ISSN 2282˜2453...periodo di passaggio alla medicina dell’adulto di un paziente affetto da una...

L’equilibrio interno accende il benessere generaleKaleidon (Lactobacillus rhamnosus GG ATCC 53103)probiotico che favorisce l’equilibrio dellaflora intestinale

KALE

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ADV Kaleidon Adulto30+60+Gocce:Layout 1 11-05-2012 10:27 Pagina 1

Giornale di GastroenterologiaEpatologia e Nutrizione PediatricaO R G A N O U F F I C I A L E

ediatrica

VOLUME VIN° 3 - OT TOBRE 2014Trimestrale - Poste Italiane Spa - Spedizione in Abbonamento Postale - 70% - LO/MI

Area Qualità S.r.l. - Via Comelico 3 - 20135 MI

OTTOBRE 2014

IN QUESTO NUMERO

Epatite gigantocellulare associata ad anemia autoimmune

Formule parzialmente idrolisate nella prevenzione allergica

Gestione multidisciplinare delle malattie in� ammatorie intestinali

Ruolo degli antiemetici in età pediatrica

EIMs in corso di MICI

Studio endoscopico dell’intestino tenue in età pediatrica

Che fare se il paziente non risponde ai PPI

ISSN 2282-2453

SommarioSEditorialEBentornati!di M. Baldassarre

lEttErE al dirEttorEGastroenterologia pediatrica e logopedia: una efficace sinergiadi M. Baldassarre

topic HigHligHtIntervista a Frank Kneepkens. Leggere "con" o "senza" gli occhiali di Google?di M. Baldassarre

pEdiatric HEpatologYL’epatite gigantocellulare associata ad anemia emolitica autoimmune Giant cell hepatitis with autoimmune hemolitic anemia di S. Nastasio, M.Sciveres, G. Marsalli, G. Maggiore

pEdiatric NutritioN & HEALTH AND FOOD SCIENCELe formule parzialmente idrolisate nella prevenzione allergica Partially hydrolized formulas di A. Diamanti, T. Capriati, A. Cappelli, M.P. Reposi, L. Dell’Uomo, G. Gallo

iBd HigHligHtSGestione multi-disciplinare delle malattie infiammatorie intestinali (IBD-Team)Pediatric IBD, growth failure, nutrition, extraintestinal complications, surgery, transition of care di F. Vassallo, F. Civitelli

caSE rEportFino a che punto le indagini ci aiutano nella diagnosi? To what extent exames contribute to the diagnosis? di B. Papadatou, M.C. Garganese, F. Bracci, D. Knafelz, G. Federici d’Abriola,

M. Sole Basso, G. Torre

NEwS iN pEdiatric gaStroENtErologY pHarmacologYRuolo degli antiemetici in età pediatrica Antiemetic drugs in children di R. Tambucci e O. Borrelli

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ommarioSSrEcENt advaNcE iN BaSic SciENcEManifestazioni extra-intestinali (EIMs) in corso di malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI) Extradigestive manifestations of IBD di A. Barabino

ENdoScopY lEarNiNg liBrarYStudio endoscopico dell’intestino tenue in età pediatrica Small bowel endoscopy in pediatric age di C. Calzolari, F. Gaiani, A. Spadaccino, F. Calzolari, B. Bizzarri

WHAT TO DO IF....?Cosa fare se il paziente non risponde ai PPI (Inibitori di pompa protonica)What to do if patient is not responding to PPI di F. Torroni, P. De Angelis, T. Caldaro, E. Romeo, F. Rea, S. Faraci, L. Dall’Oglio

44

41

Come si diventa soCi della

CONSIGLIO DIRETTIVO SIGENP

Presidente

Vice-Presidente

Segretario

Tesoriere

Consiglieri

Carlo Catassi

Tiziana Guadagnini

Giovanni Di Nardo

Daniela Knafelz

Renata Auricchio, Licia Pensabene, Claudio Romano, Silvia Salvatore

L’iscrizione alla SIGENP come Socio è riservata a coloro che, essendo iscritti alla Società Italiana di Pediatria, dimostrano interesse nel campo della Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione Pediatrica. I candidati alla posizione di Soci SIGENP devono compilare una apposita scheda con acclusa firma di 2 Soci presentatori. I candidati devono anche accludere un curriculum vitae che dimostri interesse nel campo della Gastroenterologia, Epa-tologia e Nutrizione Pediatrica.In seguito ad accettazione della presente domanda da parte del Consiglio Direttivo SIGENP, si riceverà conferma di am-missione ed indicazioni per regolarizzare il pagamento della quota associativa SIGENP. Soci ordinari e aderenti - Dal 2013 i Soci possono scegliere tra le seguenti opzioni:- solo quota associativa annuale SIGENP senza abbonamento DLD (anno solare) € 35.- quota associativa annuale SIGENP con abbonamento DLD on-line (anno solare) € 75.Soci junior: quota associativa annuale SIGENP con DLD on-line (anno solare) € 30.

Per chi è interessato la scheda di iscrizione è disponibile sul portale SIGENP

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redazione Area Qualità S.r.l. Via Comelico, 3 - 20135 Milano Tel. 02/5512322 Fax 02/73960564 e-mail: [email protected]

Stampa Rotolito Lombarda S.p.A. Via Sondrio 3 - 20096 Pioltello MI

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Periodico trimestrale registrato presso il Tribunale di Milano al n. 208 del 29/04/09

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Volume VI - N°3/2014 - Trimestrale

La pubblicazione o ristampa degli articoli della rivista deve essere autorizzata per iscritto dall’Editore. Questa rivista è spedita in abbonamento: l’indirizzo in nostro possesso verrà utilizzato per l’invio di questa e altre pubblicazioni. Ai sensi della legge n. 196/03 è nel diritto del ricevente richiedere la cessazione dell’invio e/o l’aggiornamento dei dati in nostro possesso.

dirE t torE rESpoNSaBilE Giovanna Clerici [email protected]

rESpoNSaBilE commiSSioNE Editoria Claudio Romano [email protected]

dirE t torE EditorialE Mariella Baldassarre [email protected]

c apo rEdat torE Francesco Cirillo [email protected]

aSSiStENti di rEda zioNE Alessandra Dileone [email protected] Pietro Drimaco [email protected]

comitato di rEda zioNE Salvatore Accomando [email protected] Barbara Bizzarri [email protected] Osvaldo Borrelli [email protected]

Fortunata Civitelli [email protected]

Antonella Diamanti [email protected]

Monica Paci [email protected]

Salvatore Oliva [email protected]

coordiNamENto rEda zioNalE Fiorenza Lombardi Borgia

impagiNa zioNE Fiorenza Lombardi Borgia e Elena Ribolini

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EditorE

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5Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(3):5-6

BENTORNATI!

Bentornati alle vostre abituali attività dopo la pausa estiva e bentornati davanti a questo giornale……Spero che abbiate trascorso tutti delle vacanze rigeneranti per il corpo e per lo spirito. Noi della redazione abbiamo continuato a pensare a tutti voi ed a lavorare perché questo numero vi giungesse puntuale come sempre. Vorrei salutare tutti i colleghi pediatri, soci della Società Italiana di Pediatria, che da quest’anno ricevono il nostro Giornale in versione online. Un grande grazie va ai Profes-sori Giovanni Corsello e Carlo Catassi, Presidenti rispettivamente della SIP (Società Italia-na di Pediatria) e della SIGENP (Società Italiana di Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizio-ne Pediatrica), che hanno lavorato insieme a me per la realizzazione di questo progetto. La nostra famiglia è dunque più grande! Il sapere è veramente tale quando è condiviso. Lo sforzo che noi tutti della redazione facciamo nella stesura dei contributi è proprio quel-lo di far sì che la conoscenza della gastroenterologia pediatrica possa diffondersi, così da diventare supporto alla nostra attività clinica quotidiana. Ci siamo chiesti spesso in redazione se, in questa che è l’era della web revolution, la lettu-ra di un giornale possa essere utile nella diffusione della conoscenza. Ho voluto condivi-dere questa nostra riflessione con Frank Kneepkens, gastroenterologo pediatra olandese (vedi la rubrica “Topic Highlight”), editor di diversi magazines e di una collana di libri pe-diatrici. L’idea fondamentale emersa dal nostro colloquio è che lo sfogliare le pagine di una rivista lascia spazio alla “Serendipity”, cioè alla possibilità “di scoprire una cosa non cerca-ta e imprevista mentre se ne sta cercando un'altra”. Tutti i contributi di questo numero crediamo possano costituire uno stimolo alla cono-scenza o all’approfondimento. Inauguriamo la rubrica delle “Lettere al direttore”, spazio interattivo che desideriamo possa portare ad uno scambio di emozioni e di informazioni con voi lettori.Troverete articoli di taglio estremamente pratico, come l’aggiornatissima review sulle formule cosiddette “HA” (o ipoallergeniche) nella prevenzione delle malattie allergiche, la messa a punto, rigorosa e precisa, riguardo all’uso degli antiemetici in età pediatrica, i suggerimenti su cosa fare quando un piccolo paziente non presenta una risoluzione dei sintomi dopo la terapia con gli inibitori di pompa protonica. La presentazione del caso

ditorialeeeM. BALDASSARRE

clinico ci fa riflettere su quanto sia possibile e facile sbagliare diagnosi. La rubrica dedica-ta all’epatologia ci descrive l’epatite giganto-cellulare associata ad anemia emolitica au-toimmune, una malattia rara, molto grave, di cui il gruppo del Professor Giuseppe Mag-giore, che ne ha curato la stesura, è tra i massimi conoscitori, avendo pubblicato su “Journal of Pediatrics” la propria casistica, che è una delle più vaste in letteratura. È molto interessante anche quanto ci suggerisce Fortunata Civitelli per ciò che riguarda il periodo di passaggio alla medicina dell’adulto di un paziente affetto da una malattia cronica come la malattia di Crohn o la Rettocolite Ulcerosa. Noi pediatri dobbiamo saper-ci far carico del giusto “accompagnamento” di chi è stato affidato alle nostre cure verso una fase che non può essere considerata più pediatrica, perché non si trovi senza punti di riferimento, ma continui a seguire la giusta strada nelle mani dei colleghi gastroentero-logi dell’adulto. Lo sguardo alle malattie infiammatorie gastrointestinali è accompagna-to dalla disamina delle manifestazioni extraintestinali di queste ultime, e anche dalla presentazione delle possibilità dello studio endoscopico dell’intestino tenue. Date spazio alla “Serendipity”!Buona lettura

Mariella Baldassarre

ditorialeee

6 Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(3):5-6

ettere llM. BALDASSARRE

Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(3):7-8

al direttore

7

ditoriale

L'ESPERTO RISPONDEGASTROENTEROLOGIA PEDIATRICA E LOGOPEDIA: UNA EFFICACE SINERGIA Esistono alcune patologie malformative gastrointestinali pe-diatriche in cui può essere utile l’intervento logopedico, sia nel periodo preoperatorio che in quello post operatorio. La corre-zione chirurgica di alcuni difetti, infatti, da sola non basta a garantire a questi piccoli l’assenza di reliquati a volte presenti sul piano funzionale. Le situazioni in cui il trattamento logopedico è richiesto sono:l'atresia esofagea. È una malformazione congenita che con-siste nella mancata canalizzazione dell’esofago, cui si associa, nella maggior parte dei casi, la fistola tracheo-esofagea; i pic-coli pazienti presenteranno una sindrome disfagica secondaria associata o meno a reflusso gastroesofageo;la disfagia. È la difficoltà nel deglutire nella quale una o più fasi della deglutizione risultano alterate, e può riguardare ali-

Inauguriamo in questo numero la rubrica “Lettere al Direttore”,

che ambisce a diventare uno spazio interattivo, in cui possa fluire

uno scambio di informazioni e di emozioni tra noi e voi.

Invitiamo tutti i lettori a scriverci: domande, dubbi, richieste, suggerimenti.

Desideriamo davvero che la "costruzione" di questo giornale

possa vedervi coinvolti.Le lettere vanno indirizzate a:

[email protected]

Recentemente, ad un mio paziente operato

per atresia esofagea, è stato consigliato

da parte del gastroenterologo pediatra

che lo segue, un trattamento riabilitativo

con la logopedista. Vorrei capire meglio

in quali patologie gastrointestinali

è consigliabile un trattamento logopedico.

Cordiali salutiDr. Roberto GrossoPediatra di famiglia, Bari

✉

ettere llal direttore

menti liquidi, solidi o misti; questa difficoltà, a lungo andare, determina una stato di malnutrizione e, nel caso del paziente pediatrico, il non corretto accrescimento fisico e il mancato sviluppo psicomotorio. Essa va distinta dai disordini di ali-mentazione che riguardano una serie di attività correlate al pasto (mealtime) e che possono non essere accompagnati da disfagia;La nutrizione artificiale. In assenza di nutrizione per os (nutrizione enterale con sondino naso gastrico o nutrizione parenterale) vi è una interferenza negativa con il periodo cri-tico per l’apprendimento delle abilità motorie orali.Se il chirurgo corregge l’anatomia, spesso non ha modo di tu-telare la ripresa della funzione: per tale motivo la strategia di gestione di questi pazienti merita di essere condivisa con il lo-gopedista e con il gastroenterologo pediatra.Occorre ricordare che la deglutizione si sovrappone, per la sua parte iniziale, alla buccalità, cioè all’insieme delle funzioni che si svolgono nella cavità orale e nell’orofaringe.Durante l’età evolutiva si osservano due tipi di deglutizione: infantile-neonatale e adulta.Il passaggio dalla deglutizione infantile-neonatale a quella adulta avviene verso i 18 mesi, ma potrebbe protrarsi fino ai 10 anni, con un periodo critico tra i 5 ed i 7 anni, a causa della dentizione.Le alterazioni della deglutizione da cause meccaniche deter-minano ritardi e, a volte, scompensi patologici e devianti delle varie funzioni buccali (assenza del riflesso di deglutizione, re-flusso gastroesofageo, ipersensibilità oro facciale).Prima di iniziare il trattamento logopedico si deve eseguire una valutazione obiettiva del piccolo paziente. Quando è pre-sente la disfagia, la valutazione è sia clinica sia strumentale (VFS, FEES, valutazione della saturimetria).L’intervento riabilitativo logopedico riguarda: 1) la normalizzazione della sensibilità nel distretto oro buccale (guance, labbra, lingua, palato duro e molle);

2) lo sviluppo delle abilità motorie orali (coordinazione dei muscoli oro facciali e buccali; coordinazione tra deglutizione e respirazione); 3) a gestione della secrezione; 4) il controllo motorio e l’attivazione dei meccanismi orofa-ringei.Il trattamento potrà essere:• sensoriale • motorio, di stimolazione attiva e/o passiva; • pre-alimentare (sviluppa le abilità motorie orali e fornisce al piccolo paziente le esperienze sensoriali per sviluppare ade-guate risposte agli stimoli, ha il compito di tenere abili e attive le strutture deputate alla funzione alimentare) • alimentare (fa uso di strategie e trattamenti direttamente con gli alimenti).

Si possono distinguere varie fasi nel trattamento logopedico: pre chirurgico (in questo caso dovrà essere un trattamento sen-soriale e di stimolazione della muscolatura passiva); post chirur-gico (in questo caso si effettueranno prove di alimentazione).Nel caso in cui i piccoli pazienti siano affetti da sindrome disfa-gica secondaria, il trattamento logopedico è volto alla terapia oro-motoria, alla stimolazione sensoriale oro-facciale, alla te-rapia mio-funzionale, all’esposizione alle esperienze sensoriali necessarie a rendere piacevole il pasto, alla riabilitazione delle catene muscolari che presentano un tono anomalo, alla scelta dei sistemi di postura idonei, all’addestramento al pasto ed al divezzamento dall’alimentazione per sonda e/o PEG. L’inter-vento logopedico, finalizzato alla riabilitazione motoria delle strutture deputate all’atto deglutitorio, risulta inoltre prodro-mico al successivo sviluppo articolatorio del linguaggio.

Maria CipollaLogopedista, Palermo

[email protected]

8Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(1):6


a cura di

MariELLa BaLdaSSarrETopic Highlig

ht

ESPGHaN - NaSPGHaN

Dopo la rivoluzione del Web, c’è ancora spazio per la carta stam-pata? Ha senso scrivere un ma-nuale di Pediatria, se l’informa-zione viaggia più velocemente ed è più aggiornata attraverso internet, oppure è a tuo parere utile un’integrazione carta + di-gitale?

Questo argomento è oggetto di discus-sione nei Paesi Bassi. La mia opinione personale è che ci sarà sempre spazio per pubblicazioni “a stampa”. Ovvia-mente, stiamo usando libri e riviste in modo diverso rispetto a quello che era-vamo abituati a fare. Ciò che si sceglie di utilizzare in un certo momento varia a seconda delle situazioni. I dizionari, per esempio, sono molto più facili da consultare in forma di supporto digita-le piuttosto che su carta. D'altro canto, quando ci si vuole ag-giornare su un determinato argomen-to, si è interessati alle informazioni in sé, ma anche alle fonti da cui hanno origine tali informazioni. Pertanto un testo autorevole è più consigliabile di un testo scaricato in modo “random” da internet.

La collana “Paediatric Working Book” per esempio, ha lo scopo di aiutare i pediatri nel loro lavoro quotidiano, for-nendo tutte le conoscenze pratiche- compresi gli indirizzi utili e dove poter reperire alcune informazioni - in un comodo formato tascabile. è scritto da esperti molto noti, con i quali ciascun pediatra può anche venire in contatto.Tutto ciò non può essere trovato in Up-ToDate, o PubMed, o altrove sul web. Tuttavia l'informazione digitale è ine-stimabile. Durante la modifica dei testi per la serie “Paediatric Working Book” ho spesso avuto necessità di tornare al-la fonte per comprendere il messaggio esatto degli autori del capitolo, per controllare gli errori di battitura, o di aggiungere informazioni che ritengo utili. Sono perciò ricorso più volte a PubMed, OMIM, o Wikipedia. Così, ovviamente, i libri hanno perso il ruolo che avevano un tempo. Il libro di testo di pediatria su cui stiamo lavoran-do, pensato per gli studenti di medici-na, fa parte di un progetto multimedia-le. Il libro stampato è solo la base. Fa riferimento alle informazioni sulle pa-gine Internet corrispondenti, che pos-

IntervIsta a Frank kneepkens Leggere "con" o "senza" gli occhiali di google?MARIELLA BALDASSARRE - U.O. di Neonatologia e T.I.N. del Policlinico Universitario di Bari

Key Words digital information, open on-line

courses, augmented reality

Frank Kneepkens è stato sino ai primi mesi di quest’anno

direttore del Dipartimento di Gastroenterologia Pediatrica della

Free University ad Amsterdam. è stato mio tutor durante uno stage

in Olanda nei primi anni della mia specializzazione, ed io l’ho sempre

considerato un “maestro” per la sua capacità di trasmettere

conoscenza, per la pazienza nel rispondere a tutte le domande,

per la preparazione scientifica rigorosa ed accurata. è attualmente coinvolto in una serie di attività volte

alla divulgazione delle informazioni in pediatria e gastroenterologia

pediatrica. Con lui parliamo del modo con cui oggi ci

procuriamo il “sapere”. Per le scienze mediche è più utile quello che viaggia sul web rispetto a ciò

che può offrirci un libro scientifico?

We live in a period characterized by the tendency of replacing the reading of a book or a magazine of pediatrics with the information found on the web.

it is impossible to say how long in the future books will stay important sources of knowledge. Their main limitation is that they provide only a snapshot of the actual reality, while knowlegde keeps changing. a printed book is tangible, it is red more

easily than a computer screen and it can also be gone through without losing the overview. Of course digital information is priceless. However, internet is not the know-it-all tool we like to think it is. Whoever is dependent on the information

found on the internet, will find out that it provides opposite opinions on pretty much every aspect of medical knowledge. another important limitation of the

digital information is that you (ideally) find what you are looking for, an answer, a name or a definition. There is little place for serendipity, that is finding out what you were not looking for, expanding your knowledge beyond what you instantly

need. This is perhaps why we should continue to read printed magazines.


Topic HighlightESPGHAN - NASPGHAN

sono consistere in immagini, video, frammenti di audio e così via. In futu-ro diventerà sempre più interattivo, e permetterà allo studente di verificare la sua conoscenza. Ma sono sicuro che senza il libro stampato, che è tangibile, si legge più facilmente di uno schermo di computer e può essere facilmente sfogliato senza perdere i dettagli, lo studente si sentirebbe perso.

Ritieni che in un futuro prossi-mo le nuove generazioni arri-veranno a sostituire del tutto la lettura di un libro o di una ri-vista divulgativa di pediatria con l’informazione sul web? Quali i vantaggi e quali i punti di debolezza della informazione solo su web?

Non posso dire per quanto tempo i li-bri, come li conosciamo oggi, resteran-no importanti come fonti di conoscen-za. Il loro limite principale è che essi forniscono una “foto istantanea”, ma immobile, del sapere, mentre la cono-scenza cambia rapidamente. Questo tuttavia non è rilevante nella nostra quotidianità. Usiamo le nostre intuizio-ni quando è necessario e non control-liamo costantemente se potrebbe essere necessario un loro aggiustamento. Internet, d’altro canto, non è il “So tutto” che crediamo sia. Chiunque cerca informazioni su internet, scopre che fornisce pareri opposti pratica-mente su ogni aspetto del sapere medi-co. Come confrontare queste diverse informazioni?

Alla fine si deciderà di fare affidamen-to su un numero limitato di esse, tra-scurando il resto, nel bene e nel male. Chi può dire se è stata fatta la scelta giusta? Un'altra limitazione delle informazio-ni digitali è che (idealmente) si riesce sempre a trovare quello che si sta cer-cando, ma esattamente solo quello. C'è poco posto per la “Serendipity”, cioè per trovare quello che probabilmente non si stava cercando, per ampliare la propria conoscenza al di là di quello di cui si ha bisogno nell’immediato: questo è il motivo per cui si dovrebbe continua-re a leggere riviste stampate. Tuttavia, dove saremmo senza inter-net? Ricordo molto bene il tempo in cui ho dovuto “attraversare” grandi raccolte bibliografiche, al fine di trova-re le informazioni che è possibile uti-lizzare come riferimento per un arti-colo. Ora è una questione di minuti e PubMed sputa fuori più di quanto si possa ingoiare. Non potrei lavorare senza questo supporto.

Lo studio della medicina ha cer-tamente tratto vantaggi dalla diffusione di immagini mul-timediali, atlanti di anatomia navigabili su computer in 3D. La nuova frontiera sembra es-sere quella della “realtà aumen-tata” (augmented reality), ed in questi mesi si parla dei “google glass” (1) in sala operatoria. Quali possibili usi ritieni po-tranno diffondersi in pediatria?

Immagino che studenti e stagisti entri-no volentieri in contatto con tutte le nuove tecniche virtuali in fase di svi-luppo, tuttavia è necessario acquisire conoscenze attraverso l'apprendimen-to e fare esperienza attraverso la prati-ca. Ci può essere un ruolo per la realtà virtuale o 'aumentata' per imparare a eseguire alcune procedure, come veni-punture e punture lombari. Certamente chi sta facendo un training in gastroenterologia pediatrica potreb-be all'infinito effettuare endoscopie vir-tuali prima di una vera endoscopia in un bambino, ma dubito che ciò possa mai sostituire l'esperienza reale.

Molte università, americane e non, stanno erogando i Mas-sive Open Online Courses (2). Qual è la tua opinione in meri-to? è un rischio o una opportu-nità per la scienza medica?

Non credo che nessuna forma diffu-sione della conoscenza sia di per sé un rischio. Non sono affatto contra-rio a corsi on-line. Ma il problema è sempre lo stesso con qualsiasi fonte si stia utilizzando per accrescere le proprie conoscen-ze: quando si ha a disposizione (o si utilizza) un’unica fonte, si può smet-tere di cercare fonti alternative, è co-me conoscere un solo colore. Questa è anche la ragione per cui i libri han-no bisogno di nuove edizioni e qual-siasi fonte di informazione virtuale deve essere aggiornata regolarmen-te. Quando i corsi on-line sono usati

È gastroenterologo pediatra, capo del dipartimento di Gastroenterologia Pediatrica, della Vu-university Medical center, ad amsterdam, e professore di pediatria all’ Emma children Hospital aMc, amsterdam (Paesi Bassi). Si è specializzato in Pediatria al “radboud university Hospital" a Nijmegen ed in

Gastroenterologia pediatrica all’university Hospital a Goningen, Paesi Bassi. Ha fatto un “postdoctoral fellowship” all’Ospedale S. Giustina, a Montreal (canada).

i suoi principali interessi scientifici sono la motilità gastrointestinale, la nutrizione, le allergie alimentari, l'assorbimento dei carboidrati, la flora intestinale, la

malattia celiaca. È stato presidente del gruppo di lavoro infantile olandese sulle allergie alimentari dal 1994 al 2005. È stato coautore delle linee guida olandesi

sulla malattia infiammatoria intestinale, sulla diagnosi di allergia al latte vaccino, dell’allergia alimentare e della malattia da reflusso. Membro del consiglio editoriale

della rivista “Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition” ed “European Journal of Pediatrics”. È capo redattore della serie olandese di libri di pediatria “Werkboeken Kindergeneeskunde”, editor e coautore di diversi libri pediatrici

olandesi e riviste. Ha oltre 100 pubblicazioni peer-reviewed su riviste internazionali ed è autore di 150 capitoli di libri (in olandese ed inglese).

Prof. Frank Kneepkens

Intervista a Frank Kneepkens


per rispecchiare quelle conoscenze e affinare i punti di vista su un deter-minato argomento, possono essere un'aggiunta piacevole al processo di apprendimento costante.

Si parla molto di “open access journals” (3). Qual è la tua opi-nione su periodici che offrano gratuitamente e senza restri-zioni la fruizione degli articoli dopo il regolare processo di validazione qualitativa (peer review)?

Bisogna considerare due aspetti a ri-guardo. Da un lato, penso che sia es-senziale per i medici e ricercatori po-ter accedere a tutte le informazioni scientifiche rilevanti per il loro lavo-ro. è frustrante trovare l'articolo che si sta cercando su PubMed, per poi scoprire che le informazioni che ser-vono sono nascoste dietro una bar-riera di 30 dollari. Il libero accesso è un grande bene. D'altra parte c'è sta-ta però un'esplosione di riviste a libe-ro accesso su internet, soprattutto perché gli editori hanno scoperto che si tratta di un modo piuttosto fa-

cile per fare soldi. Non c'è limite a quello che possono pubblicare, così il controllo di qualità è limitato. Molti manoscritti di scarsa qualità scienti-fica superano la soglia di “peer re-view”, ad esempio perché il sistema di revisione ammette solo revisori che dicano 'sì' o 'no' senza proporre modifiche essenziali. E chi sono i re-visori? Che cosa rispondere quando si viene coinvolti come recensori, an-che se non si è esperti in quel cam-po? Probabilmente molti dicono 'Sì, volentieri, grazie!' Molto di quello che si trova a libero accesso è un con-tributo per allungare le liste di pub-blicazioni degli autori, non per il mi-glioramento del sapere. Comunque, ogni volta che ci trovia-mo di fronte a qualcosa di nuovo, dobbiamo essere attenti alle direzio-ni del suo sviluppo. Io non sono pes-simista. La scienza ha dimostrato nel corso degli anni di avere una grande capacità di auto-pulizia. Finché rimaniamo critici nei con-fronti di ciò che ci viene proposto, siamo ben felici di considerare e fare nostri i vantaggi di una “e-voluzio-ne” digitale.

CORReSPONDINg aUTHOR Frank kneepkens VU University Medical Centerde Boelelaan 1117nL-1081 HV [email protected]

Key Points•Laconoscenzaottenutaattraversointernetèutilemanonsostituiscel’utilizzodiunlibroodiunarivistaautorevoli.

•La conoscenza cambia rapidamente: i libri hanno bisogno di nuove edizioni equalsiasifontediinformazionevirtualedeveessereaggiornataregolarmente.

•I“googleglass”edivariaspettidirealtàvirtualeoffertidaInternetpossonoesseredelleopportunità,dacogliereperòinmanieracritica.

•L’informazionecercatasolosulweblasciapocospazioperla“Serendipity”,cioèperampliarelapropriaconoscenzaaldilàdiquellodicuisihabisognonell’imme-diato.

1. http://well.blogs.nytimes.com/2014/06/01/google-glass-enters-the-operating-room/?_php=true&_type=blogs&_r=0

2. http://www.mooc-list.com/tags/medicine

3. http://www.ieanet.it/vpage.do?codice=7588&dispatch=view

LINK UTILI PeR aPPROfONDIMeNTO

11Giorn Gastr epatol nutr ped 2014; Volume VI(3):9-11

Pediatric Hepatology


a cura di

FraNcEScO ciriLLO


L’epatite gigantocellulare associata ad anemia emolitica autoimmuneSilvia NaStaSio1, Marco ScivereS2, Giulia MarSalli1, GiuSeppe MaGGiore1 1Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Pisa, Unità di Gastroenterologia Pediatrica Dipartimento Materno-Infantile della Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana2Epatologia Pediatrica e Trapianto di fegato pediatrico, ISMETT-UPMC di Palermo

InTrODUzIOnEL’epatite gigantocellulare associata ad anemia emolitica autoimmune (GCH-AHA), descritta da Bernard e coll nel 1981 (1), è una malattia esclusiva dell’infanzia che associa un’emolisi autoimmune ad un’epatopatia acuta severa caratterizzata istologicamente da una diffusa trasformazione gigantocellulare. Dalla sua descrizione e fino al 2010, sono stati riportati in letteratura, prevalente-mente sotto forma di casi singoli, 18 pazienti. Dopo la descrizione, nel 2011, di 15 nuovi casi (2), ne sono stati descritti, a tutt’oggi, altri 20. La malattia è descritta in Europa, Nord-America, Giappone e Nord-Africa.

PATOGEnESILa trasformazione degli epatociti in sincizi plurinucleati è considerata, in periodo neonatale, una reazione aspecifica degli epatociti immaturi, di fronte ad un am-pio spettro di aggressioni. Al di fuori del periodo neonatale, questa condizione è più rara e può essere osservata in corso di epatite virale (Paramixovirus, HCV, HEV, HHV-6, HIV), autoimmune, tossica (rimedi fitoterapici), in alcune colesta-si genetiche (PFIC 2) o può non avere una causa identificabile, ma è comunque considerata un elemento di rischio prognostico, indipendentemente dalla eziolo-gia. La sua patogenesi è ritenuta immuno-mediata in ragione della:• presenza di malattie immuno-mediate nei familiari• associazione costante con una patologia autoimmune (anemia emolitica) e occasionale con altre patologie immunomediate • risposta al trattamento immunosoppressivo e recidiva alla sua sospensione.

L’epatopatia della GCH-AGA, non ha però le caratteristiche dell’epatite autoim-mune giovanile (EAG) e in particolare: l’epatite “d’interfaccia” è raramente pre-sente; l’infiltrato portale è costituito da macrofagi e neutrofili piuttosto che da linfo e monociti; gli autoanticorpi associati all’EAG, sono raramente identificabi-li. Questo ha suggerito un meccanismo di danno differente rispetto all’EAG, dove il danno è mediato da T linfociti. La malattia gestazionale allo-immune del fegato fetale, causa di emocromatosi neonatale, è anch’essa caratterizzata da una diffusa trasformazione gigantocellu-lare e il suo meccanismo patogenetico è verosimilmente anticorpo-mediato, con attivazione della via classica del complemento e formazione sulla membrana dell’epatocita del complesso di attacco C5b-9. L’ipotesi di un meccanismo simile per la GCH- AHA è supportata dalla recente dimostrazione di complessi C5b-9 sulla membrana degli epatociti giganti (3).

QUADrO ClInICO E DI lAbOrATOrIOLa malattia esordisce, dopo il periodo neonatale, nei primi due anni di vita, abitual-mente in maniera improvvisa, con la simultanea comparsa di un’anemia (pallore, astenia, occasionalmente febbre) e di un’epatopatia acuta sintomatica (ittero, epato-

Giant cell hepatitis with autoimmune haemolytic

anaemia (GcH-aHa) is a rare and aggressive disease of

infancy and may have fatal prognosis. it is presumed

to be an autoimmune disease, but the mechanism

of liver injury is unknown. immunosuppressive therapy

may results in remission in mild forms while in severe

forms, B cell depletion with rituximab can be an option. Liver transplantation may be a rescue treatment but

relapse can occur in the graft.

Key Words Giant cell hepatitis with autoimmune

hemolytic anemia, Rituximab, intravenous immune globulins

12

Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(3):12-16 13

megalia) e in rari casi, da convulsioni generalizzate. Talora l’esordio è preceduto, l’esordio è preceduto da un’infezione (Varicella, otite media acuta, polmonite, infezione urinaria, infezione da M.pneumonie, da EBV e da Parvovirus B19) e in circa un terzo dei casi è possi-bile identificare un parente di primo grado affetto da una malattia immuno-mediata. L’e-same clinico oltre a pallore, ittero ed epatomegalia, potrà evidenziare una splenomegalia o un’ascite.In circa un terzo dei casi, la GCH-AHA può esordire come un’anemia emolitica apparen-temente isolata che può precedere, anche di mesi, la comparsa della malattia epatica, anche se un aumento delle aminotransferasi è spesso, anche se non costantemente, presente in questi pazienti. Da un punto di vista di laboratorio, l’anemia è normocitica, rigenerativa, con iper-reticolo-citosi (anche se in alcuni pazienti si può osservare una transitoria reticolocitopenia), severa e positiva al test di Coombs diretto (IgG + C’). È anche possibile osservare una leucocitosi, una trombocitosi e, in alcuni casi, una trombopenia. Un aumento delle aminotransferasi, talora particolarmente marcato (fino a quasi 200 volte il valore massimo della norma), as-sociato a valori di gammaGT normali o poco elevati, è comunque osservabile nel corso della malattia associato ad un aumento della bilirubina totale con prevalente componente diretta ed eventualmente una riduzione della attività protrombinica e dell’albuminemia. I livelli delle gammaglobuline totali possono essere elevati (di solito moderatamente) o anche normali. Solo occasionalmente infine sono identificabili gli autoanticorpi tipici (ANA, SMA, LKM) dell’EAG.

DIAGnOSILa diagnosi di GCH-AHA deve essere sempre ipotizzata davanti ad ogni bambino di età da 1 a 24 mesi con anemia emolitica autoimmune o con malattia epatica acuta di causa sconosciuta o con entrambe. A tal fine andrà richiesto il test di Coombs diretto, anche in assenza di anemia o di reticolocitosi e non andrà trascurato il riscontro di un aumento delle transaminasi, anche modesto e asintomatico, in presenza di un’anemia emolitica autoimmune. L’associazione con altre patologie prevalentemente a meccanismo immuno-mediato può essere osservata nelle varie fasi della malattia e anche dopo trapianto di fegato [Tabella 1].

Gli esami di laboratorio che esplorano la GCH-AHA sono aspecifici e di scarso ausilio diagnostico, anche se un’epatocitolisi intensa, può evocare la diagnosi. La biopsia epatica ha un ruolo chiave per la presenza di una caratteristica diffusa trasformazione gigantocellulare degli epatociti [Figura 1], la modesta infiammazione portale e periportale con un infiltrato costituito prevalentemente da polimorfonucleati neutrofili e

Tabella 1 Patologia descritta in associazione con la GCH-AHA

Piastrinopenia autoimmune (Sindrome di Evans)

neutropenia autoimmune

Pemfigo

Alveolite fibrosante gigantocellulare

Pneumopatia interstiziale

Encefalopatia con comizialità

Colelitiasi



da macrofagi piuttosto che da linfo/monociti e plasmacellule. La fibrosi può essere anche intensa con distorsione dell’architettura lobulare.

TrATTAMEnTOLa GCH-AHA è una malattia grave, potenzialmente letale, anche se prontamente diagnosticata e trattata. Le principali cause di morte sono l’insufficienza epatica terminale, la sepsi batterica, un’encefalopatia epilettogena non controllabile o le complicanze del trapianto di fegato. Il trattamento di “prima linea” è farmacologico e associa prednisone ad almeno 3 mg/kg ed azatioprina a 2 mg/kg. Sulla base della risposta al trattamento sono distinguibili due fenotipi clinici: nelle forme di moderata gravità, questa terapia permette di ottenere una remissione della malattia epatica e dell’emolisi, anche se con dosi e durata superiori a quelli abituali dell’EAG. Nelle forme più gravi, con anemia severa, marcata epatocitolisi e con eventuale alterata funzione epatocellulare è consigliabile, d’emblée, un terzo immunosoppressore ed in particolare la ciclosporina. Se l’anemia è severa si ricorrerà a una o più emotrasfusioni di emazie concentrate. Una volta ottenuta la remissione, si ridurranno prudentemente le dosi del prednisone, consci tuttavia dell’elevato rischio di recidiva che può essere particolarmente severa e non rispondere al trattamento. La recidiva potrà interessare una sola delle due componenti della malattia o entrambe. Le difficoltà di trattamento hanno giustificato l’impiego di un ampio spettro di farmaci immunosoppressori (tacrolimus, sirolimus,

Figura 1 Diffusa trasformazione gigantocellulare degli epatociti che caratterizza il quadro istologico del danno epatico in corso di GCH-AHA


La GCH-AHA è una malattia grave

micofenolato mofetile, ciclofosfamide) e perfino della splenectomia, in caso di emolisi intrattabile. La mortalità della GCH-AHA è comunque del 30% nonostante una terapia immunosoppressiva aggressiva. Il trapianto di fegato è un’ulteriore opzione terapeutica “di salvataggio”, per quei pazienti che, all’esordio o in corso di recidiva, non rispondano ad una triplice immunosoppressione. Il rischio di recidiva su “graft” è comunque elevato. La necessità di un multiplo trattamento immunosoppressore e l’uso precoce di dosi elevate di prednisone, espone i bambini con GCH-AHA a gravi effetti collaterali, difficilmente osservabili in corso della classica EAG, quali, obesità grave, severo ritardo di crescita, cataratta con riduzione del visus, crollo vertebrale, ipertensione arteriosa e sepsi batteriche fulminanti. Infine a causa dell’emolisi cronica, questi pazienti possono sviluppare, nel corso della malattia, una colelitiasi sintomatica con le sue complicanze.L’evoluzione a lungo termine ha tuttavia inaspettatamente mostrato, come dopo remissione prolungata, sia possibile sospendere, anche stabilmente, ogni trattamento, senza recidive (2). Inoltre la biopsia epatica eseguita prima della sospensione del trattamento ha mostrato nella totalità di questi pazienti una fibrosi residua di modesta entità (2). Gli eventi avversi del trattamento corticosteroideo e le recenti ipotesi sul ruolo patogenetico degli autoanticorpi hanno suggerito un approccio terapeutico alternativo con l’uso di un anticorpo monoclonale anti-CD20 (Rituximab; RTx). Il Rtx produce una deplezione dei linfociti B e delle plasmacellule auto-reattive, senza tuttavia interferire con i linfociti B di memoria ed è stato inizialmente usato solo sporadicamente. Due studi recenti hanno descritto un totale di otto pazienti con GCH-AHA refrattaria, in cui il RTx ha permesso di ottenere e mantenere una remissione completa e di ridurre e in alcuni casi sospendere, i corticosteroidi, senza rilevanti effetti collaterali (4,5). Un paziente, infine, resistente al trattamento di Rtx (3 dosi) ha risposto alla somministrazione di un altro anticorpo monoclonale anti-CD52 (alemtuzumab) che ha come target i linfociti sia T che B e anche le cellule natural killer (6).La relativa latenza di azione del RTx, attribuibile all’emivita degli autoanticorpi, suggerisce tuttavia comunque un’associazione con un trattamento di rapida efficacia (5). A tal scopo, in alternativa ai corticosteroidi, potrebbero essere utilizzate una o più infusioni d’immunoglobuline endovena (IGEV), dimostratesi aneddoticamente efficaci, nell’indurre e mantenere anche se solo temporaneamente, la remissione della malattia, anche con risparmio di steroidi (7).Quindi, anche se l’associazione prednisone e azatioprina, rappresenta, oggi il trattamento di scelta, della GCH-AHA all’esordio, esiste un razionale per un trattamento con RTx, per quei pazienti con forme severe all’esordio o in caso di recidiva. Al fine di ridurre dosi e durata o eventualmente abolire i corticosteroidi, potrebbero trovare indicazione, in associazione con il RTx, una o più dosi di IGEV. Il RTx, se efficace, potrà essere ripetuto nel tempo per prevenire e/o trattare eventuali recidive. La principale complicanza finora segnalata del trattamento della GCH-AHA con Rtx è un’ipogammaglobulinemia protratta o eventualmente persistente.In conclusione, la GCH-AHA è una malattia rara, con esordio precoce nell’infanzia, poco conosciuta e verosimilmente sotto-diagnosticata, alla cui base esiste una disregolazione della risposta immune verso più organi e tessuti. Tale condizione può essere transitoria e limitata a due “soli” bersagli (emazie ed epatociti) o persistere nel tempo ed eventualmente estendersi anche ad altri organi. La GCH-AHA è una malattia di difficile trattamento anche se i recenti progressi nella comprensione dei suoi meccanismi patogenetici ne hanno influenzato positivamente la prognosi.



bIblIOGrAFIA1. Bernard O, Hadchouel M, Scotto J et al. Severe giant cell hepatitis with autoimmune hemolytic anemia in

early childhood. J Pediatr 1981;99:704-11.2. Maggiore G, Sciveres M, Fabre M et al. Giant cell hepatitis with autoimmune hemolytic anemia in early

childhood: long-term outcome in 16 children. J Pediatr 2011;159:127-32. 3. Whitington PF, Vos MB, Bass LM et al. Humoral immune mechanism of liver injury in giant cell hepatitis

with autoimmune hemolytic anemia. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014;58:74-80.4. Bakula A, Socha P, Klaudel-Dreszler M et al. Giant cell hepatitis with autoimmune hemolytic anemia

in children: proposal for therapeutic approach. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2014;58:669-73.5. Paganelli M, Patey N, Bass LM et al. Anti-CD20 treatment for giant cell hepatitis with autoimmune

hemolytic anemia. Pediatrics 2014; in press.6. Rovelli A, Corti P, Beretta C et al. Alemtuzumab for giant cell hepatitis with autoimmune hemolytic anemia.

J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;45 596-9.7. Lega S, Maschio M, Taddio A et al. Giant cell hepatitis with Coombs-positive haemolytic anaemia: steroid

sparing with high-dose intravenous immunoglobulin and cyclosporine. Acta Paediatr 2013;102:137-9.

Key Points• L’epatite gigantocellulare associata ad anemia emolitica autoimmune (GCH-AHA) è esclusiva

dell’infanzia ed associa un’emolisi autoimmune ad un’epatopatia acuta severa con diffusa

trasformazione gigantocellulare degli epatociti.

• La diagnosi di GCH-AHA deve essere sempre ipotizzata davanti ad ogni bambino da 1 a 24 mesi

con anemia emolitica autoimmune o con malattia epatica acuta di causa sconosciuta o con

entrambe. A tal fine andrà richiesto il test di Coombs diretto, anche in assenza di anemia o di

reticolocitosi e non andrà trascurato il riscontro di un aumento delle transaminasi, anche mode-

sto e asintomatico, in un paziente con emolisi autoimmune.

• La biopsia epatica ha un ruolo chiave per la presenza di una caratteristica diffusa trasformazio-

ne gigantocellulare degli epatociti, la modesta infiammazione portale e periportale, l’infiltrato

costituito prevalentemente da polimorfonucleati neutrofili e da macrofagi piuttosto che da linfo/

monociti e plasmacellule. La fibrosi può essere anche intensa con distorsione dell’architettura

lobulare. • La GCH-AHA è una malattia grave, potenzialmente mortale, anche se prontamente diagnosti-

cata e trattata. Le principali cause di morte sono l’insufficienza epatica terminale, la sepsi batte-

rica, un’encefalopatia epilettogena non controllabile o le complicanze del trapianto di fegato.

• L’associazione prednisone e azatioprina, rappresenta, oggi, il trattamento di scelta, all’esordio,

anche se esiste un razionale per l’uso del rituximab (RTx) per quei pazienti con forme severe. Al

fine di ridurre dosi e durata o eventualmente abolire i corticosteroidi, potrebbero trovare indica-

zione, in associazione con il RTx, una o più dosi di IGEV. Il RTx, se efficace, potrà essere ripetuto nel

tempo per prevenire e/o trattare eventuali recidive.

COrrESPOnDInG AUThOrGIUSEPPE MAGGIOREUnità di Gastroenterologia Pediatrica Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Azienda Ospedaliera Universitaria PisanaVia Savi, 10 - 56126 PisaTel. + 39 050 992 639Fax + 39 050 992 741E-mail: [email protected]

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con particolare attenzione agli aspetti multidisciplinari; • Promuovere attività di educazione scientifica dei giovani ricercatori; • Promuovere la standardizzazione di metodologie cliniche; • Promuovere le conoscenze in gastroenterologia pediatrica attraverso l’aggiornamento dei pediatri; • Elevare la consapevolezza sull’importanza delle patologie croniche dell’apparato digerente e del fegato in età pediatrica; • Tutelare la salute supportando la ricerca e l’educazione sulle cause, sulla prevenzione e sul trattamento delle malattie

dell’apparato digerente e del fegato; • Sviluppare le relazioni scientifiche con le altre Società italiane e internazionali e le attività di ricerca in gastroenterologia,

epatologia e nutrizione pediatrica; • Promuovere la cooperazione scientifica con l’industria al fine di facilitare il raggiungimento degli scopi societari.

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a cura di

aNTONELLa diaMaNTiPediatric Nutrition

& Health and food

science


There are evidences that certain extensively hydrolyzed casein and

certain partially hydrolyzed whey formulas are

appropriate for reducing the risk of allergy (atopic eczema) in infants at high

risk when formula feeding is initiated but is recommended the use of documented safety and efficacy formulas (pHWF

used in literature if possible) and up to the age

of 6 months.

DefinizioneI latti idrolisati sono distinti in idrolisati estensivi (eHF) e idrolisati parziali (pHF) in base al grado di idrolisi che le proteine in esse contenute subiscono allo scopo di ri-durne l’antigenicità. Secondo quanto previsto dalla Direttiva 2006/141/CE gli eHF sono inclusi fra gli alimenti a fini medici speciali e sono utilizzati anche a scopo terapeutico mentre i pHF sono inclusi fra gli alimenti per lattanti (1). Nella Tabella 1 riportiamo il peso molecolare (PM) dei peptidi allergenici, delle proteine del latte vaccino (LV) e degli oligopeptidi contenuti nei pHF e negli eHF. Le differenze strut-turali rendono ragione dell’impiego diversificato nella pratica clinica dei pHF (ad esclusivo scopo preventivo e mai terapeutico) e degli eHF (impiego clinico in profi-lassi e terapia). Tuttavia l’allergenicità di una formula può essere condizionata oltre che dal grado di idrolisi anche dalla fonte proteica (sieroproteine o caseina) e dal metodo di idrolisi impiegato (tipo di enzimi usati, pH, temperatura). Essendo la combinazione di tali fattori molto variabile da formula a formula l’American Acca-demy of Pediatrics (AAP) riserva la denominazione “ipoallergeniche” solo a quelle formule che hanno dimostrato, in studi controllati, di non provocare reazioni nel 90% dei soggetti allergici alle proteine del LV (2). Pertanto negli USA solo gli eHF sono considerate formule “ipoallergeniche”. In Europa (e in Italia), il termine “ipo-allergenico” è attribuito a tutti i latti idrolisati, sia eHF che pHF.

Ruolo Dei pHf nella pRevenzione alleRgica: le eviDenzeLe raccomandazioni della dichiarazione congiunta del 1999 della Committee on Hypoallergenic Formulas della European Society for Paediatric Allergology and Clinical Immunology (ESPACI) e della Committee on Nutrition della Eu-ropean Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) identificavano solo gli eHF come realmente efficaci nella preven-zione delle allergie (3). Tuttavia, l’assunzione di latti eHF di sieroproteine (eHF -W), soia ed eHF di caseina (eHF-C) sembra determinare riduzione della crescita, diminuzione del-le concentrazioni plasmatiche di proteine e drastica riduzione dell’assorbimen-to di lipidi, calcio e fosforo, rispetto all’assunzione di latte materno (4). Inoltre,

AntonellA DiAmAnti, teresA CApriAti, AnnAmAriA CAppelli, mAriA pAolA reposi, luCiAnA Dell’uomo, GiorGiA GAllo unità operativa Semplice di nutrizione artificiale, ospedale pediatrico “Bambino gesù” di Roma

Le formule parzialmente idrolisate nella prevenzione allergica

Key Words hydrolyzed formulas, allergy,

prevention, infant feeding

Tabella 1 Peso molecolare dei peptidi allergenici del latte vaccino e delle formule idrolisate

peptidi allergenici

latte vaccino pHf eHf

pM 10-40 kD 14-67 kD3-10 kD18% >6-40 kD

90%<1.5 kD30-58%<0.5 kD0-5%>3 kD

Peso molecolare (PM), KiloDalton (kD), Partially Hydrolized Formulas (pHF), Extensively Hydrolized Formulas (eHF)

19

Pediatric Nutrition & health and food science


l’elevato contenuto di trigliceridi a catena media come anche l’assenza del lattosio nella maggioranza delle formule eHF, riducono fortemente la palatabilità di tali for-mule.L’elevato costo, la scarsa palatabilità ed il sospetto di inadeguatezza nutrizionale degli eHF, sia di caseina che di sieroproteine, hanno indotto a valutare meglio l’efficacia preventiva dei latti ad idrolisi parziale, più accettabili per sapore e per costo e più vici-ni alla composizione delle formule standard per lattanti.Una valutazione comparativa sull’efficacia preventiva tra pHF e eHF deriva da studi interventistici di confronto in soggetti ad alto rischio di allergia. Lo studio GINI (Ger-man Infant Nutritional Intervention), prospettico randomizzato in doppio cieco, ha comparato, in un elevato numero di lattanti (2252), l’efficacia preventiva di un eHF-C, di un eHF-W) e di un pHF rispetto ad una formula standard per lattanti. A 12 mesi l’incidenza cumulativa delle manifestazioni allergiche risultava significativamente infe-riore nei bambini che avevano assunto l’eHF-C rispetto a quelli alimentati con formu-la adattata (9% versus 16%, OR=0,51); l’eHF-C risultava particolarmente efficace nel prevenire l’eczema atopico (riduzione maggiore del 50%) nel sottogruppo di lattanti con familiari di primo grado (madre) affetti da eczema (5). Un risultato inatteso di que-sto studio è la maggior efficacia preventiva dell’idrolisato parziale di sieroproteine (pHF-W) rispetto a quello eHF-W. La sensibile differenza nell’ambito degli idrolisati estensivi potrebbe derivare da tecnologie di produzione industriale non omogenee, a conferma che la valenza preventiva di una formula sembra dipendere dal processo utilizzato per idrolizzare le proteine più che dal grado di idrolisi.I risultati a 3 anni e a 6 anni dello studio GINI hanno confermato la persistenza dell’ef-fetto preventivo nei confronti dell’incidenza dell’eczema atopico, sia assumendo la for-mula eHF-C, sia quella pHF-W anche se a 6 anni l’effetto della formula pHF-W sem-bra essere inferiore a quella della formula eHF-C. D’altra parte si conferma che nessuna delle 3 formule ha effetto protettivo sull’asma e che, da sole, le misure dieteti-che adottate nelle prime epoche di vita hanno un’insufficiente efficacia preventiva sul-la atopia. In ogni caso tali evidenze dimostrano una reale riduzione dell’incidenza della malattia, piuttosto che un suo semplice differimento temporale (6,7).Nel 2013 sono stati pubblicati i risultati del follow-up a 10 anni dello studio GINI in cui il gruppo di von Berg conclude che le formule idrolisate pHF-W e eHF-C hanno un effetto preventivo sull’incidenza cumulativa dell’eczema atopico ma non sulla inci-denza dell’asma, della rinite allergica o sulla sensibilizzazione ai comuni trofo o pneu-moallergeni in bambini ad alto rischio (8).Nella Tabella 2 riportiamo i risultati più significativi di tre metanalisi che hanno valutato l’efficacia dell’impiego dei pHF nella prevenzione del rischio allergico. Tutti sono con-cordi nel ritenere appropriato l’impiego dei pHF-W nella prevenzione del rischio aller-gico, rispetto alle formule a proteine intere (9,10,11). Lo studio di Osborn valutava anche l’impiego dei pHF-C che invece risultavano non conferire efficacia protettiva rispetto alle formule standard a proteine intere (9).In una overview del 2011 Foisy et al (12) esaminano review sistematiche (Cochrane e non Cochrane) sull’argomento e concludono che gli unici interventi preventivi in gra-do di ridurre la prevalenza di dermatite atopica sono l’allattamento esclusivo al seno per 6 mesi e la somministrazione di prebiotici, ma solo in soggetti ad alto rischio. Nel-lo stesso anno uno studio di Lowe (13), condotto su 620 pazienti randomizzati a riceve-re un pHF-W, una formula di soia e una formula a proteine intere, sottolinea come non ci sia evidenza che l’introduzione della pHF-W, alla cessazione dell’allattamento materno, riduca il rischio delle manifestazioni allergiche (inclusi eczema, asma e rinite allergica). In effetti le posizioni attuali e condivise da gran parte della comunità scientifica sugli idrolisati prevedono che, se l’esclusivo allattamento materno non è possibile, il lattante ad alto rischio (uno o due genitori e/o un fratello con allergia alimentare, eczema ato-


Formule parzialmente idrolisate e prevenzione allergica

pico, asma o rinite allergica) dovrebbe assumere, durante i primi sei mesi di vita, una formula pHF-W o eHF-C (14). Dal GINI Study deriva il suggerimento che lattanti nati da genitori atopici senza storia di eczema, potrebbero avvantaggiarsi dell’effetto protettivo di un pHF-W (HA), più economico e palatabile; mentre quelli con parenti di primo grado affetti da eczema atopico dovrebbero assumere un eHF-C. In ogni ca-so, non vi sono evidenze che dimostrino l’effetto preventivo degli idrolisati sullo svilup-po della rinite allergica e dell’asma.Secondo le più recenti raccomandazioni (EAACI e ESPGHAN), nel bambino ad alto rischio allergico, quando l’allattamento al seno non è disponibile o non può essere con-tinuato, è appropriato a scopo preventivo l’utilizzo di eHF-C o pHF-W. L’ESPGHAN sottolinea che dovrebbero essere utilizzati i pHF con documentata efficacia e sicurez-za. In caso di indisponibilità di pHF con documentata efficacia e sicurezza clinica, è comunque indicato l’uso di un pHF, anche non supportato da dati di letteratura, piut-tosto che di una formula a proteine intere. Riguardo, infine, alla durata delle suddette restrizioni dietetiche ai fini di una corretta prevenzione a tutt’oggi non vi sono evidenze che attribuiscano all’allattamento mater-

Tabella 2 Confronto tra phF-W e formule standard contenenti proteine vaccine nella prevenzione allergica

osborn et al (9) alexander et al (10) Szayewska et al (11)

Periodo valutato Ottobre 2006 Aprile 2009 Settembre 2009

N°RCT inclusi 8 4 4

N° di soggetti inclusi 1601 720 770

Caratteristiche popolazione No sintomi di allergiaAlmeno un familiare di 1°

allergicoAlmeno un familiare di 1°

allergico

Durata intervento 4-6 mesi 4-6 mesi 4-6 mesi

Outcome valutatoOgni espressione clinica di allergia

Eczema e tutte le patologie allergiche includenti eczema

Ogni espressione clinica di allergia

Fascia d’età analizzata 24 mesi 36 mesi 36 mesi

RR (CI) 0.73 (0.59-0.90) 0.64 (0.47-0.88) 0.71 (0.6- 0.85)

Randomized Clinical Trial (RCT), Relative Risk (RR), Confidence Interval (CI) somma 6-10: score 3; somma 11-13: score 4; somma 14-16: score 5

Pediatric Nutrition & health and food science


no e/o ad una formula ipoantigenica alcun vantaggio nella prevenzione diete-tica primaria, dopo il sesto mese di vita. Odelram ha dimostrato in lattanti ad alto rischio alimentati al seno che la somministrazione di un idrolisato spinto a partire dal sesto mese non sortisce effetti diversi da quelli di una formula stan-dard. Pertanto non c’è evidenza al momento attuale per consigliare, a scopo preventivo, l’utilizzo di queste formule oltre i 6 mesi di vita (15).

concluSioniEsistono evidenze in favore dell’impiego di formule idrolizzate in sostituzione delle formule a base di proteine intere per ritardare o prevenire la comparsa di manifestazioni allergiche. Pertanto in soggetti ad alto rischio allergico, può esse-re utile ricorrere ai pHF e agli eHF, in assenza o ad integrazione del LM, come strategia di prevenzione primaria. Il profilo nutrizionale più similare a quello delle formule adattate, la maggiore palatabilità ed i costi più contenuti, possono supportare la scelta dei pHF in tali setting clinici. Tra le varie formulazioni di-sponibili di pHF la scelta dovrebbe cadere su quelle con documentata sicurezza ed efficacia (pHF-W).

BiBliogRafia1. Allegato IV REGOLAMENTO (CE) N. 141 DEL PARLAMENTO EUROPEO E DEL

CONSIGLIO del 22 dicembre 2006 riguardante gli alimenti per lattanti e gli alimenti di proseguimento e recante abrogazione della direttiva 1999/21/CE. Gazzetta Ufficiale dell’Unione europea L 401/1 del 30 dicembre 2006.

2. American Accademy of Pediatrics. Committee on Nutrition. Hypoallergenic infant formulas. Pediatrics 2000;106:346-9.

3. Host A, Koletzko S, Dreborg S et al. Dietary products used in infants for treatment and prevention of food allergy. Joint statement of the European Society for Paediatric Allergology and Clinical Immunology (ESPACI) Committee on Hypoallergenic Formulas and European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) Committee on Nutrition. Arch Dis Child 1999;8:80-84.

4. Rigo J, Salle BL, Picaud JC et al. Nutritional evaluation of protein hydrolysate formulas. Eur J Clin Nut 1995;49 Suppl 1:S26-38.

5. von Berg A, Koletzko S, Grübl A et al. The effect of hydrolyzed cow‘s milk formula for allergy prevention in the first year of life: the German Infant Nutritional Intervention Study, a randomized double-blind trial. J Allergy Clin Immunol. 2003;111:533-40.

6. von Berg A, Koletzko S, Filipiak-Pittroff B et al. Certain hydrolyzed formulas reduce the incidence of atopic dermatitis but not that of asthma: three-year results of the German Infant Nutritional Intervention Study. J Allergy Clin Immunol 2007;119:718-25.

7. von Berg A, Filipiak-Pittroff B, Krämer U et al. Preventive effect of hydrolyzed infant formulas persists until age 6 years: long-term results from the German Infant Nutritional Intervention Study (GINI). J Allergy Clin Immunol 2008;121:1442-7.

8. von Berg A, Filipiak-Pittroff B, Krämer U et al. Allergies in high-risk schoolchildren after early intervention with cow‘s milk protein hydrolysates: 10-year results from the German Infant Nutritional Intervention (GINI) study. J Allergy Clin Immunol 2013;131:1565-73.

coRReSponDing auTHoRANTONELLA DIAMANTIUnità Operativa Semplice di Nutrizione ArtificialeOspedale Pediatrico “Bambino Gesù” Piazza Sant’Onofrio, 5 - 00165 RomaTel. + 39 06 68592329 Fax + 39 06 68593889E-mail: [email protected]


Formule parzialmente idrolisate e prevenzione allergica

Key Points• Nella legislazione italiana i latti pHF sono inclusi tra gli alimenti per lattanti, mentre gli eHF

tra gli alimenti a fini medici speciali.• L’american accademy of Pediatrics riconosce l’appellativo di “ipoallergeniche” solo

alle formule eHF; in Europa e in Italia sono considerate “ipoallegeniche” sia le formule eHF che pHF.

• Le formule pHF hanno costi, palatabilità e caratteristiche nutrizionali intermedie tra le formule standard per lattanti e le formule eHF.

• La quota elevata di petidi ad elevato PM rendono i latti pHF idonei solo all’uso in pre-venzione allergica e non in terapia.

• In soggetti ad alto rischio allergico, può essere utile ricorrere ai pHF-W, in assenza di LM o come integrazione, come strategia di prevenzione primaria.

9. Osborn DA, Sinn J. Formulas containing hydrolysed protein for prevention of allergy and food intolerance in infants. Cochrane Database Syst Rev. 2006 ;18(4):CD003664.

10. Alexander DD, Schmitt DF, Tran NL et al. Partially hydrolyzed 100% whey protein infant formula and atopic dermatitis risk reduction: a systematic review of the literature. Nutr Rev 2010;68(4):232-45.

11. Szajewska H, Horvath A. Meta-analysis of the evidence for a partially hydrolyzed 100% whey formula for the prevention of allergic diseases. Curr Med Res Opin 2010;26(2):423-37.

12. Foisy M, Boyle RJ, Chalmers JR et al. Overview of Reviews The prevention of eczema in infants and children: an overview of Cochrane and non-Cochrane reviews. Evid Based Child Health. 2011;6:1322-39.

13. Lowe AJ, Hosking CS, Bennett CM et al. Effect of a partially hydrolyzed whey infant formula at weaning on risk of allergic disease in high-risk children: a randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2011;128:360-65.

14. Vandenplas Y, Bathia J, Shamir R et al. Hydrolyzed formulas for allergy prevention. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2014 Feb 25 [Epub ahead of print] PMID 24464230.

15. Olderam H, Vanto T, Jacobsen L et al. Whey hydrolysate compared with cow’s milk based formula for weaning at about 6 months of age in high allergy risk infants. Effects on atopic disease and sensitization. Allergy 1996;51:192-95.


Congenital diarrheal disorders (CDDs) are a group

of inherited enteropathies with a typical onset early in

the life. Infants with these disorders have frequently

chronic diarrhea of sufficient severity to require parenteral

nutrition. For most CDDs the disease-gene is known

and molecular analysis may contribute to an unequivocal

diagnosis. We review CDDs on the basis of the genetic

defect, focusing on the significant contribution of

molecular analysis in the complex, multistep diagnostic work-up. New

entities were also presented.

a Cura DI

FOrTuNaTa CIVITELLI

IBD Highlights


Francesca Vassallo, Fortunata ciVitelliUOC Gastroenterologia ed Epatologia Pediatrica, Dipartimento di Pediatria, Sapienza Università di Roma

Gestione multi-disciplinare delle malattie infiammatorie intestinali (IBD-Team)

Inflammatory bowel disease (IBD) are chronic

inflammatory bowel disease characterized by relapsing-

remitting clinical course. IBD are systemic disease, affecting and influencing the life of young children and adolescents beyond

the gastrointestinal tract. a multidisciplinary approach including the cooperation

between the different figures involved in the management

of IBD – the pediatric gastroenterologist, the

surgeon, the nurse staff, the psychologist and the different clinicians such

as the rheumatologist, the dermatologist and the

endocrinologist - is essential for a correct management of IBD and to take care of patients also in terms of

quality of life and to improve their experiences with such

chronic disease, which is crucial when dealing with

pediatric patient.

Key Words Pediatric IBD, growth failure,

nutrition, extraintestinal complications, surgery,

transition of care

DEfiniziOnE E inqUaDRamEntOLe Malattie Infiammatorie Intestinali (Inflammatory Bowel Disease, IBD) sono ca-ratterizzate da un decorso clinico cronico-recidivante, con l’alternanza di periodi di remissione e periodi di riacutizzazione. Sono pertanto patologie complesse, che ri-chiedono strategie diagnostiche, terapeutiche ed assistenziali articolate. In questa ottica un approccio multidisciplinare al paziente con IBD, in cui le varie figure - il clinico, lo staff infermieristico, il radiologo, il chirurgo - collaborino ed interagiscano tra loro, è essenziale per un corretto management di queste patologie e per garantire la presa in carico di un paziente cronico anche in termini di qualità di vita.Un primo momento di fondamentale sinergia nella gestione delle IBD è sicuramen-te quello della diagnosi, dove la stretta collaborazione tra il clinico, il radiologo, l’a-natomo-patologo e l’integrazione a la valutazione critica dei risultati delle diverse indagini, indirizzano verso una corretta diagnosi e caratterizzazione della malattia. Questo è un concetto ancora più importante in età pediatrica, soprattutto nelle IBD ad esordio precoce, in cui la diagnosi differenziale con cause immunologiche ed infettivologiche e la differenziazione tra malattia di Crohn e colite ulcerosa è spesso più sfumata e più complessa. Quando una IBD esordisce in età pediatrica si interfaccia ed influenza i caratteristi-ci biosistemi del bambino nella sua scalata verso l’età adulta.La malattia infiammatoria intestinale ad esordio pediatrico presenta delle caratteri-stiche del tutto peculiari che la differenziano da quella dell’adulto (1).La malattia, infatti, compromette lo stato nutrizionale del piccolo paziente e ne con-diziona negativamente la crescita. Talora un rallentamento staturo-ponderale può essere l’unico segno di esordio che guida alla diagnosi, oppure può presentarsi in tempi successivi come segno di riacutizzazione della malattia. Sarà necessario per-tanto, sia alla diagnosi che nel follow-up, effettuare un’attenta valutazione auxo-logica ed una stretta collaborazione con il pediatra endocrinologo, per monitorare il corretto sviluppo antropometrico e puberale (3,4). Tenere sotto con-trollo il processo infiammatorio intestinale e migliorare lo stato nutrizionale del bambino con IBD rappresentano pertanto due punti fondamentali per ottenere una crescita adeguata. Il fabbisogno energetico del bambino deve quindi essere attentamente valutato con l’aiuto di un nutrizionista tenendo conto del grado di malnutrizione presente e della gravità della malattia (3). Benché colpiscano prevalentemente il tratto gastro-intestinale, le IBD sono dei di-sordini sistemici e come tali possono interessare altri organi. Lo sviluppo di una complicanza extra-intestinale, inoltre, aumenta il rischio di presentarne altre, in accordo con l’ipotesi di un meccanismo patogenetico comune (5,6). Le più frequen-ti manifestazioni extra-intestinali sono quelle osteoarticolari che interessano fino al 20-30 % dei pazienti con IBD. Semplici artralgie o forme acute di artrite, spondilite e sacroileite sono di comune riscontro, spesso con decorsi indipendenti dalla malat-tia di base. Compito del reumatologo pediatra sarà pertanto quello di indirizza-re alla diagnosi precoce di tali patologie per prevenirne la progressione e di intera-


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gire con il gastroenterologo per modificare lo scenario terapeutico di base in caso di interessamento articolare. Per l’alto rischio di osteoporosi e di conseguenti fratture patolo-giche, nel paziente con IBD, è inoltre opportuno eseguire al follow-up la DEXA della co-lonna lombare (7). Le manifestazioni cutanee specifiche delle IBD, come l’eritema nodoso ed pioderma gan-grenoso, richiedono il supporto di un consulente dermatologo, che ha un ruolo impor-tante anche nel follow-up per monitorare eventuali effetti collaterali legati alla terapia (ad esempio lo sviluppo di psoriasi o lesioni psoriasiformi spesso riportato in corso di terapia biologica) e per effettuare un’adeguata prevenzione e diagnosi precoce del tumore cutaneo in corso di immunosoppressore. Altra figura importante è quella dell’oculista al fine di effettuare non solo il trattamento ma anche lo screening delle complicanze oftalmologiche anche nel paziente asintomatico (uveite, irido-ciclite, ecc).Il ricorso alla chirurgia nelle IBD rappresenta un momento delicato nella storia naturale della malattia, spesso considerato dopo il fallimento di tutte le altre terapie mediche. Cru-

figura 1 Malattie Infiammatorie Intestinali: non solo intestino (Adapted from Satsangi et al. Inflamm Bowel Dis 2003;669-684)

Colangite SclerosanteMalattie Epatobiliari

UveiteEpiscleriteIrite

Ulcere Aftoidi

Spondilite

Nefrolitiasi

Sacroiliite

Eritema Nodoso

Pioderma Gangrenoso

ArtriteOsteoporosi


IBD Highlights


ciale per quel che riguarda l’età pediatrica è il timing dell’intervento chirurgico: il tipo di intervento dipende dall’indicazione, come lo sviluppo di complicanze stenosanti o la pre-senza di malattia perianale nella malattia di Crohn o la colectomia nella rettocolite ulcero-sa. Il ruolo del chirurgo e il dialogo con il clinico è fondamentale, sia per la scelta del ti-ming che del tipo di intervento. La chirurgia delle IBD è una chirurgia complessa e strettamente specialistica e, soprattutto nel bambino, è sempre consigliabile che venga ese-guita in un centro di riferimento con esperienza in questo campo.

GEStiOnE DElla tRanSiziOnELa gestione delle IBD in età pediatrica si accompagna ad un momento cruciale nella storia naturale delle stesse, ovvero la “transizione” delle cure dal pediatra al gastroenterologo dell’adulto, tappa spesso temuta dai pazienti e dalla famiglie, perché vissuta con insicurezza e paura del futuro. Pertanto la collaborazione tra il pediatra ed il gastroenterologo dell’adul-to, che preveda ad esempio di eseguire insieme le prime visite nel periodo di transizione, è un approccio ormai entrato nella pratica clinica di alcune IBD-Unit.I cambiamenti che accompagnano l’adolescenza, già complessi di per sé, lo sono ancor di più negli adolescenti affetti da malattie croniche, con una serie di difficoltà vissute spesso con angoscia dai giovani pazienti e dalle loro famiglie. Molti adolescenti con patologie cro-niche presentano infatti un rischio superiore, rispetto ai loro coetanei, di andare incontro a difficoltà di sviluppo e di carattere psicosociale; una corretta transizione alle cure del medi-co dell’adulto può prevenire queste complicazioni, favorendo la loro responsabilizzazione e autosufficienza. In ultima analisi, trattandosi di patologie croniche, le IBD ricadono sulla qualità di vita dei piccoli pazienti e degli adolescenti e di conseguenza sul loro sviluppo psi-cologico. Diventa fondamentale pertanto il supporto di uno psicologo come guida al dialogo evitando l’isolamento sociale e la percezione di malattia come “debolezza” fisica e psichica. Infine aspetto da non sottovalutare è l’importanza del personale infermieristico e dello staff che accoglie il paziente nelle sue visite periodiche, per i controlli clinici e strumentali e per la somministrazione delle terapie. La possibilità di avere a disposizione personale qualifica-to dedicato alla cura delle IBD migliorerebbe la qualità della vita dei bambini e degli ado-lescenti ed aumenterebbe la compliance durante il follow-up.

COnClUSiOniIl più corretto approccio alla gestione delle IBD in età pediatrica è sicuramente un approc-cio multidisciplinare (IBD-TEAM) che preveda l’interazione tra più figure specialistiche con diverse competenze, al fine di garantire una presa in carico globale del paziente e che tenga conto delle peculiarità delle IBD che esordiscono in una fascia di età così delicata come l’infanzia e l’adolescenza.

CORRESPOnDinG aUthORFOrTUNATA CIVITEllIUOC Gastroenterologia ed Epatologia PediatricaDipartimento di PediatriaSapienza Università di romaViale regina Elena, 324 - 00161 romaTel. + 39 06 49979326Fax + 39 06 49979325E-mail: [email protected]


IBD Team

BiBliOGRafia1. Benchimol EI, Fortinsky KJ, Gozdyra P et al. Epidemiology of pediatric inflammatory bowel disease: a

systematic review of international trends. Inflamm Bowel Dis 2011;17(1):423-39.2. Ballinger AB et al. Growth failure and intestinal inflammation. Q J Med 2001;94:121-25.3. Heuschkel RB, Menache CC, Megerian JT, Baird AF. Enteral nutrition and corticosteroids in the

treatment of acute Crohn’s disease in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;31:8-150. 4. Shamir R, Philip M, Levine A.Growth Retardation in Pediatric CD. Inflamm Bowel Dis 2007;13(5):620-

8.5. Rothfuss KS et al. Extraintestinal manifestations and complications in inflammatory bowel diseases.

World J Gastroenterol 2006 August 14;12(30):4819-31.6. Bernstein CN, Blanchard JF, Rawsthorne P, Yu N. The prevalence of extraintestinal diseases in

inflammatory bowel disease: a population-based study. Am J Gastroenterol 2001;96:1116-22.7. Walther F et al. Osteoporosis in pediatric patients suffering from chronic inflammatory bowel disease

with and without steroid treatment. JPGN 2006;43:42-51.

•LeIBDsonopatologiecomplessecherichiedonounagestioneassistenzialeintegrata,cheprevedala

collaborazionedipiùfigurespecialistichechelavorinointeam(IBD-team)pergarantireunadeguato

managementclinicoedunapresaincaricoglobaledelpaziente.

•NellaIBDpediatricheunadeguatomonitoraggiodeiparametriauxologiciedunaaccuratavaluta-

zionenutrizionalesonofondamentaliperassicurareilcorrettoaccrescimentostaturo-ponderaleelo

sviluppopuberaledipiccolipazienti.

•La“transizione”dellecuredalpediatraalgastroenterologodell’adultoèunmomentofondamenta-

lenellagestionedelleIBD.

Key Points

a Cura DI

MarIELLa BaLDassarrE

Case report

a 22 months old child affected by rectal bleeding without

other symptoms was admitted in our hospital. Laboratory

findings were not indicative of gastrointestinal inflammation.

Detection of ectopic gastric mucosa using 99mTc

pertechnetate suggested Meckel’s diverticulum.

Laparotomy examination was negative. Colonoscopy

and histology findings demonstrated ulcerative

colitis. Inflammatory bowel disease must be suspected

in all children with lower gastrointestinal bleeding.

Key Words Intestinal bleeding, scintigraphy,

ulcerative colitis

PRESEntaziOnE DEl CaSO CliniCOlattante di 22 mesi, ricoverato per la presenza di 2-3 evacuazioni/die di feci formate con sangue caratterizzato da una doppia componente: scuro, tipo melena con coaguli, e rosso vivo. Tale sintomatologia dura da circa due mesi e nell’ultimo mese sono comparse anche febbre, aumento del numero delle evacuazioni, inappetenza e calo ponderale di circa 600 gr. Non sembra pre-sentare dolori addominali. Gli accertamenti di base (coprocolture, VES, PCr) prescritti dal medico curante prima del ricovero sono risultati negativi. l’ef-fettuazione di una dieta priva di proteine vaccino non ha prodotto alcun mi-glioramento.

all’inGRESSOCondizioni generali buone. Cute pallida. Non disidratazione. Addome globo-so, meteorico, trattabile, non dolente, non masse palpabili e/o sensazione di “corda colica”. Ano in sede esente da lesioni perianali.

iPOtESi DiaGnOStiChE

1. intolleranza alimentare

2. Diverticolo di Meckel o altre anomalie, come la duplicazione intestinale

3. Poliposi intestinale

4. Malattia infiammatoria cronica intestinale

la soluzione del caso clinico a pagina 46

BronislaVa PaPaDatou1, Maria carMen GarGanese2, FiaMMetta Bracci1, Daniela KnaFelz1, GioVanni FeDerici D’aBriola3, Maria sole Basso1,Giuliano torre1

1UO di Epatologia Gastroenterologia e nutrizione2medicina nucleare3Chirurgia Endoscopica DigestivaOspedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma

Fino a che punto le indagini ci aiutano nella diagnosi?

Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(3):2828

Renato tambucci e osvaldo boRRelli1, 2

1UOC Pediatria Generale e D’Urgenza, Azienda Ospedaliera di Parma 2Department of Paediatric Gastroenterology, Division of Neurogastroenterology and Motility, Great Ormond Street Hospital London (UK)

a cura di

MONica PaciNews in Pediatric

Gastroenterology

Pharmacology


Key Words Vomiting, nausea, emesis circuit,

anti-emetic drugs

Nausea and vomiting are common symptoms in

childhood. a standardized therapeutic approach

cannot be recommended. although treatment should be based on the underlying pathophysiology, often in clinical practice empirical

treatments are administered. understanding the

distribution of receptors and neurochemical transmitters

involved in the emesis circuit help in strategizing

the pharmacological management.


29

News in Pediatric

Gastroenterology

Pharmacology

INtrODUzIONeNausea e vomito sono sintomi frequenti in età pediatrica e possono essere secondari a disturbi che variano da malattie con decorso benigno autolimi-tante a condizioni gravi potenzialmente fatali. L’emesi è un complesso atto riflesso composto da tre fasi:

Sebbene la sequenza delle tre fasi sia generalmente stereotipata, esse possono presentarsi indipendentemente l’una dall’altra (es. massa cerebrale occupante spazio in cui il vomito non è preceduto dalla nausea). I circuiti neuronali centrali che regolano il riflesso emetico sono attivati secon-do una sequenza appropriata e sono localizzati nella formazione reticolare dorsolaterale della “del midollo allungato” (cosiddetto “Central Pattern Genera-tor”, CPT) ove ha un ruolo chiave il nucleo del tratto solitario. Gli input che giungono a questo livello originano da chemo- o meccanocettori presenti a livello del tratto GI (afferenze vagali), da chemocettori presenti nella Chemore-ceptor Trigger Zone (CTZ), localizzata in prossimità dell’area postrema sul pavi-mento del quarto ventricolo al di fuori della barriera emato-encefalica, dal sistema vestibolare e dall’amigdala. Il vomito può essere provocato da diffe-renti stimoli quali materiali tossici o farmaci, irritazione o distensione all’in-terno del lume GI, patologie di altri organi viscerali (es. cuore o rene) che stimolano afferenze vagali, squilibri del sistema vestibolare e stimoli interni al sistema nervoso centrale (es. sistema limbico). I farmaci antiemetici disponibili agiscono sui recettori dei neurotrasmettitori coinvolti nella fisiologia del processo emetico e sono classificati in base della loro azione primaria, essendo alcuni di essi in grado di agire su più recettori [tabella 1]. In età pediatrica non è raccomandata la somministrazione di antiemetici in caso di vomito di origine sconosciuta, off-label in caso di anomalie anatomi-che o addome chirurgico. Gli antiemetici sono off label nei bambini al di sotto dell’anno di vita. In tabella 2 sono riportati i dosaggi dei principali antie-metici utilizzati in età pediatrica.

1. Fase prodromica caratterizzata dalla sensazione di nausea e da segni secon-dari all’attivazione del sistema nervoso autonomo (es. pallore, salivazione, sudo-razione, ipotensione);

2. Conato (retching) durante il quale la muscolatura addominale ed il diaframma si contraggono e si rilassano simultaneamente;

3. Fase emetica ovvero la emissione “proiettiva” (“espulsione”) del contenuto in-tragastrico attraverso la cavità orale caratterizzata da una contrazione attiva dei muscoli addominali ed elevazione del diaframma.

News in Pediatric Gastroenterology Pharmacology


tabella 1 Farmaci antiemetici

CLASSePrINCIPIO

AttIvOSItO DI AzIONe MeCCANISMO INDICAzIONI

Antiserotoninergici5HT3 antagonisti(attività antiemetica elevata)

Ondansetron GranisetronDolasetron

area postrema, tratto GIantagonista selettivo del recettore serotoninergico 5HT3

Emesi chemioterapia indotta, Emesi radioterapia indotta, nausea e vomito post-operatori, CVS

Antagonisti recettori neurochininici

NK1 antagonisti aprepitantFosaprepitant

CTZ, afferenze vagali, SNE, tratto GI

antagonisti del recettore per sostanza P/neurochinina 1

Emesi chemioterapia indotta, nausea e vomito post-operatoriVomito ciclico

Antidopaminergici

Benzamidi (attività antiemetica lieve-moderata)

Metoclopramide area postrema, tratto GI

antagonista del recettore dopaminergico D2, agonista del recettore serotoninergico 5HT4, antagonista del recet-tore serotoninergico 5HT3

Gastroenteropatia diabetica, gastroparesi, reflusso gastroesofageo, emesi chemioterapia indotta, nausea e vomito post-operatori

Domperidone Tratto GIantagonisti perifericio del recettore dopaminergico D2 (azione procinetica)

Dispepsia, gastroparesi, emesi indotta da agenti anti parkinsoniani, nausea e vomito post-operatori

Fenotiazinici (attività antiemetica elevata)

Prometazina Proclorperazina Trimetobenzamide Levomepromazine

area postrema

antagonista del recettore dopaminergico, H1 antagonista, antagonista α adrenergico, antagonista del recettore serotoninergico 5HT3, antagonista muscarinico

Emicrania, cinetosi, , nausea e vomito post-operatori, vertigini

Butirofenoni(attività antiemetica lieve-moderata

Droperidoloaloperidolo

area postremaantagonista del recettore dopaminergico, antagonista α adrenergico

Nausea e vomito post-operatori, emesi chemioterapia indotta

Anticolinergici(attività antiemetica minima)

Scopolamina Tratto GI, labirintoantagonista muscarinico, istaminergico e serotoninergico

Emesi chemioterapia indotta, cinetosi

Antistaminici (attività antiemetica minima)

Ciclizina Difenidramina Dimenidrinate Meclizina

area vestibolare, area postrema

H1 antagonista, antagonista muscarinico

Cinetosi, tumori o infezioni del labirinto, malattia di Meniere, emicrania

Benzodiazepine(attività antiemetica minima)

Lorazepam SNCaumento dell’effetto inibitorio sull’eccitabilità neuronale del GaBa

Emesi chemioterapia indotta

Corticosteroidi(attività antiemetica lieve-moderata)

Desametasone SNC, tratto GIRiduzione dell’infiammazione, effetto centrale anti-emetico non specifico

Rialzo della pressione intracranica, emesi chemioterapia indotta

Cannabinoidi(attività antiemetica lieve-moderata)

Nabilone Dronabinolo

SNC, tratto GIagonisti del recettore cannabinoide CB1

Vomito e nausea chemioterapia indotti resistenti

Analoghi della somatostatina

Octreotide Tratto GI

Inibizione del rilascio di sero-tonina, riduzione delle secre-zioni GI, aumento dell’attività motoria intestinale (azione procinetica)

Ostruzione intestinale inoperabile, pseudo-ostruzione cronica intestinale

MacrolidiEritromicina azitromicina Claritromicina

Tratto GIagonisti del recettore per la motilina (azione procinetica)

Gastroparesi, CVS



ANtAGONIStI reCettOrI SerOtONINerGICI (5-Ht, 5- IDrOSSItrIPtAMINA)

Il rilascio di 5-HT da parte delle cellule enterocromaffini in risposta a pressione o altri stimoli attiva sia gli IPANs (intrinsic primary afferent neurons) che i neuroni afferenti estrinseci. La componente sottomucosa degli IPANs è attivata dai recettori 5HT1P, mentre le fibre afferenti estrinseche vagali e quelle della componente mioenterica degli IPANs sono attivate dai recettori 5HT3. È ipotizzato che la stimolazione del recettore 5HT3 possa sensibilizzare il nervo vago ad altri neurotrasmettitori rilascia-ti acutamente dalle cellule enterocromaffini (es. sostanza P). Gli antagonisti del recet-tore 5HT3 (es. Ondansetron e Granisetron) sono una classe consolidata di antieme-tici (hanno minor efficacia sul controllo della nausea). Nel trattamento del vomito indotto dal Cisplatino, l’Ondansetron ha una buona efficacia nella fase acuta (18-24 ore dalla somministrazione del Cisplatino), mentre l’effetto nella fase ritardata (3-5 giorni) è scarso o assente. Recenti studi hanno messo in evidenza che il rilascio di 5HT è stimolato da diversi recettori come acetilcolina (recettori M3), noradrenalina (β adrenocettori), istamina (recettori H3), mentre è inibito da GABA (recettori GA-BAB), noradrenalina (α adrenocettori). Studiando l’espressione dei recettori 5HT e misurando la quantità di metaboliti della 5HT in pazienti con Sindrome del Vomito Ciclico (CVS) è stato possibile ipotizzare un ruolo potenziale di questo trasmettitore nella patogenesi del disordine, e l’Ondansetron è utilizzato nella fase emetica di tale disordine. Gli antagonisti del recettore 5HT3 sono generalmente ben tollerati, seb-bene lievi-moderati effetti collaterali, quali emicrania ed astenia, siano riportati nel 10-20% dei casi. Una dose di Ondansetron favorirebbe la reidratazione orale nei bambini con gastroenterite acuta.

ANtAGONIStI reCettOrI NeUrOCHININICILe tachichinine (es. sostanza P), mediante l’attivazione recettori neurochininici (NK), agiscono con attività sia eccitatoria che inibitoria a livello delle afferenze vagali, del SNE e del SNC (nucleo del tratto solitario). La sostanza P attiva selettivamente i re-cettori NK1 e avrebbe un’azione sia centrale che periferica. Gli antagonisi NK1 (es. Aprepitant) sono efficaci nel controllo di tutte le fasi del vomito indotto da chemio-terapia e nella prevenzione del vomito post-chirurgico. Sebbene il ruolo delle tachi-chinine nella fisiopatologia del CVS non sia stabilito, studi recenti suggerirebbero un promettente ruolo degli antagonisti NK1 per il trattamento di questi pazienti.

ANtAGONIStI reCettOrI DOPAMINerGICIGli antagonisti dopaminergici sono antiemetici tradizionalmente utilizzati nella pra-tica clinica. I recettori dopaminergici D2 e D3 (nucleo del tratto solitario, nucleo motore dorsale vagale e area postrema) sono quelli maggiormente coinvolti nella patofisiologia del vomito. Benzamidi (Metoclopramide e Domperidone), butirrofe-noni (Droperidolo e Aloperidolo) e fenotiazinici (Clorpromazina e Prometazina) so-no D2 antagonisti che esplicano il loro effetto antiemetico a livello della CTZ. Gli antagonisti D2 sono utilizzati nel controllo del vomito post-operatorio e in associa-zione con altri farmaci (Desametasone e Difenidramina) nella profilassi del vomito indotto da farmaci citotossici. Metoclopramide e Domperidone possiedono inoltre un effetto procinetico (potenziamento dell’effetto colinergico o agonisti del recettore 5HT4) e sono utilizzati nel trattamento di alterazioni della motilità esofago-gastrica (non indicati nella malattia da reflusso gastroesofageo). Poiché gli antagonisti dei re-cettori dopaminergici non possiedono una specificità per i recettori della CTZ, ma



agiscono anche sul sistema dopaminegico di altre parti del SNC, possono provocare iperprolattinemia e disturbi extrapiramidali. La Food and Drug Administration ha messo in evidenza il rischio di discinesia tardiva associata all’uso cronico o ad alte dosi di Metoclopramide. È opportuno quindi considerare il rapporto rischio/bene-ficio prima della somministrare in età pediatrica.

AGeNtI ANtICOLINerGICIL’acetilcolina è il principale neurotrasmettitore eccitatorio del SNE, è coinvolto nella modulazione di motilità e sensibilità. La contrazione della muscolatura liscia GI è mediata principalmente dai recettori muscarinici (M2 e M3). Sebbene la den-sità dei recettori M2 sia maggiore rispetto a quella degli M3, questi ultimi sembre-rebbero i principali mediatori delle contrazioni in condizioni fisiologiche. La pre-senza di recettori M è stata riscontrata anche a livello dell’area postrema e di altre regioni del tronco encefalico. Antagonisti muscarinici come la Scopolamina per via transdermica sono utilizza-tati nella profilassi della cinetosi e insieme all’Atropina nel controllo di nausea e vomito post-chirurgici. Sulla base di alterazioni delle attività colinergiche osserva-te nei pazienti CVS, gli antagonisti muscarinici ne potrebbero rappresentarne un potenziale trattamento. Nonostante gli stimoli giunti attraverso i neuroni afferenti vagali siano controllati da mediatori non colinergici (come la 5HT), i recettori nicotinici per l’acetilcolina sono in grado di mediare interazioni interneuronali e trasmissioni sinaptiche a li-vello dei nervi enterici e delle afferenze vagali con azione diretta a livello dei nuclei del tronco encefalico compresa l’area postrema. La nicotina provoca il vomito attraverso la stimolazione diretta di recettori presen-ti all’interno dell’area postrema. La minor incidenza di vomito e nausea post-ope-ratori osservata nei fumatori cronici sarebbe da attribuire alla down-regulation dei recettori nicotinici.

ANtI-IStAMINerGICINeuroni istaminergici sono localizzati nell’ipotalamo posteriore ed inviano i loro as-soni diffusamente al SNC. I principali recettori sono l’H1, H2, H3, e H4. A livello centrale i primi due hanno attività eccitatoria mentre i recettori H3 sono inibitori. Recettori H1, H2 e H4 si trovano a livello del tratto GI. Alterazioni dei livelli di mR-NA di H1 e H2 sono state evidenziate nelle allergie alimentari e nella sindrome del colon irritabile. Il ruolo dei recettori H nella regolazione della motilità non è defini-to. In modelli animali la stimolazione dei recettori H1 provoca contrazioni gastriche probabilmente attraverso il rilascio di acetilcolina o altri mediatori. Pazienti con vomito e nausea da cinetosi rispondono alla somministrazione di H1 antistaminici centrali (es. Ciclizina, Dimenidrinato, Clorfeniramina). In combinazione con gli an-tidopaminergici sono somministrati come antiemetici nella prevenzione degli effetti extrapiramidali. Rappresentano il trattamento di prima linea nella gestione del vo-mito in gravidanza. Non sono efficaci nel vomito da chemioterapia. Pur non esisten-do evidenze ruolo dell’istamina nella patogenesi della CSV, nella pratica clinica, essi sono utilizzati nel trattamento sintomatico. Essendo gli antistaminici attivi anche su

33



altri recettori (es. muscarinici) non è chiaro se il loro ruolo antiemetico si esplichi at-traverso differenti percorsi del circuito emetico.

CANNABINOIDII cannabinoidi hanno mostrato promettenti risultati sul controllo sia della nausea che del vomito indotto dalla chemioterapia (es. Nabilone). Nonostante i potenziali effetti benefici evidenziati, non rappresentano il trattamento di prima scelta per i loro effetti psicotropi centrali. È in corso di studio l’efficacia del Cannabidiolo ed di inibitori della degradazione degli endocannabinoidi endogeni, teoricamente privi di effetti psicotopi. L’esatto meccanismo di azione dei cannabinoidi non è noto. L’azione sembrerebbe essere mediata dalla stimolazione del recettore CB1 nel complesso vagale dorsale che produrrebbe l’attivazione del recettore 5HT3 e il rilascio di sostanza P a livello cen-trale.

FAttOre DI rILASCIO DeLLA COrtICOtrOPINA (CrF) e COrtICOSterOIDI

In risposta allo stress il CRF (neurormone ipotalamico) induce la secrezione di cortico-tropina (ipofisi) cui segue sintesi e rilascio di cortisolo da parte della corteccia surrena-lica. È stato mostrato che a livello intestinale c’è una fisiologica interazione tra CRF e 5HT. A livello GI l’attivazione del recettore CRF1 stimola transito colonico e defeca-zione, mentre quella del recettore CRF2 inibisce lo svuotamento gastrico. Sebbene non ci siano dati sufficienti, essendo gli stress psicofisici uno dei trigger principali degli episodi di CVS, è ipotizzabile che il CRF possa avere un ruolo nella patogenesi della malattia.Oltre al ruolo diretto sui suoi recettori, il CRF induce effetti sistemici attraverso la sti-molazione della produzione di cortisolo. L’effetto antiemetico dei corticosteroidi siste-mici (es Desametasone) è ben documentato, tanto da rappresentare un cardine dei protocolli terapeutici del vomito indotto da chemioterapia. Meccanismo e sito d’azio-ne sono ancora sconosciuti.

AGONIStI eNDOvANAILLOIDIIl TRPV1 (Transient receptor potential vanilloid-1) è un canale cationico che media la sen-sazione puntoria indotta dalla Capsacina, è localizzato principalmente a livello delle afferenze sensitive primarie. È espresso nel ganglio nodoso del vago, nel nucleo del tratto solitario, nell’area postrema e nel nucleo motore dorsale del vago. Ovunque può essere co-localizzato con il recettore CB1 suggerendone una loro interazione. Nel tratto GI è presente anche nei gangli mioenterici, negli strati muscolari, muco-sali ed epiteliali. La sua attivazione sembrerebbe in grado di regolare il rilascio di sostanza P. Tutto ciò suggerisce un suo potenziale ruolo nella regolazione di nausea e vomito. È stato osservato in modelli animali che la Resiniferatossina, analogo ultrapotente della Capsaicina, e l’Olvanil, attivatore non-puntorio del TRPV1, hanno proprietà antie-metiche. L’Arvanil, attivatore dei recettori CB1 e TRPV1 allevia il vomito indotto dalla morfina 6 glucoronide.



ANtAGANIStI reCettOrI DeLLA GreLINALa grelina è un peptide acilato che stimola il rilascio di ormone della crescita (GH) attraverso la stimolazione del recettore GHSR1a (GH secretagogue receptor 1a isoform). Pro-dotta principalmente a livello gastrico, stimola appetito e svuotamento gastrico. La somministrazione di Cisplatino provoca riduzione dei livelli di grelina e anoressia, pa-zienti trattati con grelina presentano più appetito e meno nausea rispetto ai controlli. Il TZP-101 (agonista della grelina) è efficace nel controllo del vomito secondario a gastroparesi.

ANtAGONIStI reCettOrI PUrINerGICIL’adenosina trifosfato (ATP) extracellulare produce risposte patofisiologiche attraverso due famiglie di recettori purinergici P2 (P2X e P2Y) presenti a livello delle strutture ner-vose centrali e periferiche del circuito emetico. L’infusione intraperitoneale di analoghi dell’ATP in animali induce vomito, l’effetto è abolito dalla precedente somministrazio-ne di un P2 antagonista. L’azione sembrerebbe principalmente centrale poiché la va-gotomia non ne interferisce. Sono necessari ulteriori studi per determinare se la via me-tabolica del ATP potrebbe essere utilizzata come strategia terapeutica del vomito.

MOtILINAÈ un peptide sintetizzato e secreto dalle cellule epiteliali endocrine di digiuno, duode-no e antro gastrico, i suoi recettori sono localizzati principalmente nel tratto GI supe-riore. Come la grelina ha un effetto nello stimolare la motilità gastrica. In condizioni fisiologiche i suoi livelli endogeni non sono sufficienti a influenzare l’attività gastrica. L’Eritromicina è un agonista del recettore per la motilina, a basse dosi aumenta lo svuotamento gastrico, mentre ad alte dosi provoca nausea e vomito. È ipotizzato che l’effetto del basso dosaggio sia mediato dall’attivazione dei recettori per la motilina a livello di plesso mioenterico e nervo vago, mentre la risposta ad alte dosi attiverebbe meccanismi non atropinici attraverso la stimolazione diretta dei recettori nello stoma-co. Sebbene le evidenze siano poco significative, è utilizzata nel trattamento della di-spepsia funzionale e della gastroparesi. La tachifilassi è il principale limite.

OPPIOIDIRecettori per gli oppioidi (es. μ, δ, and κ) e loro ligandi endogeni (es. encefaline ed en-domorfine) sono localizzati in tutto l’organismo. Attraverso meccanismi non noti la somministrazione di oppioidi provoca nausea e vomito. La stimolazione dei recettori μ e δ a livello della CTZ aumenta la sensibilità del sistema vestibolare, ritarda lo svuota-mento gastrico. La somministrazione di antagonisti dei recettori oppioidi (es. Naloxo-ne) sarebbe in grado di controllare il vomito provocato dalla terapia con oppioidi, ma invertirebbe l’effetto analgesico centrale. Essendo la CTZ al di fuori della barriera emato-encefalica, la somministrazione periferica di questi composti potrebbe bypassa-re tale inconveniente. Alvimopan e Metilnaltrexone sono antagonisti periferico del recettore μ approvati nel trattamento dell’ileo post-operatorio e nei disturbi della mo-tilità oppioide-indotti. La Fetodozina, antagonista periferica del recettore κ, sembre-rebbe accelerare lo svuotamento gastrico in modelli animali, ma non avrebbe mostra-to efficacia in pazienti con gastroparesi diabetica.

35Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(3):29-37 35

tabella 2 Dosaggi pediatrici dei principali antiemetici

5Ht3 ANtAGONIStI

Ondansetron

Vomito e nausea indotti da chemioterapia

Infusione e.v. in almeno 15 minuti (bambini 6 mesi- 18 anni): o 5mg/m2 immediatamente prima della chemioterapia (singola dose massima 8mg), quindi somministrare per os;oppure 150μg/kg immediatamente prima della chemioterapia (singola dose massima 8mg) ripetibile ogni 4 ore per altre 2 dosi quindi somministrare per os. (dose massima giornaliera 32mg).

Somministrazione orale (dopo almeno 12 ore dall’infusione e.v.): superficie corporea <0.6m2 o peso ≤10kg: 2mg ogni 12 ore per massimo 5 giorni;superficie corporea ≥0.6m2 o peso >10kg: 4mg ogni 12 ore per massimo 5 giorni.(dose massima giornaliera 32mg)

Nausea e vomito postoperatori

Iniezione e.v. in almeno 30 secondi (bambini 1 mese-18 anni):100 μg/kg (max 4 mg) in unica somministrazione, prima, durante o dopo l’induzione dell’anestesia

Vomito secondario a gastroenterite acuta

Somministrazione orale preferibile, e.v. quando non possibile per os: somministrazione orale:8-15kg: 2mg x 1>15 e ≤30kg: 4mg x 1>30kg: 8 mg x 1somministrazione e.v.:0.1-0.5 mg/kg/dose x 1 (max 4mg/dose)

GranisetronVomito e nausea indotti da chemioterapia

Somministrazione orale (bambini 12-18 anni)1-2mg 1 oraprima nell’inizio del trattamento, quindi 1mg 2 volte al giorno durante il trattamento (la dose totale giornaliera può essere alternativamente somministrata come dose singola); quando è utilizzata anche l’infusione e.v., dose massima combinata 9mg in 24 ore.Infusione e.v. (bambini 1 mese - 12 anni)Prevenzione: 40μg/kg (max 3mg) prima della chemioterapia;Trattamento: 40μg/kg (max 3mg) ripetibile nelle 24 ore se necessario (non prima di 10 minuti dalla dose iniziale).Infusione o iniezione e.v. (bambini 12-18 anni)Prevenzione: 3mg prima della chemioterapia (fino a 2 dosi addizionali possono essere somministrate nelle 24 ore) Trattamento: 3mg ripetibili se necessario (le dosi non devono essere somministrate a distanza di meno 10 minuti), max 9mg in 24 ore

NK1 ANtAGONIStI

AprepitantNausea e vomito indotti da chemioterapia

Somministrazione orale Bambini 12-18 anni che ricevono chemioterapici altamente ematogeni: giorno 1: 125mg x1; giorno 2 e 3: 80 mg x 1.

Benzamidi (antagonisti dopaminergici)

Metoclopramide

Vomito severo intratrattabile da causa sconosciuta

Vomito associato a radioterapia e citotossici

ausilio nell’intubazione gastrointestinale

Come procinetico nei neonati

Somministrazione orale, iniezione i.m. o iniezione e.v. (>2 min)Neonato: 100μg/kg (max 1mg) ogni 6-8 ore (per os o e.v.)Bambini 1 mese - 1 anno, peso >10kg: 100μg/kg (max 1mg) 2 volte al giornoBambini 1-3 anni, peso 10-14kg: 1mg 2-3 volte al giornoBambini 3-5 anni, peso 15-19kg: 2mg 2-3 volte al giornoBambini 5-9 anni, peso 20-29kg: 2.5mg 3 volte al giornoBambini 9-18 anni, peso 30-60kg: 5mg 3 volte al giornoBambini 9-18 anni, peso >60kg: 10mg 3 volte al giornoIl dosaggio non dovrebbe superare i 500μg/kg/dieBambini che ricevono chemioterapici moderatamente ematogeni: 1mg/kg e.v. prima del chemioterapico, poi 0.0375mg/kg per os ogni 6 ore.

Premedicazione nelle procedure diagnostiche

Somministrazione orale come dose singola 5-10 minuti prima dell’esameBambini 1 mese - 3 anni, peso >14kg: 100μg/kg (max 1mg)Bambini 3-5 anni, peso 15-19kg: 2mgBambini 5-9 anni, peso 20-29kg: 2.5mgBambini 9-15 anni, peso 30-60kg: 5mg Bambini 15-18 anni, peso >60kg: 10mg

Domperidone

Nausea e vomito

Somministrazione oraleBambini >1 mese, peso <35kg: 250-500μg/kg 3-4 volte al giorno (2.4mg/kg in 24 ore)Peso >35kg: 10-20 mg 3-4 volte al giorno (max 80mg/die)Somministrazione e.r.Peso 15-35kg: 30mg 2 volte al giornoPeso >35kg: 60mg 2 volte al giorno

Stasi gastrointestinale

Somministrazione oraleNeonato: 100-300μg/kg 4-6 volte al giorno prima dei pastiBambini 1 mese - 12 anni 200-400μg (max 20mg) 3-4 volte al giorno prima dei pastiBambini 12-18 anni: 10-20mg 3-4 volte al giorno prima dei pasti

➥ segue



tabella 2 Dosaggi pediatrici dei principali antiemetici

Fenotiazinici (antagonisti dopaminergici)

Prometazina

Nausea e vomito associati a disordini vestibolari

Somministrazione oraleBambini 5-10 anni: 12.5-37.5mg/dieBambini 10-18 anni: 25-75 mg/die (max 100mg)

Prevenzione della cinetosiSomministrazione oraleBambini 5-10 anni: 12.5mg la notte precedente il viaggio prima di coricarsi o 1-2 ore prima del viaggioBambini 10-18 anni: 25mg la notte precedente il viaggio prima di coricarsi o 1-2 ore prima del viaggio

Trattamento della cinetosiBambini 5-10 anni: 12.5mg all’esordio quindi 12.5mg la notte prima di coricarsi per 2 giorniBambini 10-18 anni: 25mg all’esordio quindi 12.5mg la notte prima di coricarsi per 2 giorni

Vomito severo gravidicoSomministrazione orale25mg la notte prima di coricarsi, se necessario aumentare fino a max 100mg

Clorpromazina Nausea e vomito indotti da chemioterapici

Somministrazione e.v.Bambini che ricevono chemioterapici altamente o moderatamente ematogeni in cui è controindicata la sommi-nistrazione di corticosteroidi: 0.5mg/kg e.v. ogni 6 ore Per prevenire gli effetti extrapiramidali può essere considerata la somministrazione contemporanea di Difenidramina o Benztropina

Butirrofenoni (antagonisti dopaminergici)

DroperidoloPrevenzione e trattamento del vomito postoperatorio

Somministrazione e.v. Bambini 2-18 anni: 20-50 μg/kg (max 1.25 mg) 30 minuti prima della fine dell’intervento, ripetibile ogni 6 ore

Antagonisti muscarinici

Scopolamina Cinetosi

Somministrazione orale Bambini 4-10 anni: 75-100μg 30 minuti prima del viaggio, ripetibile ogni 6 ore se necessario (max 3 dosi/die)Bambini 10-18 anni: 150-000μg 30 minuti prima del viaggio, ripetibile ogni 6 ore se necessario (max 3 dosi/die)Applicazione topicaapplicare 1 cerotto (1mg) dietro l’orecchio 5-6 ore prima del viaggio, se necessario sostituire dopo 72 ore (applicare dietro l’altro orecchio)

Antistaminici

Ciclizina

Nausea e vomito da causa sconosciuta

Nausea e vomito associati a disordini vestibolari e a cure palliative

Somministrazione orale o iniezione e.v. (>3-5 minuti)Bambini 1 mese - 6 anni:0.5-1mg/kg fino a 3 volte al giorno (max 25mg/dose)Bambini 6-12 anni: 25mg fino a 3 volte al giornoBambini 12-18 anni: 50mg fino a 3 volte al giornoPer il controllo della cinetosi, somministrare 1-2 ore prima della partenza Somministrazione e.r.Bambini 2-6 anni: 12.5mg fino a 3 volte al giornoBambini 6-12 anni: 25mg fino a 3 volte al giornoBambini 12-18 anni: 50mg fino a 3 volte al giornoInfusione continua e.v. o sottocutaneaBambini 1 mese - 2 anni: 3mg/kg in 24 oreBambini 2-5 anni: 50mg in 24 oreBambini 6-12 anni: 75mg in 24 oreBambini 12-18 anni: 150mg in 24 ore

Cannabinoidi

Nabilone

Nausea e vomito indotti da chemioterapia non responsivi agli antiemetici convenzionali

Somministrare sotto stretta osservazione preferibilmente in ambiente ospedaliero protettoSomministrazione oraleBambini <18kg: 0.5mg 2 volte al giornoBambini 18-30kg: 1mg 2 volte al giornoBambini >30kg: 1mg 3 volte al giornoDosaggio massimo 0.06mg/kg/die

Corticosteroidi

DesametasoneNausea e vomito indotti da chemioterapia

Somministarzione orale o e.v. Bambini che ricevono chemioterapici altamente ematogeni: 6mg/m2 ogni 6 oreSuperficie corporea ≤0.6m2 che ricevono chemioterapici moderatamente ematogeni: 2mg ogni 12 oreSuperficie corporea >0.6m2 che ricevono chemioterapici moderatamente ematogeni: 4mg ogni 12 oreSe somministrato in associazione con l’Aprepitant dimezzare la dose

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➥



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COrreSPONDING AUtHOrOSVaLDO BORRELLIDepartment of Paediatric GastroenterologyDivision of Neurogastroenterology and MotilityGreat Ormond Street Hospital for Sick ChildrenGreat Ormond StreetWC1N 3JH London UKTel. + 44(0)2074059200Fax + 44(0)2078138258E-mail: [email protected]

•L’emesièuncomplessoattoriflessocompostodatrefasi:1-faseprodromica(nauseaesegnisecon-

dariall’attivazionedelsistemanervosoautonomo);2-conato,3-vomito.

•Icircuitineuronaliche regolano il riflessoemetico sono localizzatia livellodelmidolloallungatoe

devonoessereattivatisecondounasequenzaappropriatacontrollatadaunareteneuronale(CPG)

cuigiungonoinputcheoriginanodachemo-omeccanocettoripresentialivellodeltrattoGI,da

chemocettoripresentinellaCTZedalsistemavestibolare.

•Unapprocciostandardizzatoalbambinoconnauseaevomitononèraccomandato.Lagestione

terapeuticadefinitivadovrebbedipenderedaimeccanismiallabasedellacausasottostante,tutta-

vianellapraticaclinicaspessoènecessariointraprendereunaterapiaempirica.

•Ifarmaciantiemeticiagisconosuirecettorideineurotrasmettitoricoinvoltinellafisiologiadelprocesso

emeticoesonoclassificatiinbasedellaloroazioneprimaria.

Key Points

38Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(3):38-40 Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(3):38-40

a cura di

salvatore accomandorecent advance

in Basic science

38

a cura di

salvatore accomandorecent advance

in Basic science

INTRODUZIONEI pazienti con MICI frequentemente manifestano una varietà di complicazioni sistemiche, accumunate nel termine di EIMs. Non sempre sincrone alla sotto-stante MICI, potendosi presentare molto tempo prima o dopo il loro esordio, le EIMs incidono significativamente sulla morbidità della malattia e sulla qualità di vita del paziente. Scarsi sono i dati riguardanti le EIMs in età pediatrica. In studi di popolazione di pazienti con MICI la loro prevalenza va-ria tra il 6% e il 47%, con percen-tuali più alte nei bambini, e un potenziale coinvolgimento di ogni organo e apparato. Gli orga-ni maggiormente coinvolti sono le articolazioni, la pelle, gli occhi e l’albero biliare. La patogenesi di queste EIMs risiederebbe in un meccanismo immuno-mediato ed in particolare nella cross-reat-tività di auto-antigeni condivisi con organi extra-intestinali. Studi epidemiologici suggeriscono che gli Afro-Americani o gli Ispanici possono essere maggiormente a rischio di sviluppare un sotto-gruppo di EIMs. Più recente-mente diverse associazioni gene-tiche HLA correlate, al di là di quella da tempo nota con l’HLA-B27, sono state proposte per alcu-ne EIMs (uveite/irite, colangite sclerosante, spondilite anchilo-sante). In base al meccanismo pa-togenetico che le sottende, le EIMs sono classificabili in due gruppi [Tabella 1]: il primo anno-vera quelle causate da meccani-smi immunologici che possono correlare o meno con l’attività della MICI sottostante; il secon-do include invece le complicazio-ne metaboliche ed infiammatorie delle MICI. Nel presente artico-lo, che riassume il contenuto di ampie review sull’argomento (1-4), sono trattate solo le EIMs del primo gruppo.

Manifestazioni extra-intestinali (EIMs) in corso di malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI)Arrigo BArABinoUOC Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva, Istituto G. Gaslini di Genova

iBd can be associated to eims in about one third of

patients. the majority of data derives from adults. some eims have an iBd-related

immunological mechanism, but their outcome can be associated or not to the

intestinal disease activity. others eims are not

immunological-related, but inflammatory or metabolic

complications of the chronic intestinal inflammation

or iatrogenic. this article shortly illustrates the clinical

classification of the eims taking into account their

pathogenesis.

Key Words Inflammatory bowel diseases,

extra-digestive manifestations, children

Tabella 1 Manifestazioni extra-intestinali e complicazioni delle MICI

CORRElaTE all’aTTIvITà DEll’IBD

Artrite periferica tipo I

Eritema nodoso

Lesioni oro-facciali

Episclerite

NON CORRElaTE all’aTTIvITà DEll’IBD

Artrite periferica tipo II

Spondilite anchilosante

Sacroileite

Pioderma gangrenoso

Colangite sclerosante

Uveite anteriore, irite

Pancreatite autoimmune

COmplICaZIONI INfIammaTORIE- mETaBOlIChE

Scarsa crescita

Osteoporosi-osteopenia

Nefrolitiasi

Complicazioni ematologiche e trombo-emboliche

Amiloidosi

Pancreatite iatrogena

Colelitiasi


maNIfEsTaZIONI aRTICOlaRISono le EIMs più comuni verificandosi in circa il 20-30% dei pazienti con MICI. Due sono i pattern di presentazione, sia nell’adulto sia nel bambino: artrite periferica o coin-volgimento assiale (spondilite anchilosante e sacro-ileite) (5). L’artrite periferica è a sua volta classificabile in I e II tipo. Il tipo I, o pauciarticolare, coinvolge meno di 5 grosse articolazioni (preminentemente agli arti inferiori), è spesso acuta ed autolimitantesi e correla con l’attività della MICI. Il tipo II, o poliarticolare, coinvolge simmetricamente più di 5 piccole articolazioni e il suo decorso, indipendente dall’attività della malattia intestinale, è per lo più cronico. L’eziopatogenesi dell’artrite periferica è il risultato di una combinazione tra predisposizione genetica ed esposizione alla flora batterica inte-stinale. Anche l’estensione e la localizzazione della MICI giocano un ruolo patogeneti-co importante. I pazienti con Crohn a diffuso e preminente interessamento colico sono infatti quelli a più alto rischio. Le artropatie assiali hanno una prevalenza variabile dal 3% al 25% e non correlano con l’attività della malattia intestinale. La spondilite anchi-losante si verifica nel 5-10% dei pazienti; la maggior parte è adolescente e HLA-B27 positiva.

maNIfEsTaZIONI mUCO CUTaNEEPresenti nel 10-15% dei pazienti con MICI sono costituite da eritema nodoso (EN), pio-derma gangrenoso (PG) ed ulcerazioni orali. L’EN è la manifestazione cutanea più fre-quente, migliora con il trattamento della malattia di base e tende alla guarigione sponta-nea. Il PG è la manifestazione cutanea più severa in corso di MICI e può manifestarsi prima dei sintomi intestinali, in fase di quiescenza o persino dopo la colectomia; si verifica raramente (0.5-2%) e tende ad avere un decorso indipendente dall’attività della MICI. Le ulcere aftoidi orali possono precedere o essere concomitanti alla sintomatologia inte-stinale e correlano con l’attività di malattia. Di recente identificata come EIMs è la "swe-et syndrome" caratterizzata da papule o noduli infiammatori dolorosi, localizzati agli arti superiori, al collo e al volto distinguibili dal PG per clinica ed istologia; più comune nelle femmine con malattia colonica ed altre EIMs, nell’80% dei casi è associata a malattia intestinale attiva.

maNIfEsTaZIONI OCUlaRISi verificano in circa il 10% dei pazienti con MICI, particolarmente in quelli con Crohn colico. Un’uveite asintomatica transitoria è frequente nei bambini, ma rara è la sua pro-gressione a malattia severa nell’età adulta. Le lesioni oculari più frequenti sono l’episcle-rite e l’uveite (anteriore o posteriore). Tali EIMs possono migliorare con il controllo della MICI sottostante, ma spesso necessitano di steroidi topici o sistemici. Altri rari interessa-menti oculari sono il glaucoma e la neurite ottica (6).

maNIfEsTaZIONI EpaTO-BIlIaRILa complicazione più importante è la colangite sclerosante primitiva (PSC) la cui preva-lenza è del 5.5% nei pazienti adulti ed adolescenti con pancolite ulcerosa. L’eziologia è sconosciuta. L’insulto biliare potrebbe essere il risultato di una lesione immuno-mediata


Recent Advance in Basic Science

causata da un’infezione intercorrente o dall’assorbimento di prodotti di degradazio-ne batterica in individui con colite ulcerosa, geneticamente predisposti. Spesso i sin-tomi clinici possono mancare, tanto che il 30% di casi pediatrici è asintomatico, con la sola evidenza di un’alterazione degli indici epatici. Trattamenti immunosoppressi-vi non sono in grado di modificare la storia naturale della malattia che molto spesso conduce al trapianto di fegato. L’acido ursodesossicolico migliora i parametri epatici ma non il decorso della malattia che è indipendente da quello dell’infiammazione intestinale. La diagnosi di PSC può essere posta anni dopo l’esordio della colite ulce-rosa e persino dopo la colectomia. Altre complicazioni epato-biliari, verosimilmente quadri della stessa malattia identificata in tempi diversi della sua naturale evoluzione, possono essere la colangite sclerosante autoimmune e la sindrome overlap (7). La dia-gnosi si basa sul pattern di positività auto-anticorpale, sulla biopsia epatica e sull’ima-ging radiologico (colangioRMN). La possibilità di modificare il decorso di queste forme con steroidi e immunosoppressori è tanto più alta quanto più espresso sia il processo infiammatorio parenchimale. In ultimo la colite ulcerosa che si associa a PSC è ad altissimo rischio di sviluppare adenocarcinoma del colon rispetto alla popo-lazione generale (10 vv maggiore) o a quella con colite ulcerosa senza PSC.

CORREspONDING aUThOR ARRIGO BARABINO Direttore UOC Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva Istituto G. Gaslini Via G. Gaslini, 5 - 16148 Genova Tel.+ 39 010 56362771 Fax + 39 010 383688 E-mail: [email protected]

BIBlIOGRafIa1. Aloi M, Cucchiara S. Extradigestive manifestation of IBD in pediatrics. Eur Rev Med Pharmacol

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sindrome in childhood. Minerva Gastroenterol Diet 2009;55:53-70.

Key Points• Le EIMs possono esordire con-

temporaneamente ai sintomi

intestinali della MICI, precederli

o seguirli di molto nel tempo.

• EIMs correlate all’attività della

malattia intestinale sono: erite-

ma nodoso, artrite periferica

tipo I, afte orali, episclerite.

• EIMs non correlate all’attività

di malattia intestinale sono:

sacro-ileite, spondilite anchilo-

sante, artrite periferica tipo II,

pioderma gangrenoso, uveite,

colangite sclerosante primitiva.

• EIMs complicazioni infiamma-

torie o metaboliche della MICI

o iatrogene sono: scarsa cre-

scita, osteoporosi/osteopenia,

nefropatie/uropatie, anemia,

tromboembolismo, amiloidosi,

pancreatopatie, pneumopa-

tie, cardiopatie.

The small bowel has always been the most difficult intestinal segment to

be evaluated due to its central position, length and configuration. However, new endoscopic techniques, such

as capsule endoscopy and enteroscopy, have allowed

an easier and more accurate small bowel study. The main

indications for capsule endoscopy and enteroscopy

in pediatric age are inflammatory bowel diseases,

obscure gastrointestinal bleeding and polyposis

syndromes.

Key Wordssmall bowel investigation,

capsule endoscopy, single-balloon enteroscopy, polyposis syndrome

DESCRIZIONE DEL CASOO.C. è un bambino di 10 anni afferito al nostro centro per riscontro agli esami emato-chimici di lieve anemia micro-citica sideropenica e positività della ri-cerca del sangue occulto fecale. Il bam-bino presenta un alvo regolare, non addominalgia e non ha mai presentato proctorragia o melena. Non assume farmaci e non presenta familiarità per patologie del tratto gastro-enterico. L’obiettività addominale, polmonare, cardiaca, neurologica e cutanea risulta-no nella norma.

DIAGNOSTICA DIFFERENZIALE• malattia celiaca con manifestazioni

atipiche extraintestinali

• malattia infiammatoria cronica intestinale

• ulcera gastro-duodenale

• poliposi familiare

SVILUPPO DEL CASO CLINICO Il bambino viene sottoposto ad ulteriori esami emato-chimici (markers sierologi-ci di malattia celiaca con dosaggio IgA totali, AsCA, ANCA, PCR) che risultano nella norma. Vengono quindi eseguite:

• EGDs, che mostra multipli polipi della seconda porzione duodenale, antrali, del corpo e del fondo gastrico aspor-tati mediante polipectomia [Figura 1].

• Ileocolonscopia, con riscontro di po-lipi sessili del colon traverso, sinistro, sigma e retto che vengono asportati mediante polipectomia [Figura 2].

L’esame istologico depone per polipi di natura amartomatosa.

Viene quindi posta diagnosi di sindrome di Peutz-Jeghers. Il paziente viene sotto-posto, per completamento diagnostico, a studio del piccolo intestino mediante videocapsula. Tale indagine evidenzia un polipo di circa 2 cm di diametro mag-

a cura di

SaLVaTOrE OLiVaEndoscopy

Learning Library

studio endoscopico dell’intestino tenue in età pediatricaCristina Calzolari, FederiCa Gaiani, antonino spadaCCino, FranCesCa Calzolari, BarBara BizzarriAO-Universitaria di Parma, Dipartimento Materno-Infantile, UOC di Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva di Parma


Figura 1 Polipectomia di polipo del corpo gastrico

41



Endoscopy Learning Library

giore del digiuno [Figura 3]. Il ragazzo viene quindi successiva-mente sottoposto ad enteroscopia con singolo pallone con polipectomia del suddetto polipo che risulta di natura amar-tomatosa all’esame istologico [Figura 4].

CONCLUSIONI E MESSAGGI PRATICILo studio dell’intestino tenue, per la sua lunghezza, posizio-ne centrale nell’addome e conformazione, ha sempre rap-presentato una sfida diagnostico-terapeutica per il gastro-enterologo. Tuttavia nuove tecniche quali la videocapsula e l’enteroscopia hanno permesso negli ultimi anni uno studio più accurato ed agevole di tale organo, fondamentale per la diagnosi di poliposi in età pediatrica (1).L’utilizzo della videocapsula è stato recentemente approva-to dall’FDA per pazienti pediatrici a partire dai 2 anni di età (2,3). La videocapsula offre il vantaggio, rispetto alle meto-diche radiologiche o endoscopiche per lo studio del tenue,

Figura 2 Polipectomia di polipo del colon sinistro

Figura 3 Polipo del digiuno alla videocapsula Figura 4 Polipo del digiuno all’enteroscopia a singolo pallone


Studio endoscopico dell’intestino tenue in età pediatrica

43

di non utilizzare radiazioni ionizzanti e di non neces-sitare di sedazione profonda o anestesia generale. Le indicazioni principali della videocapsula in età pedia-trica sono rappresentate dal sospetto o follow-up di malattia infiammatoria cronica intestinale, dal sangui-namento oscuro gastrointestinale e dalla diagnosi o follow-up di poliposi (3,4).L’enteroscopia a singolo pallone consiste in un video-endoscopio su cui è posto un device con un pallone gonfiabile. Con un sistema di gonfiaggio e sgonfiaggio di tale pallone si riescono ad esplorare circa 2 metri di intestino tenue (5). L’enteroscopia rispetto alla video-capsula offre il vantaggio di poter consentire prelievi bioptici e manovre terapeutiche (ad esempio poli-pectomie, trattamento con argon plasma, dilatazione

di stenosi). spesso il suo utilizzo è quindi secondario e complementare a quello della videocapsula anche se ad oggi pochi sono gli studi inerenti l’utilizzo di tali metodiche in età pediatrica.

CORRESPONDING AUThORbARbARA bIzzARRIU.O.C. di Gastroenterologia ed Endoscopia DigestivaDipartimento Materno-InfantileAzienda Ospedaliero-Universitaria di ParmaVia Gramsci, 14 - 43100 ParmaTel. + 39 0521 702640Fax + 39 0521 702989E-mail: [email protected]

Key Points•Negliultimianni lostudiodell’intestinotenueèdivenutopiùagevoleedaccuratograziea

nuove tecnicheendoscopicheutilizzateanche inetàpediatrica,quali la videocapsulae

l’enteroscopiaasingoloedoppiopallone.

•Leprincipali indicazioniall’utilizzodellavideocapsula inetàpediatricasono rappresentate

dal sospettoo follow-updimalattia infiammatoriacronica intestinale,dal sanguinamento

oscurogastrointestinaleedalladiagnosiofollow-updipoliposi.

•L’enteroscopiarispettoallavideocapsulaoffreilvantaggiodipotereffettuareprelievibioptici

emanovreterapeutiche(adesempiopolipectomie,trattamentoconargonplasma,dilata-

zionedistenosi).

BIBLIOGRAFIA1. Gastineau S, Viala J, Caldari D et al. Contribution of capsule

endoscopy to Peutz-Jeghers syndrome management in children. Dig Liver Dis 2012;44:839-43.

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a cura di

Salvatore accomando

Fortunata civitelli

What to do if...?


Cosa fare se il paziente non risponde ai PPI (Inibitori di pompa protonica)Filippo Torroni, paola De angelis, Tamara CalDaro, erminia romeo, FranCesCa rea,

simona FaraCi, luigi Dall’oglio

Unità Operativa Complessa di Chirurgia Endoscopica Digestiva, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù IRCCS di Roma

SUGGERImEntI PRatICIEsistono condizioni cliniche per le quali alcuni pazienti affetti da Malattia da Reflusso gastroesofageo (MRGE) non rispondono al tradizionale approccio farmacologico con inibitori di pompa protonica (PPI). L’indagine diagnostica più utile per definire una MRGE è la ph-metria e/o impedenziometria che permette di stabilire un rapporto di causa effetto tra sintomatologia e reflusso (1). In caso di farmaco-resistenza o refrattarietà al trattamento con PPI biso-gna considerare altre patologie quali disturbi funzionali o patologie eosinofili-che; a tale proposito una valutazione diagnostica più accurata dovrebbe inclu-dere un bilancio endoscopico con biopsie e/o uno studio manometrico.La Malattia da reflusso gastroesofageo è una condizione clinica caratterizzata dalla risalita del contenuto gastrico in esofago che determina sintomi e com-plicanze acido correlate quali vomito, rigurgito, pirosi, esofagite peptica, ste-nosi esofagea fino all’esofago di Barrett. La definizione di RGE refrattario viene definita come la persistenza dei sintomi tipici (pirosi retro sternale, vomi-ti e rigurgiti) nonostante un adeguato o un alto dosaggio di PPI (terapia con PPI a dosaggio standard per 8 settimane e a dosaggio elevato per almeno 4 settimane) (2). Un primo motivo di inefficacia dei PPI può essere una erronea modalità di assunzione, infatti questi farmaci, per svolgere più efficacemente la loro azione, devono essere assunti 30 minuti circa prima di un pasto e in alcuni casi sciolti in soluzioni acidule (succo di limone o succhi di frutta). Veri-ficata la congruità della terapia assunta, nel caso di persistenza della sintoma-tologia, è indicato effettuare una gastroscopia con biopsie (duodenali, gastri-che con ricerca dell’Helicobacter pylori ed esofagee) soprattutto se il paziente non è stato ancora sottoposto a tale indagine; questa potrà escludere patologie di natura infettiva o una gastroenteropatia eosinofila. Il riscontro di eosinofilia (> 15-20 eosinofili per HPF) del tratto medio/distale dell’esofago può far por-re diagnosi di esofagite eosinofilia che prevede un management terapeutico specifico. Nel caso in cui il quadro endoscopico non metta in evidenza lesioni di mucosa allora si dovrà pensare ad una NERD (Non Erosive Reflux Disease, cioè Malattia da Reflusso non Erosiva) la cui modalità di trattamento è rappre-sentata dalla somministrazione di IPP a dose piena sino a completa scomparsa dei sintomi. I pazienti con reflusso non erosivo possono però presentare una minore risposta al PPI a causa di una concomitante “ipersensibilità” recetto-riale della mucosa o del sommarsi di una componente di tipo dispeptico/fun-zionale. La pH impedenziometria, nel contesto clinico di refrattarietà al PPI, andrà effettuata con l’obiettivo di distinguere i pazienti con sintomi correlati al reflusso (MRGE refrattaria vera) da quelli non correlati (pirosi funzionale, do-lore toracico funzionale e sindrome da ruminazione). La manometria esofagea potrebbe essere utile nei pazienti che non hanno ri-sposto alla soppressione acida in cui l’indagine endoscopica sia risultata nor-male; questa è di fondamentale importanza per distinguere patologie legate a disturbi di tipo funzionale o patologie acalasiche che possono mimare una MRGE (3).

Key WordsGasto-esophageal reflux disease,

esophageal manometry, pH-impedance monitoring,

proton pump inhibitors

Patients with GERD refractory to PPI

treatment requiring more investigation to achieve

the diagnosis: impedance-pH monitoring, upper

gastrointestinal endoscopy with biopsy should be

performed to exclude other gastrointestinal disorders. Impedance-pH monitoring

is the most useful diagnostic test to establish a cause-and-effect relationship

between persistent symptoms and reflux;

upper endoscopy to detect eosinophilic esophagitis or

infectious esophagitis.Manometry is a noninvasive

diagnostic tool for identifying motility dysfunction of the

gastrointestinal tract.


In conclusione, nei pazienti refrattari o poco responsivi al trattamento con PPI la lette-ratura raccomanda un nuovo check clinico/strumentale con ripetizione dell’esame endoscopico con biopsie; se l’endoscopia è negativa occorrerà ripetere la ph-metria e/o impedenziometria per ricercare una correlazione tra sintomi clinici e presenza di reflusso ed eventualmente effettuare la manometria esofagea per escludere patologie acalasiche. In caso di correlazione tra sintomi e RGE è possibile raddoppiare il dosag-gio dei PPI ed eventualmente associarli al baclofen soprattutto nei bambini con com-promissione neurologica che presentano “retching”. La letteratura suggerisce altresì di interrompere la terapia medica con PPI nei pazienti refrattari che presentino tutti i test clinico/strumentali negativi (4-5).

BIBLIOGRaFIa ESSEnZIaLE1. Kahrilas PJ, Boeckxstaens G, Smout A. J.P.M.

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• In caso di mancata risposta al PPI la prima cosa su cui riflettere è la congruità del dosaggio

e la modalità di somministrazione del farmaco; spesso in età pediatrica si utilizzano dosaggi

subliminari e quindi non efficaci da un punto di vista terapeutico.

•LarefrattarietàaltrattamentoconPPIdevealtresì far rifletteresupossibilialtrecondizioni

cliniche che possono in qualche maniera “mimare” una MRGE: l’esofagite eosinofila e le

patologie dispeptico/funzionali del tratto digestivo superiore ne sono un esempio.

•UtileincasodirefrattarietàaltrattamentoconPPIripetereunaEGDSconbiopsiemultiple

seriate a tutti i livelli: esofago medio/distale, stomaco e duodeno per meglio definire le

possibili alterazioni istopatologiche.

•La ph impedenziometria rappresenta un utile ed efficace strumento nei pazienti “non

responder” ai PPI.

•La letteraturasuggeriscedi interrompere laterapiamedicaconPPIneipazienti refrattari

con tutti i test clinico/strumentali negativi.

Key Points

CORRESPOnDInG aUthOR FILIPPO TORRONI UOC di Chirurgia Endoscopica Digestiva Ospedale Pediatrico Bambino Gesù Roma Piazza S. Onofrio, 4 - 00165 RomaTel. + 39 06 68592345e-mail: [email protected] [email protected]

a cura di

mariella baldassarre

case report


Titolo rubricaautore1, autore2

1carica autore2carica autore

case report

SVILUPPO DEL CASO CLINICOGli esami ematochimici evidenziavano anemia sideropenica (Hb:9,3gr/dl, Sideremia:19 microgr/l, ferritina:7ng/ml), piastrinosi (PLT: 678.000/ul). I globuli bianchi e la formula leucocitaria, gli indici di flogosi (VES, PCR), gli ASCA IgA e IgG ed i pANCA. risultavano normali. Esami colturali: coprocolture per germi patogeni, ricerca Clostridium Difficile e tossina: negative; Rotavirus positivo. Markers fecali: la calprotectina fecale era fortemente aumentata (600 microg/g). Per quanto riguarda gli esami strumentali, l’ecografia addominale mostrava anse del tenue non ispessite ma dilatate, il colon presentava pareti ispessite con stratificazione e vascolarizzazione accentuata come per coinvolgimento flogistico in fase attiva. La scintigrafia con Tecnezio (99mTc) mostrava un’area di iperaccumulo focale del pertecnetato in fossa iliaca destra a ridosso della vescica e pertanto il quadro scintigrafico risultava compatibile con la presenza di mucosa gastri-ca in sede ectopica (Diverticolo di Meckel) [Figura 1].

Fino a che punto le indagini ci aiutano nella diagnosi?

Bronislava PaPadatou1, Maria CarMen GarGanese2, FiaMMetta BraCCi1, daniela KnaFelz1, Giovanni FederiCi d’aBriola3, Maria sole Basso1,Giuliano torre1

1 UO di Epatologia Gastroenterologia e Nutrizione, 2 Medicina Nucleare, 3 Chirurgia Endoscopica DigestivaOspedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma

soluzione del caso clinico di pagina 28

Figura 1 Scintigrafia con Tecnezio (99mTc)

Anteriore 5’ Anteriore 15’ Anteriore 30’ Anteriore 45’

Anteriore 60’ Anteriore 2h Anteriore 4h Laterale 4h

%

57

0

%

53

0

%

22

0

%

52

0

%

19

0

%

37

0

%

22

0

%

33

0


QUALI IPOtESI DIAGNOStIChE A QUEStO PUNtO?In seguito al referto della scintigrafia la diagnosi più probabile era quella di diverticolo di Meckel. Il piccolo veniva pertanto sottoposto a laparotomia che però non confermava la diagnosi di diverticolo di Meckel. In sede di esplorazione chirurgica veniva contestual-mente effettuata la colonscopia, che evidenziava intensa flogosi della mucosa rettocolica con ulcerazioni, ricoperte da fibrina, spontaneamente sanguinanti al contatto con lo stru-mento endoscopico. Riscontro di mucosa iperemica negli ultimi centimetri dell’ultima an-sa ileale come da “back-wash ileitis”. Vi era assenza di segmenti macroscopicamente inden-ni.

L’esame istologico confermava la diagnosi di rettocolite ulcerosa. L’indagine immunoisto-chimica per CMV è risultata negativa.

PUNtI CRItICI DELLA DIAGNOStICA DIFFERENzIALE ?

L’età del paziente, (1), la contemporanea presenza di sangue sia digerito che rosso vivo nelle feci, la positività del rotavirus che poteva giustificare la presenza di sangue rosso vivo nelle feci, la negatività degli indici di flogosi, dei pANCA e ASCA e l’esito della scin-tigrafia, orientativo per una lesione singola, sono gli elementi che hanno portato ad una ipotesi diagnostica inizialmente errata. Gli alti livelli di calprotectina fecale, che invece potevano far pensare ad una malattia infiammatoria cronica intestinale, sono stati mes-si in relazione con l’età del paziente e con la presenza di rotavirus nelle feci (1). Il riscon-tro di una “back-wash ileitis” durante l’esame endoscopico giustificava la presenza di sangue digerito nelle feci.

Il diverticolo di Meckel è la più frequente anomalia congenita del tubo gastrointestinale, presente nell’ 1-3% della popolazione. Il sintomo più frequente in bambini di età inferio-re ai 5 anni è proprio l’emorragia intestinale, spesso senza altri sintomi. La scintigrafia con 99mTc è una tecnica diagnostica ben collaudata nella valutazione dei bambini con sanguinamento intestinale per la ricerca di mucosa gastrica ectopica o di duplicazioni intestinali. Occorre tuttavia sottolineare che è possibile osservare un accumulo del per-tecnetato in zone di grave flogosi della mucosa intestinale con risultati falsamente posi-tivi, come in questo caso. Tale accumulo è dovuto a una ipervascolarizzazione con ipere-mia e/o aumentata permeabilità della mucosa intestinale (2).

Le malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI) sono in aumento anche in Italia. L’incidenza complessiva di tali malattie in età pediatrica in Italia è stata calcolata essere di 1,39X105 di abitanti di età < ai 18 anni. Di essi il 20% hanno avuto un esordio in età inferiore ai 6 anni. (3) Anche in un recente studio condotto su 506 pazienti affetti da MI-CI, nell’11%dei casi la malattia è esordita in bambini con età inferiore ai 5 anni (4). Questi dati suggeriscono che una MICI andrebbe presa in considerazione anche in bambini molto piccoli che si presentano con sanguinamento intestinale del tratto inferiore.

Case Report


Key Points• Una malattia infiammatoria cronica intestinale può essere sospettata anche in bambini

molto piccoli. • Nei “very early onset”casi di MICI gli esami di laboratorio e radiologici non sono sempre dia-

gnostici.• Nei casi dubbi occorre considerare sempre l’esecuzione di esami endoscopici.

CORRESPONDING AUthOR BRONISLAVA PAPADATOUUO Epatologia Gastroenterologia e NutrizioneOspedale Pediatrico Bambino GesùP.zza Sant’Onofrio, 4 - Roma 00165Tel. + 39 06 6859 2328Fax + 39 06 68593889E-mail: [email protected]

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ISSN 2282˜2453...periodo di passaggio alla medicina dell’adulto di un paziente affetto da una...

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