Le Irregolarità MestrualiINQUADRAMENTO DELLE AMENORREE

Stefano Venturoli

Clinica Ginecologica e Fisiopatologia della Riproduzione UmanaUniversità di Bologna

Alma Mater Studiorum

Il Ciclo Mestruale

Con il termine “ ciclo riproduttivo” intendiamo l’insieme dei fenomeni e dei cambiamenti che avvengono nell’organismo femminile, direttamente finalizzati al concepimento ed alla funzione riproduttiva.

Gli organi più direttamente coinvoltisono l’ipotalamo, l’ipofisi e le ovaia e alla periferia, l’utero e la vagina : tutti insieme si identificano come “asse riproduttivo”.

Ognuno di essi ha un suo “ciclo”

CICLO IPOTALAMO IPOFISARIO

- L’ ipotalamo libera Releasing Factor e l’ipofisi libera Gonadotropine, secondo modalita’ pulsatili, con caratteristiche variabili durante le diverse fasi del ciclo.

- Le concentrazioni plasmatiche delle gonadotropine FSH ed LH variano durante il ciclo secondo precise modalità

Il “ ciclo ovarico” rappresenta l’insieme degli eventi che nell’arco di un mese portano

- al percorso maturativo del follicolo e - alla produzione degli steroidi femminili

I fenomeni avvengono all’interno dell’ovaio ma dipendono direttamente dalle gonadotropine e dalla regolazione del sistema riproduttivo in generale

CICLO OVARICO

CICLO OVARICOA) - reclutamento dei

follicoli,

- maturazione e atresia dei follicoli disponibili,

- selezione del follicolo dominante,

- ovulazione

- costituzione del corpo luteo e la sua

- maturazione-regressione anatomo/funzionale

B) - steroidogenesi

Per “ciclo endometriale” si intende l’ insieme dei fenomeni che portano l’ endometrio, dalla fase distruttiva, attraverso la fase ricostruttiva e proliferativa i niziale, sino alla fase proliferativa avanzata, e quindi dop o l’ovulazione, alla trasformazione secretiva e quindi nuovamente alla necrosi mestruale

I fenomeni endometriali avvengono all’ interno della cavità uterina ma sono determinati dalla azione degli steroidi ovarici ed in particolare dall’ Estradiolo e dal Progesterone

CICLO ENDOMETRIALE

CICLO ENDOMETRIALE

• “ciclo endometriale”

Durante la mestruazionel’endometrio viene completamente distrutto ed espulso e ne rimane in sede solo lo strato basale da cui si rigenera periodicamente, sotto lo stimolo ormonale.

Durante la fase follicolare,l’Estradiolo stimola, progressivamente la crescita delle cellule endometriali determinando un allungamento delle ghiandole e un aumento della quota stromale completando la “fase proliferativa”.

Durante la fase luteale, il Progesterone realizza la differenziazione delle cellule in senso secretorio. Lo stroma diventa edematoso e i vasi proliferano e aumentano di diametro: le ghiandole sono tortuose e spiraliformi e riempiono il loro lume di materiale, completando la “fase secretiva”

Un “ ciclo riproduttivo normale” , dall’inizio di un flusso mestruale all’inizio del successivo, dura in media 28 giorni con un range da 23 a 35 giorni (ciclo eumenorroico) e viene suddiviso in tre fasi.

La “fase follicolare” inizia con l’avvio del flusso mestruale, dura 12-14 giorni e termina al momento del picco ovulatorio:

la “fase ovulatoria” dura circa 30-36 ore e

la “fase luteale” prende avvio dal picco ovulatorio, dura 12-14 giorni e termina con l’avvio della “fase mestruale” successiva.

VARIAZIONI DELL’AMPIEZZA E DELLA FREQUENZA DELLE PULSAZIONI DI LH NELLE

DIFFERENTI FASI DEL CICLO

PRINCIPI PRIMARI DI REGOLAZIONE DELL’ ASSE RIPRODUTTIVO

ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-OVAIO

La produzione ormonale della ghiandola periferica (ovaio) influenza l’attività del sistema ipotalamo-ipofisario mediante meccanismi di retro controllo

a) feed-back lungo e b) feed-back corto)

I MECCANISMI DI RETRO CONTROLLO SONO DI DUE TIPI

1. Feed-back negativo inibitorio

2. Feed-back positivo stimolatorio

1) FEED-BACK NEGATIVO

Attivato dagli estrogeni e dal progesterone

Iª Fase del ciclo: Estrogeni → azione inibitoriaprevalentemente sul FSH.

IIª Fase del ciclo: Elevate concentrazioni plasmatiche disteroidi ovarici →

azione inibitoria in egual misura su FSH e LH.

2) FEED-BACK POSITIVO

Attivato dagli estrogeniUn rapido incremento dei livelli plasmatici

dell’estradiolo (> 200 pg/ml per evitare FB negativo) porta ad un marcato aumento di LH e in minor quota di FSH).

Amplificato dal progesteroneIl progesterone agisce sul rilascio gonadotropinico

solo dopo l’azione degli estrogeni con ruoloamplificatore

Le Irregolarità MestrualiINQUADRAMENTO DELLE AMENORREE

Stefano Venturoli

Clinica Ginecologica e Fisiopatologia della Riproduzione UmanaUniversità di Bologna

Alma Mater Studiorum

Manifestazioni cliniche delle alterazioni mestruali

• Amenorrea: assenza di mestruazione spontanea in età fertile per un periodo superiore ai 6 mesi (primitiva/secondaria)

• Oligomenorrea: comparsa di flussi mestruali a intervalli di tempo superiori ai 36 giorni

• Polimenorrea Iper-polimenorrea: comparsa di flussi mestruali a intervalli di tempo inferiori ai 21 giorni eventualmente abbondanti

• Menorragia: perdita ematica mestruale decisamente piùabbondante e/o duratura rispetto alla norma

• Metrorragia: comparsa di anomalo sanguinamento genitale non in rapporto alla mestruazione

• Menometrorragia: perdita ematica genitale che inizia con la mestruazione e prosegue nel periodo intermestruale

CLASSIFICAZIONE EZIOPATOGENETICA

(FATTORE CAUSALE PRIMARIO AGENTE ALL’INTERNO DELL’ASSE RIPRODUTTIVO)

• Corticale/Ipotalamica

• Ipotalamica

• Ipofisaria

• Ovarica

• Uterina-Periferica

• Ormonale, extra Asse Riproduttivo

• Malattie, Disturbi di ordine generale e Iatrogene

PREVALENZA delle IRREGOLARITA’

3/4 %DELLA POPOLAZIONEGENERALE

ESCLUDENDO:•GRAVIDANZA•ALLATTAMNETO•MENOPAUSA

4 CAUSE PRINCIPALI

PCOS

AMENORREE CORTICALI

IPERPROLATTINEMIE

POF

AMENORREA CORTICALELegata ad inappropriati segnali provenienti da regioni cerebralicorticali/preipotalamiche e afferenti all’ipotalamo. Causata da una alterazione quantitativa e qualitativa della produzione di GnRH da parte dei Nuclei Ipotalamici. I segnali sono indotti da varie cause.

• Stress fisico

• Stress psichico

• Stress alimentare

• DCA

• Anoressia /Bulimia

Rappresentano le cause più frequenti della amenorrea(e di tutte le forme di irregolarità)I livelli ormonali sono estremamente variabili

REGIONI CEREBRALISOPRAIPOTALAMICHE

IPOTALAMO

STRESS FISICO

STRESS PSICHICO

STRESS ALIMENTARE

ANORESSIA NERVOSA/BULIMIA

GnRh

AMENORREA CORTICALE

IPOFISI GONADOTROPINE OVAIO STEROIDI

+/-

IPOFISI OVAIO

VARIAZIONI DELL’AMPIEZZA E DELLA FREQUENZA DELLE PULSAZIONI DI LH

NELLE DIFFERENTI FASI DEL CICLO

Livelli di funzionalitàipotalamo-ipofisaria nelle Amenorre corticali

Amenorrea corticaleSevera Media

• Anomalie congenite dell’ipotalamo (deficit isolato di GnRH con o senza anosmia, deficit associati RH )

• Anomalie acquisite dell’ipotalamo (tumori, traumi)

• Metastasi di tumori della mammella e del polmone

• Malattie infiltrative degenerative (sarcoidosi, aneurismi, lesioni vascolari, emorragie…)

Amenorrea: (più raramente altre manifestazioni), con bassi livelli plasmatici di gonadotropine e degli steroidi ovarici

AMENORREA lPOTALAMICA

Derivata da lesioni dei Nuclei Ipotalamici e causata da una riduzione quantitativa e qualitativa dei RF Ipotalamici

Veglia Sonno Veglia

AMENORREA IPOTALAMICA

Veglia Sonno Veglia

AMENORREA IPOTALAMICA

• Adenomi ipofisari

• secernenti PRL

• secernenti altri ormoni

• Sindrome della sella vuota

• (Iatrogene)

• Sindrome di Sheehan (necrosi emorragica post-partum)

•Apoplessia ipofisaria

• Ablazione chirurgica

• Radiazioni Ionizzanti

•Panipopitituarismo familiare

1) Alti livelli di prolattina e bassi livelli di gonadotropine e steroidi2) Bassi livelli plasmatici di gonadotropine e degli steroidi ovarici

AMENORREA IPOFISARIADerivata da lesioni della Adenoipofisi e causata da produzione

ridotta di FSH -LH e aumentata di PRL

•* Disgenesie gonadiche (disgenesie pure, sindrome di Turner, mosaicismi, anomalie cromosomiche legate all’X o all’Y)

• * POF (Menopausa precoce)

• * Iatrogene

• * Sindrome dell’ovaio resistente e da autoimmunità ovarica e generale

• * Sindrome dell’ovaio policistico(Eziopatogenesi Multifattoriale)(Eziopatogenesi Multifattoriale)

•* Tumori funzionanti dell’ovaio• * LUF Sindrome (follicolo luteinizzato) (?)

• * Elevati livelli plasmatici di FSH e bassi livelli di steroidi ovarici• * Elevati livelli di LH e di androgeni• * Valori ormonali estremamente variabili

AMENORREA DI ORIGINE OVARICACausata dalla:1) mancanza di ovociti e follicoli, 2) dalla loro incapacità di

rispondere adeguatamente agli stimoli Gonadotropinici. 3) da loro autonomia o inappropriatezza funzionale

Esaurimento Ovarico PrecoceEsaurimento Ovarico PrecoceAssenza del FB Negativo degli EstrogeniAssenza del FB Negativo degli Estrogeni

SINDROME DELL’OVAIO POLICISTICOAlterazione dei sistemi di rilascio del GnRh

• Sinechie intrauterine (Flogosi , RCU, Radiazioni)

• Patologia malformativa (agenesia uterovaginale, dell’endometrio, setto imperforato, assenza della cavitàuterina, sindrome di Rokitanski-Kuster-Hauser)

Quadri clinici variabili

Spesso, ma non sempre, il quadro endocrino è regolarecon normali livelli di gonadotropine e di steroidi

AMENORREA DI ORIGINE UTERINA

Causata da un danno all’organo recettore periferico o dalla sua mancanza

Di origine corticosurrenalica

• Iperplasia Surrenalica Congenita forma classicaforma tardiva

deficit enzimatico di : - 21/11 IDROSSILASI (CYP21)- 3 β oh deidrogenasi-17-idrossilasi; 18-idrossilasi-20-22 desmolasi; 17-20 desmolasi-17-reduttasi

• Sindrome di Cushing

• Tumori corticosurrenalici secernenti androgeni o estrogeni

•Insufficienza corticosurrenalica

AMENORREA DI ORIGINE ORMONALE EXTRA-GENITALE

Di origine tiroidea• Ipertiroidismo (malattia di Basedow, malattia di Plummer)

• Ipotiroidismo

• Scompenso cardiaco-Patologia cardiovascolare

• Emopatie (coagulopatie, leucemia, anemia aplastica, talassemia major)

• Epatopatie

• Malattie gastroenteriche

• Insufficienza renale cronica

• Fibrosi cistica

• Diabete

• Celiachia

• Alterazioni ponderali

•Iatrogene

AMENORREA DA PATOLOGIE E AZIONI SISTEMICHE

DIAGNOSI DELLE IRREGOLARITA’ MESTRUALI

ITER DIAGNOSTICO� Accurata anamnesi� Esame obiettivo generale� Esame obiettivo ginecologico

�Map Test

�Esami di laboratorio

�Esami strumentali

•Dosaggi ormonali ginecologici- statici- dinamici (GnRh test-ACTH test)

• OGTT• Funzionalita’ tiroidea• Cariotipo

• Eco TA/TV

• Isteroscopia-laparoscopia

• RM

• Densitometria ossea

ANAMNESI

• PERSONALE

• Menarca e storia mestruale e segni clinici evolutivi associati

• Associazioni sintomatologiche• Perdita/aumento di peso• Abitudini alimentari• Attivita’ fisica• Stress psicosociale• Uso di droghe• Terapie farmacologiche• Malattie croniche sistemiche• Patologie del SNC• Pregressa chemio-radioterapia

(pelvica e/o cerebrale)

• FAMILIARE

• Alterazioni genetiche• Menarca e storia mestruale

(madre/sorelle)• Storia puberale• Diabete • Obesità• Valutazione caratteristiche e

somatiche fenotipiche

VALUTAZIONE CLINICA

• VALUTAZIONE ACCRESCIMENTO

• MISURE ANTROPOMORFICHE

• BMI (obesita’, obesita’ centrale)

• STADIAZIONE DI TANNER

• EOG (imene imperforato, setto vaginale trasversale, alterazione

della distribuzione dei peli pubici, virilizzazione, ipertrofia

clitoridea…)

• GALATTORREA

• ANOSMIA

• ESAME OBIETTIVO TIROIDEO (segni di iper/ipotiroidismo)

• IPERGONADOTROPE

• NORMOGONADOTROPE

• IPOGONADOTROPE

AMENORREE

LHFSH E2

PRL =

IPO GONADOTROPEFallimento ipotalamo-ipofisario

LH =FSH =E2 =

PRL =

LH

FSH =LH/FSH >2

T/A

NORMO-IPERGONADOTROPE LHIperadrogenismi LH dipendente

NORMO-IPOGOGONADOTROPEDisfunzione ipotalamo-ipofisisaria

LHFSH E2

PRL =

LH =FSH =E2

PRL

LH FSH E2

17 OHP /DHEAS

IPERGONADOTROPE FSH-LHFallimento ovarico

IPERGONADOTROPE PRLIperprolatinemie

NORMO-IPOGOGONADOTROPEIperandrogenismi surrenalici

AMENORREE

PREVALENZA DELLE CAUSE DI AMENORRE

3/4 %DELLA POPOLAZIONEGENERALE

ESCLUDENDO:•GRAVIDANZA•ALLATTAMNETO•MENOPAUSA

4 CAUSE PRINCIPALI

PCOS

AMENORREE CORTICALI

IPERPROLATTINEMIE

POF

AMENORREASECONDARIA

ESCLUDERE GRAVIDANZA

PERDITA DIPESO RECENTE?

STRESS?

CONSUMO ENERGETICO?

SI

•AMENORREADA

PERDITA DIPESO

•AMENORREADA STRESS

GALATTORREA?

NO

APPROFONDIMENTO ENDOCRINO

SEGNI DIIPERANDROGENISMO?

NESSUNO DI

QUESTI?

•SINDROME DIASHERMAN

•PATOLOGIESISTEMICHE

. FARMACOLOGICHE. CAUSE MISTE

NO NO SEGNI DIDEFICIT DI

ESTROGENI?

NO

•IPERPROLATTINEMIA

•PCOS•SURRENALICHE

•IPERPROLATTINEMIA

•POF•DEFICIT

(funzionale/organico) DELLA

REGOLAZIONEDELLE

GONADOTROPINE