ULIPRISTAL ACETATO TRATTAMENTO ... - sdb.unipd.it · 30 -40% delle donne con età < 40aa; dal 30 al...

ULIPRISTAL ACETATO

Università degli Studi di Padova

Dipartimento di salute della donna e del bambino

U.O.C. Clinica Ginecologica ed Ostetrica

Scuola di Specializzazione in Ginecologia e OstetriciaDirettore Prof. Giovanni Battista Nardelli

ULIPRISTAL ACETATO

TRATTAMENTO PREOPERATORIO DEI FIBROMI UTERINI

Dott.ssa Berton Silvia

ULIPRISTAL ACETATO

di salute della donna e del bambino – SDB

Clinica Ginecologica ed Ostetrica

Scuola di Specializzazione in Ginecologia e Ostetricia

ULIPRISTAL ACETATO

TRATTAMENTO PREOPERATORIO DEI FIBROMI UTERINI

Dott.ssa Berton Silvia

1

CASO CLINICOCASO CLINICO


CASO CLINICOCASO CLINICO

2Scuola di Specializzazione in Ginecologia e Ostetricia

C.S. 39aa; PARA 1001

ANAMNESI PATOLOGICA:

novembre 2013 ricovero in medicina interna ospedale Sant’Antonio per TVP arto

inferiore sinistro e menorragia con anemizzazione

addominale)

DIMISSIONE Esami ematochimici: Hb 8.7 g/dl;

Proseguimento della terapia con eparina a basso peso molecolare, controllo

ecodoppler aa.ii. e RMN a 1 mese, alla normalizzazione del quadro vascolare

valutazione ginecologica


novembre 2013 ricovero in medicina interna ospedale Sant’Antonio per TVP arto

anemizzazione importante (emotrasfusione, TC

8.7 g/dl; hct 0.28, MCV 79.9 fL.

Proseguimento della terapia con eparina a basso peso molecolare, controllo

normalizzazione del quadro vascolare


RMN ADDOME 01.2014

“…l’utero comprime la vescica, marcatamente ingrandito in relazione a voluminosa formazione espansiva di 16x9cm, disomogenea tipo mioma a sviluppo anteriore che formazione espansiva di 16x9cm, disomogenea tipo mioma a sviluppo anteriore che impronta marcatamente la rima endometriale. Sul fondo in sede sinistra formazione sottosierosa di circa 7cm a sviluppo disomogenea, a componente liquida centrale.”


ADDOME 01.2014 :

l’utero comprime la vescica, marcatamente ingrandito in relazione a voluminosa formazione espansiva di 16x9cm, disomogenea tipo mioma a sviluppo anteriore che formazione espansiva di 16x9cm, disomogenea tipo mioma a sviluppo anteriore che impronta marcatamente la rima endometriale. Sul fondo in sede paramedianasinistra formazione sottosierosa di circa 7cm a sviluppo esouterino, marcatamente disomogenea, a componente liquida centrale.”


VALUTAZIONE GINECOLOGICA 08.05.2014

• Visita: « addome trattabile non dolente, si apprezza voluminosa massa che arriva all’ombelicale trasversa, genitali esterni e vagina regolari…»

• Prescritta ecografia pelvica di controllo

ECOGRAFIA PELVICA 06.11.2014

« utero di volume, forma ed ecostruttura modificata per mioma intramurale anteriore 116x98mm con normale vascolarizzazione periferica ed altro intramurale anteriore istmico 69x70mm; ovaie bilateralmente regolari, non versamenti in Douglas»


VALUTAZIONE GINECOLOGICA 08.05.2014

Visita: « addome trattabile non dolente, si apprezza voluminosa massa che arriva all’ombelicale trasversa, genitali esterni e vagina regolari…»

modificata per mioma intramurale anteriore 116x98mm con normale vascolarizzazione periferica ed altro intramurale anteriore istmico 69x70mm; ovaie bilateralmente regolari, non versamenti in


RIVALUTAZIONE PRESSO I NOSTRI AMBULATORI ed INVIO IN REPARTO PER VALUTAZIONE CHIRURGICA

RIVALUTAZIONE PRESSO I NOSTRI AMBULATORI ed

INVIO IN REPARTO PER VALUTAZIONE CHIRURGICAVALUTAZIONE CHIRURGICA


RIVALUTAZIONE PRESSO I NOSTRI AMBULATORI ed INVIO IN REPARTO PER VALUTAZIONE CHIRURGICA

• ECOGRAFIA E VISITA

• PRESCRITTA TERAPIA con ulipristal acetatoed ESAMI EMATOCHIMICI a 1 mese dall’inizio della terapia

PROGRAMMAZIONE INTERVENTO DI ISTERECTOMIA SOPRACERVICALE

LAPAROTOMICA A 3 MESI

(previa rivalutazione con ecografia pelvica ed esami ematochimici)


INIZIO TERAPIA CON ULIPRISTAL ACETATO 5mg (ESMYA ®)

Tempo zero


INIZIO TERAPIA CON ULIPRISTAL ACETATO 5mg (ESMYA ®)

Dopo 1 mese di terapia


RIVALUTAZIONE A 3 MESI

ESAMI EMATOCHIMICI


RIVALUTAZIONE A 3 MESI - PREOPERATORIA

ECOGRAFIA


• 10.03.2015: INTERVENTO DI ISTERECTOMIA SOPRACERVICALE LAPAROTOMICA SOTTO-OMBELICO PUBICA

«…all’ispezione addomino-pelvica utero di morfologia irregolare per fibromatosi uterina, notevolmente aumentato di volume che arriva fino all’ipocondrio. In particolare si segnala mioma del corpo di 15cm, mioma sottosieroso del fondo di 7cm e mioma laterale istmico sinistro di 7cm….asportazione del corpo uterino e delle salpingi en bloc (peso 2115gr). Perdite ematiche 250cc.»del corpo uterino e delle salpingi en bloc (peso 2115gr). Perdite ematiche 250cc.»

• 11.03.2015 ESAMI EMATOCHIMICI POSTOPERATORI

Scuola di Specializzazione in Ginecologia e OstetriciaScuola di Specializzazione in Ginecologia e Ostetricia 9

Lieve o moderata nel 6,8%


FIBROMI UTERINI

«tumori monoclonali delle cellule muscolari lisce dell’utero»

Tumore benigno più comune del tratto genitale femminile (manifestazioni cliniche fino al 25% delle donne indipendentemente dall’ età)

INCIDENZA

30-40% delle donne con età < 40aa; dal 30 al 70% delle donne in premenopausa 30-40% delle donne con età < 40aa; dal 30 al 70% delle donne in premenopausa

EZIOLOGIA

Forti evidenze supportano il ruolo dei fattori ormonali nel favorirne la crescita progesterone).

Nei fibromi uterini i recettori di estrogeni e progesterone sono espressi ad alti livelli alle cellule miometriali normali.


FIBROMI UTERINI

«tumori monoclonali delle cellule muscolari lisce dell’utero»

Tumore benigno più comune del tratto genitale femminile (manifestazioni cliniche fino al 25%

40% delle donne con età < 40aa; dal 30 al 70% delle donne in premenopausa 40% delle donne con età < 40aa; dal 30 al 70% delle donne in premenopausa

fattori ormonali nel favorirne la crescita (estrogeni e

recettori di estrogeni e progesterone sono espressi ad alti livelli rispetto


FATTORI DI RISCHIO

etnia, nulliparità, genetica, fattori ormonali

SINTOMI

sanguinamenti uterini anomali (importanti e prolungati che portano a quadri di anemia); dismenorrea; dispaneuria; dolore pelvico non

conseguenze negative sulla qualità di vita (53quotidiana 27%; produttività lavorativa 28%)


etnia, nulliparità, genetica, fattori ormonali

sanguinamenti uterini anomali (importanti e prolungati che portano a quadri di ; dolore pelvico non-ciclico; sintomi urinari

negative sulla qualità di vita (53%; sessualità 42%; famiglia e vita produttività lavorativa 28%)


TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DEI FIBROMI

trattamento dei fibromi sintomatici è stato fino ad ora tradizionalmente chirurgico

trattamenti farmacologici per controllare la sintomatologiatrattamenti farmacologici per controllare la sintomatologia

scelta dell’approccio terapeutico più appropriato dipende da parità, programma riproduttivo, grado e severità dei sintomi, dimensioni, numero e posizione dei fibromi, rischio di malignità, vicinanza con la menopausa)



trattamento dei fibromi sintomatici è stato fino ad ora tradizionalmente chirurgico

trattamenti farmacologici per controllare la sintomatologiatrattamenti farmacologici per controllare la sintomatologia

celta dell’approccio terapeutico più appropriato dipende da numerosi fattori numerosi fattori (età, parità, programma riproduttivo, grado e severità dei sintomi, dimensioni, numero e posizione dei fibromi, rischio di malignità, vicinanza con la menopausa)



• pillole estroprogestiniche

• Danazolo

• IUD medicate (con levonorgestrel)

•GnRHa

• SPRMs (selective progesterone–receptor



receptor modulators)


TERAPIA CON ANALGHI

Efficaci sia nel trattamento preoperatorio sia nella terapia conservativa

VANTAGGI

• riduzione dei sintomi (sanguinamento, anemia, dolore pelvico)

• riduzione del volume e della vascolarizzazione

SVANTAGGI

• effetti transitori (il mioma torna in pochi mesi alle dimensioni iniziali)

• rendono la capsula più fibrosa (più difficoltosa la rimozione)

• effetti avversi (osteoporosi, sintomi menopausalisostitutiva complementare che però riduce l’effetto benefico sulle dimensioni))


TERAPIA CON ANALGHI

Efficaci sia nel trattamento preoperatorio sia nella terapia conservativa

riduzione dei sintomi (sanguinamento, anemia, dolore pelvico)

riduzione del volume e della vascolarizzazione

effetti transitori (il mioma torna in pochi mesi alle dimensioni iniziali)

più difficoltosa la rimozione)

menopausali (possibile terapia ormonale sostitutiva complementare che però riduce l’effetto benefico sulle dimensioni))


TERAPIA CON


TERAPIA CON SPRMs


TERAPIA CON

•• SPRMsSPRMs (modulatori selettivi del recettore del progesterone)(modulatori selettivi del recettore del progesterone)

ligandi del recettore del progesterone che agiscono come agonisti/antagonisti

sulle cellule target

•• UPA UPA ((ulipristalulipristal acetato)acetato) è un SPRMs, prodotto di sintesi che viene somministrato

per os, con un attività tessuto specifica di antagonista del progesterone


TERAPIA CON SPRMs

(modulatori selettivi del recettore del progesterone)(modulatori selettivi del recettore del progesterone) nuova classe di

del recettore del progesterone che agiscono come agonisti/antagonisti

, prodotto di sintesi che viene somministrato

, con un attività tessuto specifica di antagonista del progesterone


MECCANISMO DI AZIONE DEL

PROGESTERONE

Promuovere la crescita del fibroma

attraverso due vie:

1) up-regulation del fattore di crescita

EGF e del gene BCL-2

1) down-regulation del gene del TNF

Scuola di Specializzazione in Ginecologia e Ostetricia 19Scuola di Specializzazione in Ginecologia e Ostetricia


•Inibire la proliferazione delle cellule fibroleiomiomatose

•Indurre l’apoptosi (aumentando l’espressione della caspasi 3 e diminuendo l’espressione del gene Bcl-2)diminuendo l’espressione del gene Bcl-2)

•Down regulation dell’espressione di fattori di crescita angiogenetici o dei loro recettori (ex. VEGF)



Nelle cellule leiomiomatose INIBISCE:INIBISCE:

• la neo-vascolarizzazione,

• la proliferazione cellulare

la sopravvivenza cellulare • la sopravvivenza cellulare

non nelle cellule miometriali normali



In In cellule fibromatose in cellule fibromatose in cultura cultura

• aumenta l’espressione delle metalloproteinasi (MMPs) della matrice

• diminuisce l’espressione degli inibitori tissutali delle metalloproteinasi (TIMPs) e del collagene

può indebolire l’integrità tissutale del fibroma riducendo il deposito di collagene nel contesto della matrice extracellulare



• Induce amenorrea, inibendo o ritardando

l’ovulazione, agendo sull’asse ipotalamo-ipofisi-

ovaio.

• Non provocando un’alterazione dei valori

dell’FSH e dell’LH, l’estradiolo rimane entro i

valori medi della fase follicolare (60-150 pg/mL)

non si verificano i sintomi dovuti alla deprivazione estrogenica

• Interazione con i recettori del progesterone a

livello endometriale induce AMENORREA nella

maggior parte delle paziente



PEARL II – disegno dello studio

studio di fase III

randomizzato in doppio cieco

valutare l’efficacia e la sicurezza di ulipristalacetato (UPA) nel trattamento preoperatorio dei fibromi sintomatici confrontandolo con leuprorelina acetato (LA)

RANDOMIZZAZIONE DI 307 PAZIENTI

• (n=98) ulipristral acetato 5mg die per os per 13 settimane

• (n=104) ulipristral acetato 10mg die per os per 13 settimane

• (n=101) leuprorelina acetato 3,75 mg i.m. per 3 mesi



PEARL II – criteri di inclusione

• Donne fertili tra i 18 e i 50aa

• BMI (tra 18 e 40)

• Importanti sanguinamenti uterini causati da

fibromi

Almeno un mioma con diametro > o = 3cm • Almeno un mioma con diametro > o = 3cm

(non >10cm)

• Dimensioni dell’utero non superiori ad uno

gravidico a 16sg

• Tutte candidate a intervento chirurgico



PEARL II – obiettivi dello studio

End-point primario

controllo dell’eccessivo sanguinamento uterino alla tredicesima settimana UPA rispetto LA (PBAC score <75)

End-point secondari

amenorrea

riduzione del volume dei fibromi e dell’utero

miglioramento dei sintomi e della qualità di vita

dimostrare un miglior profilo di sicurezza e tollerabilità (vampate da moderate a severe; marcatori di turnoover osseo)



PEARL II – risultati

� Percentuale di pazienti con controllo del

sanguinamento alla 13esima settimana di

trattamento (PBAC score<75)

90% nel gruppo che ha ricevuto 5mg di UPA• 90% nel gruppo che ha ricevuto 5mg di UPA

• 98% nel gruppo che ha ricevuto 10mg di UPA

• 89% nel gruppo che ha ricevuto 3.75mg di LA

� Controllo raggiunto significativamente più velocemente con UPA rispetto a LA (p<0,001)


Amenorrea raggiunta più rapidamente nelle pazienti

che hanno ricevuto 10mg di UPA rispetto a quelle che

hanno ricevuto LA (p<0.001)


UPA ha

porta a questo rapido controllo del sanguinamento rimane

incerto, potrebbe correlare con un effetto diretto

sull’endometrio)stato < o = 2 e si è mantenuto tale per i 28 gg successivi e per altri 28 gg seguenti]


Amenorrea raggiunta più rapidamente nelle pazienti

che hanno ricevuto 10mg di UPA rispetto a quelle che

hanno ricevuto LA (p<0.001)

7 gg gruppo UPA 5mg

5 gg gruppo UPA 10mg


5 gg gruppo UPA 10mg

21 gg gruppo LA 3.75mg

UPA ha un effetto ANTIPROLIFERATIVO effetto ANTIPROLIFERATIVO (meccanismo che

porta a questo rapido controllo del sanguinamento rimane

incerto, potrebbe correlare con un effetto diretto

sull’endometrio) [amenorrea definita come l primo giorno in cui il PBAC score è

stato < o = 2 e si è mantenuto tale per i 28 gg successivi e per altri 28 gg seguenti]

PEARL II

�Riduzione media del volume dei tre fibromi volume dei tre fibromi alla 13esima settimana:

• 36% gruppo con UPA 5mg

• 42% gruppo con UPA 10mg differenze non statisticamente significative

• 53% gruppo con LA 3.75mg• 53% gruppo con LA 3.75mg

�Riduzione del volume dell’uterovolume dell’utero

• 20% gruppo con UPA 5mg

• 22% gruppo con UPA 10mg differenze

• 47% gruppo con LA 3.75mg



alla 13esima settimana:

42% gruppo con UPA 10mg differenze non statisticamente significative

differenze statisticamente significative


PEARL II

�Risultati simili nei tre gruppi per quanto riguarda

• miglioramento del dolore

• qualità di vita• qualità di vita

• livelli di emoglobina

�Ciclo mestruale ritorna con una media di 31-34gg dalla fine del trattamento con UPA, con una media di 43gg nel gruppo trattato con LA



Risultati simili nei tre gruppi per quanto riguarda

34gg dalla fine del trattamento con UPA, con una


PEARL II

� Le pazienti che non sono state sottoposte ad intervento chirurgico trattate con UPA mostrano un mantenimento del risultato ottenuto mantenimento del risultato ottenuto in termini di riduzione del mioma migliore rispetto a quelle trattate con LA

• 1 mese dopo la sospensione del trattamento con LA il fibroma ricomincia a crescere

• La riduzione di volume dei fibromi ottenuta con UPA sembra mantenersi trattamento nella maggior parte delle pazienti

APOPTOSI DELLE CELLULE MIOMATOSE?????????



Le pazienti che non sono state sottoposte ad intervento chirurgico trattate con UPA mostrano un in termini di riduzione del mioma migliore rispetto a quelle trattate

1 mese dopo la sospensione del trattamento con LA il fibroma ricomincia a crescere

La riduzione di volume dei fibromi ottenuta con UPA sembra mantenersi per circa 6 mesi per circa 6 mesi dal termine del

APOPTOSI DELLE CELLULE MIOMATOSE?????????



PEARL II – sicurezza

Valori di estradiolo alla 13esima settimana di trattamento:

• 64 pg/ml gruppo UPA 5mg

• 60.5 pg/ml gruppo UPA 10mg

• 25 pg/ml gruppo LA 3.75mg (VALORI PREMENOPAUSALI)

Vampate (da moderate a severe)

11% gruppo UPA 5mg (significativamente meno

presenti)

40% gruppo LA 3.75mg


LIMITI DELLO STUDIO

Non valuta nello specifico gli

Sono necessari altri studi per valutare i rischi ed i benefici di un trattamento a lungo termine con UPA

CONCLUSIONICONCLUSIONI

in donne con fibromi sintomatici prima di un intervento chirurgico programmato UPA al dosaggio di 5 o 10 mg die rispetto alla somministrazione mensile di LA

3.75mg non è inferiore nel controllo del sanguinamento uterino ed ha un migliore profilo degli effetti collaterali


LIMITI DELLO STUDIO

Non valuta nello specifico gli outcomes chirurgici

Sono necessari altri studi per valutare i rischi ed i benefici di un trattamento a lungo termine con UPA

CONCLUSIONICONCLUSIONI

in donne con fibromi sintomatici prima di un intervento chirurgico programmato rispetto alla somministrazione mensile di LA

è inferiore nel controllo del sanguinamento uterino ed ha un migliore profilo degli effetti collaterali


IL TRATTAMENTO A LUNGO TERMINE DEI FIBROMI CON UPA E’ SICURO??


IL TRATTAMENTO A LUNGO TERMINE DEI FIBROMI CON UPA E’ SICURO??


PEARL III

FASE INIZIALE

1 ciclo (3mesi) di UPA 10mg (n=209) seguito immediatamente da 10gg di terapia con un progestinico o con placebo (randomizzazione 1:1 in doppio cieco)

FASE DI ESTENSIONE

ulteriori 3 cicli di trattamento con UPA 10mg (n=132) seguito immediatamente da 10gg di terapia con un progestinico o con placebo (randomizzazione 1:1 in doppio cieco)

ogni ciclo separato da un periodo di interruzione pari a un ciclo mestruale completo fino alla comparsa della seconda mestruazione


Ripetuti cicli di terapia con UPA consentono un controllo del sanguinamento uterino efficace e mantenuto per tutti i cicli


Ripetuti cicli di terapia con UPA consentono un controllo del sanguinamento uterino

Scuola di Specializzazione in Ginecologia e Ostetricia 36


• I tempi mediani all’amenorrea sono stati di 3,5gg (1°ciclo) e 2 gg(2°ciclo) dall’inizio della terapia

• Il volume dei fibromi continua a ridursi nei successivi cicli di terapia nei successivi cicli di terapia

(-49,9% 1°ciclo fino a -72,1% al 4°ciclo)



• La maggior parte degli eventi avversi sono lievi o moderati e non aumentano di frequenza a seguito di ripetuti cicli di trattamento

Evento avverso più frequente il • Evento avverso più frequente il mal di testa (14,4% al 1°ciclo e 6,5% al 4°ciclo)



PAEC (P receptor modulator associated

endometrial changes)

Pattern istologico benigno non-fisiologico, non-

proliferativo.

Caratteristica principale dei PAEC è il verificarsi di

cambiamenti cistici e nell’aumento dello spessore

endometriale


Sono considerati una risposta farmacodinamica

reversibile alla somministrazione con UPA

Questi cambiamenti sono reversibili

spontaneamente da poche settimane a qualche

mese dal termine della terapia con UPA

Tutte le biopsie endometriali effettuate

evidenziano un’istologia benigna

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