISOSTIGMINA

Etc. etc.

MONOCICLI A 5 CONTENENTI AZOTO

IMIDAZOLO Presenta carattere aromatico poiché, come nel pirrolo, l'azoto (quello a cui è legato anche un idrogeno) condivide il suo doppietto elettronico nella delocalizzazione. Presenta carattere basico (debole, pKb c.a. 7.5), poiché l'altro azoto non condivide il suo doppietto nella delocalizzazione e risulta quindi disponibile.

L'imidazolo è il gruppo che caratterizza l'aa aromatico istidina.

L'istidina è il precursore della biosintesi dell'istamina

L'anello imidazolico ha due atomi di azoto con differenti proprietà; uno (quello che ha legato a sé un atomo di idrogeno) condivide il suo doppietto di elettroni nell'anello aromatico ed è quindi lievemente acido, l'altro invece condivide nell'anello aromatico un solo elettrone lasciando il suo doppietto di elettroni disponibile ed è quindi basico.

Queste proprietà vengono sfruttate negli enzimi in vari modi. Nelle cosiddette triadi catalitiche l'azoto basico dell'istidina viene usato per rimuovere uno ione H+ dalla serina, dalla treonina o dalla cisteina per attivarle come nucleofili. Nel trasferimento di protoni via istidina (hystidine proton shuttle) l'istidina trasferisce uno ione H+ estraendolo da un donatore tramite il suo azoto basico e cedendo lo ione H+ legato al suo atomo di azoto acido ad un accettore.

PIRAZOLO Il pirazolo è un composto eterociclico formato da un singolo anello aromatico di cinque atomi, di cui tre di carbonio e due di azoto in posizione adiacente

NN CH3

CH3N

CH3SO

ONaO

O

Novalgina

NN

H1

2

34

5 NNH

HO N

NH

HO

O

PIRAZOLO 5-PIRAZOLONE 3,5-PIRAZOLIDINDIONE

MONOCICLI A 6 CONTENENTI AZOTO

PIRIDINA

La sua struttura è quella di un benzene in cui un gruppo =CH- è stato sostituito da un atomo di azoto. La molecola è quindi planare ed ha la forma di un esagono regolare.

L'atomo di N partecipa al sistema aromatico; il suo doppietto elettronico non condiviso conferisce alla piridina un debole comportamento basico (kb=2.3x10-9 base più forte del pirrolo –10-14-, ma più debole delle amine alifatiche –10-4-), simile a quello di un'ammina terziaria. In presenza di composti acidi, la piridina lega a sé uno ione H+ a dare il catione piridinio C5H5NH+.

PIRIDINA

kb=2.3x10-9

H2, Pt, HCl 25°C, 3 atm

kb= 2.0x 10-3

PIPERIDINA

La piperidina ha la basicità di un’ammina secondaria. Sottostruttura presente in moltissimi alcaloidi (“punto basico”) e in farmaci di sintesi

N

H3C

COOCH3

O

O

COCAINA

N-metil piperidina

MORFINA

NH3C

O

O

OH

ATROPINA

PIRIMIDINA

2 doppietti elettronici liberi

BICICLI CONTENENTI AZOTO

PURINA

Molecola eterociclica aromatica, composta da un anello pirimidinico fuso con un anello imidazolico

3 doppietti elettronici liberi

pKa=2.5 H

INDOLO

L’indolo possiede una basicità simile a quella del pirrolo.

Composti di interesse biologico o naturale contenenti l’indolo sono:

l’aa triptofano, precursore del mediatore chimico 5-idrossitriptamina (serotonina)

REATTIVITA’

tra i farmaci (FANS):

HN

NCH3

H

HNO

N

O

O

N

OH

H

O

Br

CH3H3C

CH3

CH3

Bromocriptina

HN

NCH3

H

OHO

Acido lisergico

Concludendo….

pirrolina

breve ripasso…

ALDEIDI E CHETONI

contengono il gruppo CARBONILE

Nelle aldeidi è su un carbonio primario

Nei chetoni è su un carbonio secondario

Addizione nucleofila

Reazione addizione-eliminazione

N H

H

H

+- H2O

O

H

H

OH

H H

N

H H

H H

N

H

Immina - Base di Schiff

•Addizione ad alcoli : catalizzata da acidi e basi

ACIDI CARBOSSILICI

- Donatori di legami idrogeno

O

R

O

O

R

O

- Derivati

Formazione estere

Formazione ammide

AMMINE

• Primarie, secondarie, terziarie e quaternarie

• Formano legami a idrogeno (primarie e secondarie)

• Basiche

Reattività

O H 2

N

H

H

R ' R C O

H

R ' R C N

H

H O

H

R C N R '

H

aldimmina

(base di Schiff)

Le ammine primarie agiscono da nucleofili nei confronti dei composti carbonilici.

L’allontanamento di una molecola di acqua dall’intermedio della reazione porta alla formazione di una base di Schiff (è il vecchio nome dato alle aldimmine e alle chetimmine)

Le ammine secondarie e terziarie non possono dare questa reazione.