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Seconda Università degli Studi di NapoliDipartimento di Scienze Ginecologiche, Ostetriche e

della Riproduzione

Irregolarità del Ciclo Mestruale

Amenorree

Prof. Nicola Colacurci

GnRH+

Le modificazioni neuro-ormonali dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovario determinano azioni dirette ed indirette

sugli organi riproduttori

LH

FSH

+ -

-influenza vita riproduttiva di ogni donna

estrogeniprogesterone Ciclo endometriale e

mestruazione


Ciclo endometriale e ciclo ovarico

Regolazione del ciclo da parte dell’ipofisi


Fasi della maturazione follicolare

All’inizio del ciclo ovarico da 5 a 15 follicoli primari iniziano ad accrescersi sotto l’influenza dell’FSH: I Fase del ciclo ovarico o FASE FOLLICOLARE Solo un follicolo (follicolo dominante) raggiunge la maturità, gli altri degenerano (atresia follicolare)

Ormoni ovarici

Estrogeni Progesterone

granulosa


Follicolo ovarico

TE

Teca esterna

Teca internaCell. della granulosa

Teca esterna

L’FSH e l’LH determinano la maturazione del follicolo di Graaf L’ovocita sarà quindi espulso dall’ovaio: II FASE del ciclo ovarico o OVULAZIONE, ovulazione avviene circa 14 giorni dopo l’inizio del ciclo


Trasformazioni endometriali graduali legate al ciclo ovarico e regolatedall’azione degli ormoni gonadici

Ciclo endometriale e mestruazione

Estrogeni: stimolano la proliferazione delle cellule endometriali (indice mitotico) e dei recettori per il Pg) p g

Progesterone: induce la trasformazione secretiva della mucosa endometriale; sensibilità E2

Fisiologia del ciclo riproduttivo

ciclo endometriale

La stimolazione dell’endometrio da parte degli estrogeni dà luogo alla: I FASE del ciclo uterino o FASE PROLIFERATIVA


ciclo endometriale

L’endometrio è organo bersaglio per gli ormoni steroidei

estradiolo progesterone

epitelio

estradiolo progesterone

stroma

Fase proliferativa Fase secretiva


se c’è fecondazione si avrà produzione di Human Chorionic Gonadotropin (ß-hCG)che impedirà la regressione del corpo luteo trasformandolo in corpo luteo gravidico,supporto alla gravidanza per circa 12 settimane fino alla completa formazione dellaplacenta

OvocitaOvocita

Blastocisti

7 °giorno

Blastocisti: impianto

L’endometrio è organo bersaglio per gli ormoni steroidei

estradiolo progesterone+ + hCG

epitelio

Fase proliferativa Fase secretiva Decidualizzazione

stroma


In caso di mancata fecondazione il corpo luteo produce progesterone per circa 14 gg e poi va incontro ad atresia si trasforma in corpus albicans”( tessuto cicatriziale) con riduzione dei livelli di progesterone

Mestruazione

III fase del ciclo uterino o FASE MESTRUALE

In base alle modificazioni dell’endometrio durante il ciclo mestruale, vengono distinte 4 fasi:

Ciclo endometriale e mestruazione

fase rigenerativa fase proliferativa fase secretiva

fase mestruale o desquamativa

Il primo giorno della mestruazione è considerato per convenzione il giorno di inizio di un nuovo ciclo e la fine del ciclo precedente


Ritmo 28 giorni (25-36 giorni)

Mestruazione durata 3-7 giorni

perdita ematica 28-80 ml

Parametri di normalità del ciclo mestruale

A i iAlterazioni

Ritmo inferiore a 25 giorni polimenorrea

Ritmo superiore a 35 giorni oligomenorrea

Assenza della mestruazione per almeno 3 mesi amenorrea

Perdita ematica mestruale minore di 20 ml ipomenorrea

Perdita ematica mestruale maggiore di 80 ml ipermenorreaPerdita ematica mestruale maggiore di 80 ml ipermenorrea

Mestruazione molto abbondante e/o di durata superiore alla norma

menorragia

Mestruazione molto abbondante che si prolunga anche nel periodo intermestruale

menometrorragia

Perdita ematica abbondante che compare nel periodo intermestruale

metrorragia

Alterazioni del ciclo mestrualemestruazioni troppo abbondanti (ipermenorrea)

Una mestruazione abbondante è una eventualità relativamente frequenteIl ripetersi di mestruazioni abbondanti va invece indagato e può portare ad unacarenza di ferro con conseguente anemiaesami da effettuare: ecografia pelvica, dosaggi ormonali, esami generali del sangueed eventuali altri esami

polipi fibromi alterazioni dell’endometrio

Un flusso mestruale di scarsa quantità può capitareSe si ripresenta: dosaggi ormonali, ecografia pelvica ed eventuali altri esami inrelazione al sospetto clinico

alterazioni della secrezione ormonale, da parte dell'ovaio o di altre ghiandole endocrine

mestruazioni troppo scarse (ipomenorrea)


Alterazioni del ciclo mestrualemestruazioni troppo abbondanti (ipermenorrea)

Una mestruazione abbondante è una eventualità relativamente frequenteIl ripetersi di mestruazioni abbondanti va invece indagato e può portare ad unacarenza di ferro con conseguente anemiaesami da effettuare: ecografia pelvica, dosaggi ormonali, esami generali del sangueed eventuali altri esami

polipi fibromi alterazioni dell’endometrio

Un flusso mestruale di scarsa quantità può capitareSe si ripresenta: dosaggi ormonali, ecografia pelvica ed eventuali altri esami inrelazione al sospetto clinico

alterazioni della secrezione ormonale, da parte dell'ovaio o di altre ghiandole endocrine

mestruazioni troppo scarse (ipomenorrea)

Mestruazioni emorragiche (menorragia, menometrorragia)Emorragie intermestruali (metrorragia)

Alterazioni del ciclo mestruale

trattamento imediato con farmaci adeguati (ormoni, pro-coaglanti) trattamento imediato con farmaci adeguati (ormoni, pro coaglanti) accertamenti diagnostici

Perdite ematiche intermestruali (spotting)

alterata stimolazione ormonale dell'endometrio

Visita ginecologica, ecografia pelvica, dosaggi ormonali



Le mestruazioni che vengono in ritardo (oligomenorrea)

Un ritardo mestruale è una evenienza frequente per una donna

aumentata produzione di ormoni androgeni da parte dell'ovaio e/o del surrene alterazioni ipotalamiche (derivanti da stress fisici o psichici)

q pIl problema si ripresenta: dosaggi ormonali, ecografia pelvica ed eventuali altri esami in base al sospetto clinico

iperprolattinemia

Una mestruazione che si presenta con un anticipo di almeno 3 giorni è una alterazionerelativamente comune


Le mestruazioni che vengono in anticipo (polimenorrea)

relativamente comuneil problema si ripresenta : esecuzione di dosaggi ormonali per rilevare eventuali alterazionidell'asse ipotalamo-ipofisi-ovaio

terapia

"insufficienza luteale" inadeguata produzione di progesterone daparte dell'ovaio nella seconda parte del ciclo mestruale

Nei casi di insufficienza luteale si somministra (per via orale o vaginale) progesterone a giorni fissi durante il ciclo per supplire al difetto di produzione. In alternativa l'assunzione di un contraccettivo estro-progestinico che associa anche la capacità di prevenire il concepimento

terapia



Assenza di mestruazioni (amenorrea)

Un ritardo mestruale che si protrae per almeno 3 mesi

aumentata produzione di ormoni androgeni da parte dell'ovaio e/o del surrene alterazioni ipotalamiche (derivanti da stress fisici o psichici) iperprolattinemia

p pIl problema si ripresenta: dosaggi ormonali, ecografia pelvica ed eventuali altri esami in base al sospetto clinico

pe p o att e a menopausa precoce sindrome di Asherman

Amenorrea

Assenza di Flussi Mestruali in donne in età riproduttivaPer almeno 3 mesi

Amenorrea Fisiologica Amenorrea PatologicaAmenorrea Fisiologica

•Gravidanza

•Allattamento

•Età Prepuberale

Amenorrea Patologica

•Primaria

•Secondaria

•Età Prepuberale

•Post-Menopausale


Amenorree Patologiche

PRIMARIA1 PRIMARIA

mancata comparsa della mestruazione al 16° anno di età con normale sviluppo dei caratteri sessuali secondari, o per mancata comparsa a 14 anni sia delle mestruazioni sia dei caratteri sessuali secondari.

SECONDARIA

mancanza della mestruazione per almeno 3 mesi in una donna con anamnesi di cicli mestruali presenti

2

Le cause possono essere a qualunque livello dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovarico.

Amenorrea primaria

• Legate a tumori ipotalamici, traumi o degenerazioni cerebrali.

• Panipopituitarismo e/o ipopituitarismo selettivo

IPOTALAMICHE

IPOFISARIE

ipopituitarismo selettivo• Adenomi ipofisari

• Disgenesie gonadiche• Irresponsività ovarica

OVARICHE


• Da mancanza dell’organo (Sindr. Di Rokitansky-Kuster-Hauser) o da anomalia di

UTERINE

Amenorrea primaria

Rokitansky Kuster Hauser) o da anomalia di formazione dell’utero

• Per distruzione dell’endometrio in fase prepuberale (endometrite da TBC; radiazioni)

• Insensibilità o non corretta sensibilità dei recettori ormonalirecettori ormonali

• Non comunicazione con le vie genitali inferiori

VAGINALI• Assenza della vagina

• Imperforazione imene

Le cause possono essere anche:

METABOLICHE • Aumento e/o riduzione di peso

Amenorrea primaria

METABOLICHE Aumento e/o riduzione di peso

• Stati di malnutrizione

• Ipotiroidismo

• Sindrome di Kalman (amenorrea –anosmia)anosmia)


Amenorrea secondaria

• Sospensione del trattamento con estrogeni

• Sulpiride, cimetidina, neurolettici• Sindrome di Asherman• Isterectomia

IATROGENE

• TBC, diabete mellito, cirrosi epatica

SISTEMICHE

• Ipo o ipertiroidismo• Ipo o ipersurrenalismo• Diabete mellito

ENDOCRINE

• Iporecettività uterinaRECETTORIALI

Amenorrea secondaria

• Primary ovarian failure (deficit ovarico primitivo)

OVARICHE

• Cambiamento dei ritmi circadianiMETABOLICHE Cambiamento dei ritmi circadiani• Alterazioni del peso corporeo• Condizinoi di stress emotivo

METABOLICHE


Principali cause di amenorrea primaria

Principali cause di amenorrea secondaria

IPOTALAMO• Deficit congenito isolato di GnRH

IPOTALAMO• Deficit di secrezione di GnRH per

patologie sistemicheg• Deficit di secrezione di GnRH per

patologie sistemichestress

OVAIO• Disgenesia gonadica

patologie sistemichestress

IPOFISI• IperPrl• Ipotiroidismo

OVAIO• POF

UTERO• Agenesia• Imene imperforato

• POF• PCOS

UTERO• Sindrome di Ashermann

Compartimento I -

AMENORREE classificate per compartimento

Snd Kallmann Perdita di peso anoressia / bulimia

Attività sportivaStress psicogeno

ipotalamo

Compartimento II -

Compartimento III -

a o ess a / bu a

Snd TurnerPremature ovarian failurePolycystic ovary syndrome

AdenomiSnd sella vuotaSnd Sheehan

St ess ps coge o

ipofisi

ovaio

Compartimento IV -Snd AshermannAnomalie Mulleriane

Insensibilità agli androgeni

Snd TurnerMosaicismo Disgenesia gonadica

Polycystic ovary syndrome

utero


Classificazione Ormonale delle Amenorree (modif. da Mc Donough e da Andreoli-Furbatto)

1 Amenorree Ipogonadotrope1. Amenorree Ipogonadotrope

2. Amenorree Ipergonadotrope

3. Amenorree Normogonadotrope

Amenorree Primarie Ipogonadotrope

CAUSE CONGENITE

Sindrome di Kallmann:• S Congenita; Assente pulsatilità del GnRH;

Quadro Ormonale:• S. Congenita; Assente pulsatilità del GnRH;

Anosmia da agenesia dei lobi olfattivi; labbro leporino, palatoschisi, agenesia renale monolaterale, epilessia

Sindrome della Sella Vuota

CAUSE ACQUISITE

GnRH; FSH; LH;E2

Tumorali (adenomi ipofisari; craniofaringioma; tumori ipotalamici)

Vascolari (sindrome di Sheehan necrosi emorragica ipofisaria post-partum)

Iatrogene (psicofarmanci)

Psichiatriche ( anoressia; stress; intensa attività fisica)

Associata a malattie sistemiche (ipo/ipertiroidismo; S. Cushing; iperprolattinemia)


Iperprolattinemia

La secrezione di PRL è regolata da un sistema di feed-back negativo dalladopamina.L’iperprolattinemia causa un’alterazione progressiva dell’asse ipofisi

i i l ità t li li tti liovarico con irregolarità mestruali: polimenorrea, spotting, oligomenorreo molto più frequentemente amenorrea.

CAUSE •Microadenoma ipofisario

•Ipotiroidismo (aumento TRH)

Tre meccanismi d’azione:• Alterazione della secrezione

delle gonadotropine (no

pulsatilità)•Ipotiroidismo (aumento TRH)•Farmaci (antiemetici, procinetici,

oppiacei, estrogeni a dosi elevate;

antiandrogeni; levodopa, bromocriptina,

inibitori delle MAO)

•Forme idiopatiche

p )

• Riduzione dei recettori delle

gonadotropine a livello

ovarico

• Insufficienza luteinica

Cause di iperprolattinemiaCause di iperprolattinemia


Iperprolattinemia

Clinica

• Triade sintomatica:

microadenoma

Irregolarità mestruali

(amenorrea)

cefalea

galattorrea spontanea o

provacataQuadro Ormonale:

PRL

provacata

• Disturbi visivi

• Disturbi neurologici

• Alterazioni della sessualità

da compressione GnRH; FSH; LH;E2

ipogonadismogalattorrea

quadri clinici acuti quadri clinici cronici

Sintomatologia Iperprolattinemia

ipomenorrea/amenorrea infertilità

osteopenia/osteoporosi

aumento ponderaleaumentata resistenza all'insulina,

Insuff. fase lutealeOligomenorrea

Amenorrea

perdita della libido ,riduzione della massa muscolare

Ipertrofia/Ca mammario (?)

perdita della libido


Presenza segni clinici di iperPRL

(specie amenorrea)

dosaggio PRL 3 campioni test funzionali inutili

PRL<100

DIAGNOSI

<25 ng/ml >25 ng/mlRicercare

altre cause

PRL<100probabile altre cause

PRL>100probabile prolattinoma

Farmaciipotiroidismo

TAC / RM

Tumore ipotalamicoMacroadenomaMicroadenomaNegativa

esclusionealtre cause

no

si

pcirrosi

Iperprolattinemia idiopatica

Microadenomanon visibile

Macro PRLfollo

w-u

p

Amenorree Primarie Ipergonadotrope

CAUSE CONGENITE:CAUSE CONGENITE:

Sindrome di Turner (45 XO) utero assente,gonadi

disgenetiche (ovaie a banderella o streak)

Sindrome di Morris (46 XY) femminilizzazione

testicolare; utero assente, le gonadi sono

testicoli, i genitali esterni sono femminili.

Quadro Ormonale:

•FSH•LH

Deficit dei recettori per gli androgeni, per cui

sesso cromosomico e' maschile , sesso

fenotipico e' femminile

•E 2


Sindrome di Turner o Disgenesia Gonadica

• Fenotipo femminile

• Corredo Cromosomico 45 XO

(10% dei casi mosaicismi)

• Incidenza 1/2500 nate

Sintomi Genitali

• Sintomi extragenitali

• Bassa statura (<150 cm)

• Torace a scudo• pterigio del collo.

• Sintomi Genitali

• Amenorrea primaria

• Utero ipoplasico

• Streak gonadici

• vagina normale

Sindrome di Morris

• Fenotipo femminile

• Corredo Cromosomico 46 XY

Sindr. Di Morris:resistenza periferica agli androgeni per difetto recettoriale. Fenotipo femminile, assenza di peli

• Incidenza 1/20000 nati

• Sintomi Genitali

• assenza di peli pubici/ascellari

• mammella incompleta , ppubici/ascellari.

Possibile neovagina

p

• Vagina assente/corta.

• Gonade maschile

• g.e. femminili o ambigui

• g.i maschili ritenuti in addome


Amenorree Secondarie Ipergonadotrope:

Primary Ovarian Failure (POF)

Quadro Ormonale:•FSH E 2•LH

•Precoce esaurimento del patrimonio follicolare.

•Ovaio irresponsive allo stimolo gonadotropo.

•È probabilmente una forma

•Follicoli normali ma funzionalmente a riposo

Ovaio resistente

•È probabilmente una forma geneticamente determinata ed esiste familiarità.

•Se l’esaurimento avviene dopo i 35 anni si parla di “menopausa precoce”.

•Gonadotropine elevate

•Estrogeni circolanti ridotti

•Cariotipo normale

PCOSS Ovaio policistico

Amenorree Secondarie Ipergonadotrope:

S. Ovaio policistico

Presenza di anovulazione cronica più segni clinici o biochimici di iperandrogenismo

•Incidenza: 10-15 % delle donne in età fertile

•30% delle donne con PCOS presentano amenorrea II


PATOGENESI PCOSPATOGENESI PCOS

INSULINO RESISTENZAINSULINO RESISTENZA OBESITOBESITÀÀITaITaDM2DM2DISLIPIDEMIEDISLIPIDEMIEALTERAZ.ALTERAZ.

++

IPOTALAMOIPOTALAMO

↑ ↑ GnRHGnRH

IPERINSULINEMIAIPERINSULINEMIA

↑ ↑ IGFIGF--11

++

FEGATOFEGATO

FIBRINOLISIFIBRINOLISIDANNO VASC.DANNO VASC.

CVDCVD

↑ ↑↑ ↑ LHLH

↑↑ LH/FSHLH/FSH

TECA E STROMA TECA E STROMA OVAIOOVAIO

ANOVULAZ. ANOVULAZ. CRONICA ALTERAZ. CRONICA ALTERAZ.

MESTRUALIMESTRUALI↑ ↑ T totaleT totale

FEGATOFEGATO

↓↓ SHBGSHBG

SURRENESURRENE

IPERANDR.CLINICOIPERANDR.CLINICO

PCOS: clinica

Irregolarrità Mestruali•Amenorrea

Sterilità• compresa tra 30-95%

•Oligomanorrea

Disturbi Metabolici•Obesità Centripeta (BMI>30)•Insulino-resistenza Caratteristiche Endocrine e Biochimiche

•LH/FSH> 1•Iperestrogenemia

Segni di Iperandrogenismo•Acne•Irsutismo•Alopecia•Virilizzazione

•Iperestrogenemia•Iperandrogenemia•iper Prl moderata•Iperinsulinemia•Iperlipidemia


PCOS: iter diagnostico

Anamnesi Familiare•Escludere familiarità per difetti enzimatici corticosurrenalici, PCOS,Irsutismo idiopatico, Diabete, Malattie Cardiovascolarip , ,

Anamnesi Personale•Età di insorgenza•Abitudini di Vita e/o Alimentari•Escludere pregresse tp correlabili ad Irsutismo (minoxidil, ciclosporina diazossido steroidi anabolizzanti)ciclosporina, diazossido, steroidi anabolizzanti)

Anamnesi Mestruale•Storia Mestruale della pz (caratterisctiche dei cicli: durata, dolore, ritmo,quantità)

PCOS: iter diagnostico

Esame Obiettivo GeneraleValutazione distribuzione: Peli, Acne, Calvizie, Iperpigmentazione, Obesità androide o ginoide, Galattorrea, Strie Rubre.

Dosaggio Ematico al IV°-V°giorno del ciclo mestruale:

• FSH-LH • T

Ecografia Pelvica TV• vari follicoli (n ≥ 10)• di piccole dimensioni (diametri medi 2-8 mm)

• disposti a corona di rosarioT• Androgeni • 17OHP• DHEA • DHEAS • Cortisolo • PRL

disposti a corona di rosarioin sede sottocorticale

• stroma più denso nella sua porzione centrale

• volume e dimensioni superiori alla norma


Ovaio policistico: terapia

Regolarizzare i cicli mestruali

Scopi:

Eliminare l’anovulazione

Ridurre i segni di iperandrogenismo

TRATTAMENTO MEDICOCalo ponderale (specie nelle pazienti obese)

TRATTAMENTI SOPPRESSIVI con •Contraccettivi orali ;Progestinici; Analoghi del GnRH•Desametazone (nelle forme di irsutismo di origine surrenalica)

oppAntiandrogenici: Ciproterone acetato; Spironolattone; Flutamide

Clomifene; Gonadotropine; GnRHanaloghiCorrezione anovulatorietàInduzione dell’ovulazione

Riduzione degli androgeni e dell’irsutismo

Glutamide; Drilling ovarico

Ovaio policistico: terapia

Regolazione ciclicità mestruale Estrogeni e progestinici


Amenorree Normogonadotrope

M lf i i t i (S di R kit k K t H )• Malformazioni uterine (S. di Rokitansky-Kuster-Hauser)

• Distruzioni prepuberali endometrio (TBC)

• Distruzione endometriale chirurgica (S. Asherman)

• Insensibilità agli ormoni gonadici

• Aplasia Vaginale• Aplasia Vaginale

S. di RokitanskyS. di Rokitansky

• Amenorrea primaria, cariotipo normale (46XX)

• È causata dalla mancata fusione dei dotti di Muller.

• La forma completa è agenesia utero-vaginale.

• Ovaie in situ e normofunzionanti

• Associazione con malformazioni renali

• Spesso la diagnosi viene fatta all’età del menarca in

seguito ad amenorrea.

• Possibile Neovagina


S. di AshermanS. di Asherman•È causa di amenorrea secondaria . Patologia intrauterina acquisita, caratterizzata dalla formazione di aderenze (tessuto cicatriziale) nell’utero.

•In seguito a revisione cavitaria o altri tipi di interventi chirurgici all’utero (taglio cesareo, interventi per rimuovere fibromi o polipi).

•Il quadro ormonale risulta normale. Diagnosi isteroscopica.

Imene ImperforatoImene ImperforatoImene ImperforatoImene Imperforato

Causa di Amenorrea Secondaria

Amenorree: iter diagnostico

Anamnesi personale• età comparsa menarca ?• Curva ponderale• BMI• Segni clinici associati (acne, irutismo, galattorea)• Abitudini alimentari• Sintomatologia da ipertensione endocranica• Malattie psicogene• Assunzione di farmaci• Stress, attività sportiva agonisticap g

• B hCG

• Monitoraggio temperatura basale

• Dosaggi ormonali I livello (LH, FSH, E2, Pr, TSH, FT3, FT4, DHEA, Cortisolo)

• Test al progesterone (MAP-test)

•Visita Ginecologica

•Ecografia Pelvica o TV


MAP TEST (TEST AL PROGESTERONE)Comparsa

Flusso

Assenzaflusso

Normoestrogenismo Ipoestrogenismo

SCHEMA DIAGNOSTICO AMENORREE

Ovaio policistico

Iperprolattinemia

Normoestrogenismo Ipoestrogenismo

Test all’estroprogestinicoDosaggio

gonadotropineComparsa

flussoAssenzaflusso

Dosaggio PRL

TAC

AlterazioneApparato genitaleDosaggio

gonadotropine

↑ LH/FSH

Ovaio policisticoTAC

ISG + HSCgonadotropine

Ipergonadotropinemia

Menopausaprecoce

Ovaioresistente

Prolattinoma Ipogonadotropinemia

Difetto ipotalamico o ipofisario

Test al clomifene

SCHEMA DIAGNOSTICO AMENORREE

TEST AL CLOMIFENE

NEGATIVO

DIFETTO DIFETTO

POSITIVO

DIFETTOIPOFISARIO

DIFETTOIPOTALAMICO AMENORREA

PSICOGENADISGENESIA GONADICA


TERAPIA

In relazione alla causa.Nel caso di un immediato desiderio di gravidanza l’obiettivo primario sarà

ll di i i ti fi i l i f i l t i

stimolazione ovarica con gonadotropine somministrazione esogena di GnRH pulsatile

quello di ripristinare una fisiologica funzione ovulatoria

schemi di terapia estrogenica sostitutiva e/o estro-progestinica

Nel caso le esigenze riproduttive non siano immediate

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