3

GynecoNewsAggiornamenti dalla letteratura scientifica

Contraccezione

Nomegestrolo acetato: duttile, efficace,convincente, anche per la contraccezione

Introduzione

I progestinici hanno un denominatore comune, racchiuso nell’etimo delnome: trasformano in senso secretivo, favorevole alla gravidanza (“pro-gestageno”), l’endometrio precedentemente esposto all’azione degliestrogeni. Si differenziano, tuttavia, per le diverse proprietà farmacologi-che, correlate a:1. tipo di molecola naturale da cui derivano (progesterone, testosterone,

spironolattone) (Box 1);2. tipo di interazione con i recettori progestinico, estrogenico, androgeni-

co, mineralcorticoide e glucocorticoide: agonista, neutra o antagonista;3. legame competitivo o meno con l’SHBG (Sex Hormone Binding

Globulin);

BOX 1. Classificazione dei progestiniciAccanto al progesterone naturale, le molecole progestiniche sono struttural-mente correlate a:• progesterone: si dividono, a loro volta, in derivati del 17-OH-progestero-

ne, che includono il diidrogesterone, il ciproterone acetato, il medroge-stone e il MAP; e derivati del 19-norprogesterone, tra cui il nomegestroloacetato e il megestrolo;

• 19-nor-testosterone: che includono il noretisterone, il noretisterone ace-tato, il norgestimato, per via orale e il levonorgestrel, per via transdermi-ca;

• 17-alfa-spironolattone: di cui l’esponente più usato è il drospirenone;

Un posto a sé è occupato dal tibolone che, per la sua peculiarità di struttura,non rientra in nessuna delle tipologie di classificazione sopra descritte.

I livelli sierici di progestinico dipendono da:• farmacocinetica• biodisponibilità • dalla affinità e percentuale di legame alla SHBG (Sex Hormone Binding

Globulin) • dall’emivita di eliminazione.

La concentrazione intracellulare di progestinico dipende dalla quantità di ste-roide che entra all’interno della cellula ed è metabolizzato e immagazzinato.Il numero dei recettori occupati dallo steroide è funzione della sua concen-trazione nelle cellule bersaglio.

Il denominatorecomune dei progestinici

‘‘ ‘‘

4. inibizione o meno della 5 alfa-reduttasi;5. potenza degli estrogeni naturali o di sintesi somministrati in associazione.

Due eccellenti review, di Costantino Di Carlo e Fabiana Savoia (1) e di StefanoLello (2), entrambe uscite nel 2010, consentono di fare il punto su un proge-stinico di grande interesse, il nomegestrolo acetato (NOMAC) (Box 2) sia nella TOS, in cui è usato da tempo, sia nella contraccezione ormonale, cuisi affaccia per la prima volta (2). Ulteriori approfondimenti, specie per l’ef-fetto del NOMAC sulla mammella, sono basati sulla dettagliata review di G. André (3).

Effetti clinici del nomegestrolo acetato (NOMAC)

• Sui disturbi associati a carenza di progesterone Il NOMAC può essere utilizzato in monoterapia per il trattamento di diver-si disturbi che possono essere ricondotti proprio alla carenza di progestero-ne (1): irregolarità mestruali, che migliorano nell’80% dei casi, sanguina-mento uterino disfunzionale, dismenorrea e menorragia associata a fibro-matosi uterina. In particolare, uno studio ha dimostrato come la terapiacon NOMAC per 3-9 cicli di terapia (5 mg/die, per 11 giorni/ciclo) sia ingrado di ridurre significativamente sia i fibromi, sia il volume complessivodell’utero. Ha marcato effetto anche sulla mastodinia, che viene ridotta dal62% al 16%.

4

BOX 2. Il nomegestrolo acetato (NOMAC)

• È un progestinico sintetico derivato dal 19-norprogesterone.• È potente, con spiccata attività antigonadotropa e antiestrogenica.• È privo di effetti androgenici o mineralcorticoidi.• È neutro dal punto di vista metabolico. • È usato in TOS, alla dose di 3,75 mg/die in combinazione con estradiolo

valerato 1,5 mg.• È usato in monoterapia alla dose di 5 mg al giorno. • Per via orale ha assorbimento rapido, con picco plasmatico 2-3 ore dopo

l’assunzione.• Ha emivita plasmatica di 35-45 ore: ottima per monosomministrazione.• La biodisponibilità assoluta è del 63%.• Viaggia legato all’albumina, mentre il legame con SHBG è trascurabile.• È metabolizzato a livello epatico dal Citocromo P450: per questo sono

possibili interazioni con farmaci induttori o inibitori degli enzimi microso-miali, quali la rifampicina o il ketoconazolo.

• È escreto per via urinaria e fecale.

Il nomegestroloacetato (NOMAC)utile sia in menopausa chein contraccezione

‘‘ ‘‘Quando il progesteroneè carente

‘‘ ‘‘

• Sui disturbi climatericiL’efficacia del NOMAC, in associazione con estradiolo, è ottima per la ridu-zione dei sintomi climaterici, così come la tollerabilità. Questa combinazio-ne è metabolicamente favorevole grazie alla neutralità metabolica, appun-to, del progestinico, alla sua capacità di prevenire l’iperplasia endometria-le e alla maggiore sicurezza nei confronti di eventuali alterazioni del tessu-to mammario (Box 3) (3).

• In contraccezioneCome agente singolo, in monosomministrazione, il NOMAC ha azione con-traccettiva:

* Antigonadotropa: con riduzione significativa sia della frequenza deipulse ipotalamici di LH in risposta al GnRH, sia i livelli plasmaticidell’LH stesso. In particolare: - al dosaggio di 1,25 mg al dì dal 5° al 25° giorno inibisce l’ovulazio-

ne ma consente la crescita follicolare;

5

GynecoNewsAggiornamenti dalla letteratura scientifica

BOX 3. Azione del nomegestrolo sul tessuto mammarioAspetti farmacologici• Alta specificità e affinità per i recettori del progesterone, specialmente

nel tessuto mammario umano, normale e neoplastico.• Inibisce la sintesi dei recettori per il progesterone nel tessuto mammario

neoplastico.• Non ha affinità per il recettore estrogenico ed è privo di qualsiasi attività

estrogenica.• Inibisce la sintesi estrogeno-indotta dei recettori per gli estrogeni, cardi-

ne della marcata attività anti-estrogenica intrinseca del NOMAC.• Non ha attività androgenica, diversamente dai progestinici di derivazione

dal 19-nor- testosterone .• In vitro, inibisce diversi enzimi critici per l’attivazione degli estrogeni, tra

cui: la sulfatasi, enzima che converte l’estrone solfato (E1S) in estrone (E1);la 17-beta-idrossisteroidodeidrogenasi, che converte l’estrone (E1) inestradiolo (E2).

• Accelera il catabolismo degli estrogeni, per l’attivazione dell’enzima sul-fotransferasi, che trasforma gli estrogeni E1 (estrone) ed E2 (estradiolo) insolfati d’estrogeno biologicamente inattivi.

Aspetti clinici• In premenopausa, il NOMAC è efficace per ridurre la mastodinia ciclica e

la mastodinia di recente insorgenza.• In postmenopausa, può dare modesta e transitoria mastodinia, in associa-

zione all’estradiolo; anche se il sintomo scompare con la sospensione delfarmaco; minimo aumento transitorio della densità mammaria.

In sintesi: In premenopausa prevale l’azione protettiva del NOMAC in presen-za di marcate fluttuazioni estrogeniche. In postmenopausa, in confronto alsilenzio endocrino della condizione menopausale, lieve mastodinia e mode-sto aumento della densità sono in relazione allo stimolo endocrino dovutoagli estrogeni in associazione. Questo stimolo può essere ridotto dal NOMACma non azzerato tout-court.

Quando sonopresenti disturbiclimaterici

‘‘ ‘‘Quando la scelta è contraccettiva

‘‘ ‘‘

6

- al dosaggio di 2,5 o 5 mg al dì dal 5° al 25° giorno inibisce sia l’o-vulazione sia la crescita follicolare;

* Ovarica: l’inibizione della crescita follicolare è certa dal dosaggio di2,5 mg/die, dal 5° al 26° giorno del ciclo;

* Genitale: dimostrata scientificamente dalla mancanza del muco filan-te di metà ciclo, dall’assenza del pattern “a foglia di felce” tipico delmuco ovulatorio, e dalla presenza di addensamento del reticolosecretorio glicoproteico cervicale che diventa non (o molto meno)permeabile a spermatozoi e batteri.

È stato dimostrato che un impianto subdermico contenente 55 mg di nome-gestrolo acetato è efficace nella prevenzione dell’ovulazione con un singo-lo impianto utilizzato per 1 anno.

In combinazione con gli estrogeni, e in particolare con l’estradiolo, i van-taggi del nomegestrolo acetato per la contraccezione sono molteplici per:

* eccellente profilo di neutralità metabolica;* azione positiva sull’osso, favorendone il metabolismo in senso

costruttivo, osteoblastico, capace di contrastare la tendenza all’o-steopenia;

* azione antiproliferativa sul tessuto mammario.

Profilo di sicurezza

La combinazione di NOMAC con estradiolo è già stata accuratamente valu-tata nella TOS. In particolare, vanno considerate 5 aree di evidenza:

1. Tromboembolismo venoso☛ L’uso di contraccettivi solo progestinici (monofasici) non è associato ad

aumento del rischio di ictus;

☛ L’azione del NOMAC sull’emostasi è sostanzialmente neutra;

☛ Non si modificano i livelli di plasminogeno e fibrinogeno;

☛ Aumenta invece significativamente, del 5-7%, il livello di anti-trombina(p< 0.01 vs valori basali): dato favorevole perché riduce la tendenza allaformazione di trombi;

☛ Nelle terapie estroprogestiniche il profilo più favorevole è nella combi-nazione con il levonorgestrel, ormai diventato il gold standard; dati peg-giorativi si hanno con i progestinici di 3a generazione (gestodene e deso-gestrel) (Box 4);

2. Iperplasia endometriale L’attività dei progestinici associati alla TOS in donne in menopausa nonisterectomizzate consiste nel prevenire l’aumento del rischio di iperpla-sia e di adenocarcinoma endometriale altrimenti associato all’uso di soliestrogeni.

In combinazionecon l’etradiolo, i vantaggi sono molti!

‘‘ ‘‘5 aree di evidenzada considerare in caso di combinazione di NOMAC con estradiolonelle TOS

‘‘ ‘‘

L’entità dell’effetto protettivo è correlata alla dose, alla durata del tratta-mento e al tipo di progestinico.Il NOMAC ha mostrato potente effetto induttivo della trasformazioneendometriale in senso secretivo, presupposto della sua azione protettiva.

3. Malattie cardiovascolariGli estrogeni regolano l’attività vascolare con due modalità:• direttamente, attraverso recettori localizzati nell’endotelio e nel tessu-

to muscolare liscio dei vasi;• modificando il profilo delle lipoproteine plasmatiche.Il calo estrogenico menopausale modifica in senso sfavorevole il profilo lipi-dico, modifica la distribuzione del grasso corporeo con importanti variazio-ni enzimatiche e, infine, modifica il metabolismo glucidico con un effettofinale di incremento del rischio cardiovascolare.Gli estrogeni somministrati in postmenopausa precoce (”time window” o“window of opportunity”), ossia nella finestra temporale critica favorevole,possono ridurre mortalità e morbilità cardiovascolare grazie all’aumento diproduzione dell’ossido nitrico. Tuttavia, questa azione protettiva può esse-re molto limitata dai progestinici. Il più negativo è il medrossiprogesteroneacetato (MAP), per la azione negativa sull’eNOS, già menzionata, che ridu-ce drasticamente la produzione di ossido nitrico, contrastando così l’azionedegli estrogeni. Studi sugli animali hanno invece dimostrato che il NOMACnon modifica l’azione favorevole degli estrogeni sui vasi coronarici. Sembraessere quindi amico della salute vascolare, in sinergia con gli estrogeni.L’impatto del NOMAC sul profilo lipidico è sostanzialmente neutrale.Ugualmente, restano invariati la glicemia, l’insulinemia, la tolleranza alglucosio e i livelli di emoglobina glicosilata.

7

GynecoNewsAggiornamenti dalla letteratura scientifica

BOX 4. Che cosa differenzia l’azione dei diversi progestinicisul rischio tromboembolico?Il fattore critico è costituito dai livelli di ossido nitrico (NO), potente vasodi-latatore con effetto antitrombotico. Questi livelli dipendono dall’azione di unenzima, l’eNOS: più è attivo, più NO è prodotto, migliore è la vasodilatazio-ne, minori sono i rischi di trombosi.• Levonorgestrel e NOMAC non modificano l’espressione dell’eNOS, come

dimostrato dai livelli stabili di eNOS mRNA.• Medrossiprogesterone acetato (MAP) e progesterone riducono drasticamen-

te l’eNOS, come dimostrato dalla significativa riduzione dell’eNOS mRNA; • Quest’azione sfavorevole del MAP e del progesterone è mediata dai recet-

tori glucocorticoidi e ha un ruolo chiave nell’iniziazione e nella progres-sione di eventi tromboembolici conseguenti alla terapia ormonale sostitu-tiva o contraccettiva;

• Né Levonorgestrel né NOMAC hanno alcuna azione sui recettori per i glu-cocorticoidi.

4. Neoplasie mammarieI dati sopra illustrati sull’attività del NOMAC sui diversi enzimi attivi nel tes-suto mammario e responsabili del metabolismo degli estrogeni sono moltotranquillizzanti. Consentono di differenziare l’azione negativa del MAP (edegli studi, come il WHI, condotti su donne trattate con estrogeni coniuga-ti e MAP, appunto) da quella di progestinici, quali il NOMAC, ad azione sen-z’altro più favorevole sulla mammella.

5. Metabolismo osseoL’associazione estradiolo/nomegestrolo acetato, nella TOS, si è dimostratacapace di ridurre significativamente tutti quattro i markers di riassorbimen-to osseo: fosfatasi alcalina totale, fosfatasi alcalina ossea, osteocalcina, pep-tidi del collagene di tipo I. Il NOMAC sembra addirittura potenziare glieffetti protettivi dell’estradiolo sull’osso.

Conclusioni

Il Nomegestrolo acetato è un progestinico duttile, versatile, potente, pre-gevole per:• selettività del legame con il recettore per il progesterone e scarsa o

assente affinità per i recettori degli altri ormoni steroidei: di conseguen-za ha una buona attività antiestrogenica, una potente attività antigona-dotropa mentre è privo di effetti androgenici, glucocorticoidi e mineral-corticoidi;

• è efficace nei disturbi associati al ciclo mestruale (in monoterapia) e neltrattamento dei sintomi climaterici (in associazione con estradiolo);

• ha ottime prospettive nella contraccezione orale, data la potente edefficace azione antigonadotropa;

• possiede un ottimo profilo di tollerabilità, per la neutralità metabolica,l’attività antiproliferativa sul tessuto mammario, l’azione protettiva neiconfronti dell’osso, quest’ultima in sinergia e potenziamento dell’azio-ne estrogenica.

Bibliografia

1. Di Carlo C, Savoia F (2010) Nomegestrolo acetato: farmacologia e aspetti clinici. Int J Exper ClinPharmacology 1-9

2. Lello S (2010) Nomegestrolo acetato: farmacologia, profilo di sicurezza ed efficacia terapeutica.Drugs 70(5):541-559

3. André G (2005) Attività sulla ghiandola mammaria di un derivato progestinico del 19-nor-proge-sterone: il nomegestrolo acetato. J Gynecol Obstet Biol Reprod 34(1):69-84

8

Il NOMAC è duttile, versatile,potente e pregevole

‘‘ ‘‘

Aggiornamenti dalla letteratura scientificaGynecoNews

SommarioF a s c i c o l o 2 - 2 0 1 1

Redaz ione ar t i co l i a cura d i A lessandra Graz iot t in*

Nomegestrolo acetato: duttile, efficace, convincente, anche per la contraccezione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

Disturbo disforico della fase luteale tardiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

Atrofia vaginale e gestione del pap-test borderline in menopausa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

Direttore Scientifico:Alessandra Graziottin

Vice Direttore Scientifico: Rocco Gallicchio

Direttore Responsabile:Anna Gallicchio

Prodotto derivato diMenopausa e Contraccezione. Interazioni con il pianeta donna

Registrazione del Tribunale di Milano n. 17 del 11 gennaio 2000 ISSN: 1592-6389

©smm - scientific multimedia 2000-2011www.smm-srl.it

Realizzazione Web:smm srl - scientific multimedia

Stampato in Italia

Per i Sigg. Medici - Fuori Commercio

Finito di stampare nel mesedi Dicembre 2011

* Centro di Ginecologia e Sessuologia Medica - “San Raffaele Resnati”, Milano

Tutte le novità dal sito

MenopausaContraccezioneInterazioni con il pianeta donna

• Nomegestrolo acetato: duttile, efficace, convincente,anche per la contraccezione

• Disturbo disforico della fase luteale tardiva

• Atrofia vaginale e gestione del pap-test borderline in menopausa

Aggiornamenti dalla letteratura scientifica

N.2 - Dicembre 2011GynecoNews

TH 020311 THX 0223

Dep

osito

c/o

AIF

A: 8

apr

ile 2

011

Gyneco Cop. 2-11_Gyneco Cop. 2/11 03/11/11 10:39 Pagina 1