L’ Evidence-Based Medicine come metodo

scientifico per supportare la pratica medica

corrente e le scelte di politica sanitaria

Francesco Donato

Unità di Igiene, Epidemiologia e Sanità Pubblica

Dipartimento di Specialità Medico Chirurgiche, Scienze Radiologiche e Sanità Pubblica

Università degli Studi di Brescia

Evidence Based Medicine:

1. Le definizioni

EBM: come tradurla in italiano ?

• Medicina basata sull’evidenza

• Medicina basata sulle evidenze

• Medicina basata sulle prove

• Medicina basata sulle prove di efficacia

Evidence-Based Medicine (EBM)

che cos’ é

“ L’Evidence-based medicine (EBM) è l’uso coscienzioso,

esplicito e giudizioso della migliore evidenza scientifica

disponibile per prendere decisioni sulla cura di singoli

pazienti. La pratica dell’EBM significa integrare

l’esperienza clinica individuale con la migliore evidenza

clinica esterna disponibile, prodotta da una ricerca

sistematica. ”

(Sackett et al: EBM: What it is and what it isn’t. BMJ

1996;212:71-72.)

Evidence Based Medicine:

2. La storia

Togliere le tonsille ?

• Negli USA fu condotto questo esperimento: 389 bambini di 11 anni

senza segni evidenti di malattia furono visitati da un gruppo di medici

che consigliò l'asportazione delle tonsille per 174 di loro (45%).

• Il restante 55% fu visitato da un'altra équipe medica che ritenne

necessaria l’operazione nel 46 per cento dei casi.

• Il 54% restante fu esaminato da un terzo gruppo di medici che

consigliò l'asportazione delle tonsille nel 44% dei bambini.

• Tutte e tre le volte, dunque, di fronte all'interrogativo se l'operazione

fosse necessaria o meno i medici avevano assegnato al sì un 45% di

chances e al no un 55%. Sembravano più giocare a dadi che valutare

con serenità se l'intervento fosse necessario sul serio.

Perché è nata l’EBM: 1. le incertezze in medicina

Dove trovare le informazioni per l’aggiornamento ?

• crescita esponenziale dell’informazione biomedica (volume e

complessità);

• limitato trasferimento dei risultati della ricerca all’assistenza

sanitaria: ampia variabilità della pratica professionale, persistente

utilizzo di trattamenti inefficaci, elevato livello di inappropriatezza,

scarsa diffusione di nuovi trattamenti efficaci ed appropriati;

• crisi economica dei sistemi sanitari: continua crescita della domanda

e dei costi dell’assistenza;

• maggior livello di consapevolezza degli utenti sui servizi e

prestazioni sanitarie;

• sviluppo delle tecnologie informatiche: diffusione su internet di

enorme quantità di informazioni, di cui molte non controllate

Perché è nata l’EBM 2. Il bisogno di informazione

Storia dell’EBM

1. Effectiveness and Efficiency: Random Reflections on Health Services (Efficienza ed Efficacia. Riflessioni sui servizi sanitari) (Archibald Cochrane, 1972)

2. Clinical Epidemiology (Epidemiologia clinica) (Sackett DL, Haynes RB , Tugwell P, 1986).

3. Evidence-based medicine. A new approach to teaching the practice of medicine. JAMA 1992;268:2420-5 (Guyatt G, Cairns J, Churchill D, et al. For the ‘Evidence-Based Medicine Working Group’)

• 1993. Fondazione della Cochrane Collaboration, network internazionale per "preparare, aggiornare e disseminare revisioni sistematiche degli studi clinici controllati sugli effetti dell'assistenza sanitaria e, laddove non vi sono studi clinici controllati, revisioni sistematiche delle evidenze esistenti".

• 1993. JAMA pubblica il primo articolo della serie Users' guides to the medical literature, che si protrarrà sino al 2000.

• 1996. David Sackett chiarisce "cos'è e cosa non è la EBM".

• 1996. La metodologia EBM si estende ad altre professioni sanitarie.

• 1997. Pubblicazione del libro di Muir Gray sull’Evidence-Based Health Care (EBHC): impiego delle metodologie EBM alla gestione della salute delle popolazioni.

• 1998. Gli strumenti metodologici dell'EBM e dell'EBHC vengono integrati nella Clinical Governance, la nuova strategia di politica sanitaria proposta dal NHS inglese.

• 2000. Si diffonde il termine Evidence-based Practice (EBP), sottolineando la necessità che le decisioni di tutti i professionisti della sanità si basino sulle migliori evidenze scientifiche.

Applicazioni dell’EBM ai diversi settori della

medicina

EBM “clinica”

• Gastroenterology

• Surgery

• Obstetrics

• Nursing

• Complementary and

alternative medicine (CAM)

• ….

EBM “non clinica”

• Health Care

• Public Health

• Prevention

• Health Policy

• Clinical Governance

• Disease Management

• …

Evidence-based Practice

Evidence Based Medicine:

3. Dalle teorie alle prove:

perché ricercare l’ “evidenza”

in medicina. Gli esempi

Il caso del ß-carotene (I)

• Nel 1981 Science pubblica l’articolo di Peto R, Doll R et al. « Can dietary beta-carotene materially reduce human cancer rates? »

• Gli autori ipotizzano, a partire da una rassegna di studi, che gli alimenti contenenti retinolo e beta-carotene proteggano contro il cancro, con un RR=3 per i bassi consumi.

• Gli autori suggeriscono di studiare l’efficacia degli integratori dietetici a base di beta- carotene.

La teoria dell’effetto protettivo era supportata da studi e esperimenti: – RR=5 per i livelli più bassi di retinolo ematico

– provata capacità di reprimere colture cellulari malignizzate in vitro

– potente azione antiossidante

… dai primi anni novanta il ß-carotene è presente in molti integratori

Studio ATBC - Finlandia

• nel 1986: 29 133 fumatori maschi di 50-69 anni di età,

randomizzati in 4 gruppi (combinazioni di ß-carotene e -

tocoferolo) e seguiti per 5-8 anni

Studio CARET - USA

• nel 1992: 18 314 soggetti, fumatori o esposti ad asbesto,

randomizzati in 4 gruppi e seguiti fino al 1997

Il caso del ß-carotene (II)

Il caso del ß-carotene (III)

Il caso del ß-carotene: Lo studio ATBC (JAMA, 2003)

Nuove ipotesi:

• Beta carotene come acceleratore dei tumori latenti ?

• Beta carotene come promotore ?

La prova di efficacia diviene un criterio di scelta primario, soprattutto per gli interventi preventivi che presentano

l’imperativo etico del ‘non maleficio’

LA TEORIA NON SEMPRE È UNA BUONA GUIDA PER LA SCELTA DEGLI

INTERVENTI

Il caso delle fibre alimentari (I)

• C’è una chiara evidenza che la dieta riveste un ruolo fondamentale nella cancerogenesi del colon.

• Alcuni studi osservazionali hanno suggerito che il consumo di fibre alimentari, soprattutto quelle contenute in verdure e cereali integrali, può avere un effetto protettivo nei confronti degli adenomi e del cancro colorettale

• Gli adenomi del colon sono considerati i precursori dei carcinomi

• E’ stato effettuato uno studio randomizzato controllato sull’efficacia degli integratori a base di fibre solubili nel ridurre il rischio di insorgenza di ricorrenza di adenomi del colon in soggetti già sottoposti ad asportazione di polipi.

Il caso delle fibre alimentari (II)

Il caso delle fibre alimentari (III)

Evidence Based Medicine:

4. la pratica

1. Trasformare il nostro bisogno di informazioni in quesiti

ben definiti

2. Reperire con il massimo di efficienza le migliori

evidenze scientifiche disponibili

3. Valutare criticamente le evidenze reperite per

determinarne la validità e l’utilità

4. Trasferire nella pratica clinica le evidenze reperite

Le procedure dell’EBM. Sackett D: editoriale

del 1° numero di “Evidence-based Medicine” (1995)

Categoria Quesito ed esempio

Eziologia/Rischio

Qual è la responsabilità eziologica del fattore di rischio X

nell'insorgenza della malattia Y?

L'utilizzo del telefono cellulare aumenta il rischio di

neoplasia cerebrale?

Diagnosi

Qual è l’accuratezza del test diagnostico X (rispetto al

gold-standard Y) nella diagnosi della malattia Z?

Qual è l'accuratezza diagnostica della risonanza

magnetica nucleare nei pazienti con sospetta lesione del

menisco?

Prognosi

Qual è la storia naturale della malattia X e la capacità

predittiva dei fattori prognostici?

In un paziente con neurite ottica, quali sotto i fattori

prognostici (favorevoli e sfavorevoli) che condizionano

l'evoluzione in sclerosi multipla?

Terapia

Qual è l'efficacia del trattamento X (preventivo,

terapeutico o riabilitativo), rispetto al trattamento Y, nella

malattia Z?

In un paziente con osteoartrosi in trattamento cronico con

FANS (malattia/condizione), l'omeprazolo (intervento),

rispetto al misoprostolo (confronto) è in grado di

prevenire l'ulcera da FANS sintomatica e le sue

complicanze (evento)?

Fase 1 - Il quesito clinico

Fase 2 – La ricerca delle evidenze

Secondo Muir Gray, la gestione delle conoscenze può essere attuata mediante due strategie complementari.

• Scanning (strategia pro-attiva) Consiste nella regolare sorveglianza della letteratura, strategia indispensabile solo se ottimizzata: infatti, considerata “lillipuziana la capacità della mente umana di memorizzare e richiamare le conoscenze acquisite”, è inutile “sorvegliare” un numero eccessivo di riviste. Un buon compromesso consiste nel leggere una pubblicazione secondaria e sorvegliare, al tempo stesso, 1-2 riviste prestigiose, pertinenti la propria attività clinica.

• Searching (strategia reattiva) Coincide con il secondo step dell'EBM: formulato il quesito clinico, vengono interrogate una o più banche dati alla ricerca delle migliori evidenze disponibili. Al di la degli aspetti tecnici, il grande vantaggio di questa strategia è che le informazioni acquisite in risposta a quesiti clinico-assistenziali, vengono meglio integrate nei processi cognitivi.

Fase 3 – Valutazione critica delle evidenze

• Validità interna E’ strettamente legata al rigore metodologico seguito dai ricercatori nelle fasi di pianificazione, conduzione ed analisi dei risultati con l'obiettivo di minimizzare i bias (errori sistematici) che possono compromettere la stessa validità interna della ricerca.

• Rilevanza clinica Fornisce una stima dell’entità e della precisione del beneficio ottenuto. Nel critical appraisal corrisponde alla fase di analisi dei risultati: ad esempio, negli studi terapeutici la rilevanza clinica dei risultati è condizionata da: - end-point misurati (surrogati vs clinicamente rilevanti) - numero necessario di pazienti da trattare (NNT) - ampiezza limiti di confidenza

• Validità esterna Definita anche generalizzabilità o applicabilità, è il grado con cui i risultati della ricerca possono essere applicati al paziente individuale. E’ influenzata principalmente da: - criteri di selezione dei pazienti - setting assistenziale: organizzativo, tecnologico, professionale - motivazioni: staff, pazienti

• Consistenza (coerenza) Definita anche riproducibilità della ricerca, si riferisce al fatto che i risultati di uno studio siano confermati da altri. La consistenza non può essere valutata nel singolo studio: lo strumento ideale è costituito dalle revisioni sistematiche con meta-analisi.

Fase 4 – Applicazione delle evidenze al paziente

• L'applicazione delle evidenze (valide e clinicamente rilevanti) al paziente individuale è condizionata dalla "validità esterna", o generalizzabilità della ricerca clinica.

• Ad esempio, i trial controllati e randomizzati - Randomized Controlled Trial (RCTs) - rappresentano il disegno di studio più affidabile per acquisire evidenze sperimentali sull'efficacia degli interventi sanitari (in particolare terapeutici), ma esistono numerosi problemi per adattare i loro risultati al paziente individuale.

• Vengono generalmente condotti su popolazioni selezionate ed omogenee, con l'esclusione dei pazienti "complessi" (comorbidità, anziani), che possono compromettere la validità interna dello studio.

• La competenza e la motivazione di chi partecipa ad un RCT – oltre che le condizioni organizzativo-assistenziali – sono ideali rispetto alla realtà. La pratica clinica quotidiana è fatta invece di "pazienti reali, assistiti da medici reali che operano in strutture sanitarie reali", per cui spesso è difficile riconoscere tra la popolazione selezionata di un RCT la variabile e complessa (comorbidità, polifarmacia) individualità del singolo paziente.

• Pertanto, l’efficacia di un trattamento dimostrata dal trial in queste condizioni (efficacy) può non corrispondere ad una pari efficacia nella pratica clinica (effectiveness), per diverse motivazioni.

Utilizzare al meglio le evidenze scientifiche:

Dove reperirle?

Quali?

Ci si può fidare?

Revisione sistematica e meta-analisi

presenta regole esplicite: • definizione degli obiettivi

• ricerca sistematica delle fonti

• esaustività della ricerca di studi (studi non pubblicati)

• arco temporale ben definito

• definizione dei criteri di inclusione e di esclusione degli studi

• valutazione e scelta degli studi (critical appraisal)

• estrazione dei dati con un form prefissato

• valutazione della qualità metodologica degli studi

• sintesi qualitativa delle informazioni

• valutazione dell’eterogeneità tra gli studi

• sintesi quantitativa dei risultati (meta-analisi) se fattibile e appropriata

• peer reviewing

Risk ratio

.001 .01 .05 .2 1 5

Studi % Peso

Rischio Relativo (95% CI)

0.29 (0.17,0.49) Abele 6.9 0.07 (0.01,0.52) Aerdts 0.5 0.33 (0.18,0.62) Blair 4.9 0.82 (0.49,1.37) Boland 7.1 0.33 (0.11,0.99) Cockerill 1.6 0.69 (0.23,2.01) Finch 1.6 0.11 (0.01,2.05) Jacobs 0.2 0.15 (0.07,0.36) Kerver 2.5 0.39 (0.21,0.73) Palomar 4.8 0.32 (0.15,0.68) Rocha 3.4 0.57 (0.40,0.81) Sanchez 14.5 0.61 (0.47,0.78) Stoutenbeek 29.1 0.28 (0.13,0.59) Ulrich 3.3 0.53 (0.33,0.85) Verwaest1 8.0 0.72 (0.47,1.10) Verwaest2 10.3 0.18 (0.05,0.59) Winter 1.3

0.50 (0.43,0.57) Overall (95% CI)

Abel- Smith

Risultati di 16 studi sull’efficacia della profilassi antibiotica

nel ridurre il rischio di infezioni nosocomiali in pazienti in

terapia intensiva: rappresentazione dei risultati e della loro

stima combinata (D’Amico et al, 1998)

Rassegna di 106 reviews sui rischi del fumo passivo

La discordanza tra revisioni di letteratura

Rischio di un

risultato

negativo per

affiliazione

all’industria

del tabacco =

~100 volte

maggiore

I conflitti di interesse nella ricerca biomedica: il

ruolo degli sponsor

Livelli di evidenza della letteratura scientifica e

raccomandazioni per la pratica clinica.

U.S. Preventive Services Task Force

Grade Definition Suggestions for Practice

A The USPSTF recommends the service. There is high certainty that

the net benefit is substantial. Offer or provide this service.

B The USPSTF recommends the service. There is high certainty that

the net benefit is moderate or there is moderate certainty that the

net benefit is moderate to substantial.

Offer or provide this service.

C The USPSTF recommends against routinely providing the service.

There may be considerations that support providing the service in

an individual patient. There is at least moderate certainty that the

net benefit is small.

Offer or provide this service only if other considerations support the

offering or providing the service in an individual patient.

D The USPSTF recommends against the service. There is moderate

or high certainty that the service has no net benefit or that the

harms outweigh the benefits.

Discourage the use of this service.

I Statement The USPSTF concludes that the current evidence is insufficient to

assess the balance of benefits and harms of the service. Evidence

is lacking, of poor quality, or conflicting, and the balance of benefits

and harms cannot be determined.

Read the clinical considerations section of USPSTF

Recommendation Statement. If the service is offered, patients

should understand the uncertainty about the balance of benefits

and harms.

Dove

reperire le

evidenze

scientifiche

Dove

reperire le

evidenze

scientifiche

Dove

reperire le

evidenze

scientifiche

Evidence Based Medicine

6. I limiti

Letteratura

“biased” (risultati troppo

spesso favorevoli, o

assenti su temi

“scomodi”)

Publication bias

“classico”

Estrema competitività

• Scarsità fondi pubblici

• H-Index, etc.

Interesse Privato

• Conflitto d’interessi

• Finanziamento studi

• Consulenze/Convegni

Interferenza Politica

Opinione pubblica

Limiti “fisiologici” della ricerca epidemiologica (confondimento; bias; potenza statistica, etc.)

Non pubblicazione

/ pubbl. selettiva

Ampi margini di

non-inferiorità

Falsificazione Linee guida

“biased”

Politiche sanitarie

“biased”

Studi non condotti

Ostacoli “para-fisiologici” logistico-amministrativi

(burocrazia e privacy; costi assicurazioni e CE)

45

Sette alternative alla EBM:

Isaacs and Fitzgerald

Basi per le Marker Dispositivo di misura Unita' di misura

decisioni cliniche

Evidenza Trial clinici randomizzati Meta-analisi Odd ratio

Eminenza Luminosita' dei capelli bianchi Luminometro Densita'

ottica

Veemenza Livello della voce Audiometro decibels

Eloquenza Parlata sciolta Teflometro Adhesin

(eleganza) o abito elegante score

Provvidenza Livello del fervore religioso Goniometro per misurare Unita' inter.

l'angolo di genuflessione di "pietas"

Sfiducia Livello di malinconia Nihilometro Lamenti

Preoccupazione Livello di paura dei tribunali Qualsiasi test concepibile Conto corrente

bancario

Sicurezza Spavalderia Test del sudore Nessun sudore

(solo chirurghi)

L’«alternativa» italiana alla EBM: la medicina

secondo i giudici. La cura «Stamina» – 1 (da GIMBE, 5/9/2012)

• La piccola Celeste affetta da atrofia muscolare spinale (SMA) di tipo I

viene trattata dal dott. Marino Andolina (pediatra) con trapianti di

cellule staminali mesenchimali adulte [presso gli Spedali Civili di

Brescia].

• Andolina dichiara di avere scoperto una terapia salvavita, ma la

comunità scientifica e le istituzioni (AIFA in particolare) non credono

al miracolo, per cui negano il trattamento alla piccola Celeste e ad altri

pazienti con la stessa malattia.

• Ma come stanno realmente le cose? A che punto è la ricerca sulla

SMA? Quali sono i trattamenti di provata efficacia? La cura del dott.

Andolina è supportata da evidenze scientifiche?

La cura «Stamina» - 2

La risposta arriva da un gruppo di ricercatori, medici e associazioni di

pazienti con una lettera pubblicata da QuotidianoSanità:

• Per la SMA esistono una decina di potenziali terapie (di cui alcune basate

sull’uso delle cellule staminali) supportate da dati preliminari, pubblicati

su riviste scientifiche, in attesa di passare alla sperimentazione clinica.

• Sull’efficacia del trapianto di cellule staminali adulte proposto dal dott.

Andolina, non è stato ad oggi prodotto o pubblicato alcun dato scientifico

che ne supporti l’efficacia.

• I risultati preliminari di cinque bambini trattati all’Ospedale Burlo

Garofalo di Trieste con il “protocollo Andolina” non hanno mostrato

alcuna evidenza di miglioramento dopo il trattamento.

La cura «Stamina» - 3

• Il 15 maggio 2012 le attività della Stamina Foundation erano state

bloccate da un’ordinanza dell’AIFA.

• Il 22 agosto 2012 la Procura della Repubblica di Torino ha chiuso le

indagini preliminari sulle attività della Stamina Foundation, ipotizzando i

reati di somministrazione di farmaci imperfetti e in modo pericoloso per

la salute pubblica: 13 indagati per truffa e associazione a delinquere dopo

gli esposti alla magistratura da parte di pazienti che sostengono di aver

pagato migliaia di euro per ottenere le cure con il metodo Stamina.

• Il 31 agosto 2012 la sentenza del giudice del Tribunale di Venezia dà il

consenso a disapplicare l’ordinanza dell’AIFA per proseguire la terapia

che la piccola stava seguendo prima che le indagini dei NAS e della

Procura di Torino investissero la Stamina Foundation. Secondo le

motivazioni del giudice la cura somministrata a Celeste è “da

considerarsi quale cura compassionevole, prevista dal decreto

ministeriale Turco del 2006 ripreso poi da Fazio nel 2008″.

La cura «Stamina» - 4

Lo stesso giorno un comunicato stampa del Ministero della Salute e AIFA

ribadisce che “Il trattamento eseguito presso l’Azienda Ospedaliera

Spedali Civili di Brescia non soddisfa i requisiti previsti dal Decreto 5

dicembre 2006 relativo ai trattamenti per terapia cellulare su singolo

paziente; non è stato eseguito in base ad alcun metodo scientifico

documentato; non vi sono inoltre comprovati dati scientifici sulla sua

efficacia”.

Ignorando la posizione delle Istituzioni, vista la solidità delle “prove di

efficacia” prodotte dal giudice di Venezia, un suo collega di Catania (par-

condicio nord-sud) ordina di riattivare la cura con cellule staminali per

Smeralda, una bambina di 17 mesi in coma dalla nascita per i danni

celebrali causati da un’asfissia al momento della nascita.

La cura «Stamina» - 5

3 settembre 2016

La Repubblica, 3/4/2016

Conclusioni

• A quasi 25 anni dalla nascita, l’entusiasmo iniziale del “movimento” dell’EBM – legato soprattutto al processo di formazione e aggiornamento del medico - si è in buona parte stemperato.

• L’EBM si è estesa a settori della medicina di carattere organizzativo-manageriale in maniera sempre più forte: qualunque decisione di politica sanitaria deve avere una giustificazione EB. Il processo, tuttavia, appare spesso parziale.

• I processi di recupero e diffusione delle informazioni sono in continua espansione.

• E’ in atto una forte spinta per il miglioramento della qualità degli studi biomedici e il superamento del bias della non pubblicazione, soprattutto per quanto concerne gli RCT.

• Vi è ancora resistenza da parte di alcuni sanitari alla logica EBM.

Grazie per l’attenzione

“Il sonno della ragione genera mostri”

(F. Goya)