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ADENOIPOFISI Sintesi di dieci diversi ormoni Sintesi regolata da:ormoni ipotalamici, neurotrasmettitori, ormoni periferici Essenziale per la regolazione di: crescita, sviluppo, funzione riproduttiva, risposta allo stress, metabolismo intermedio Punto di connessione tra SNC e periferia Esempio di circuito a feedback altamente integrato

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GH (growth hormone;somatotropina) Miscela di polipeptidi: 22,000 Da 20,000 Da Forme a basso peso molecolare Fino al 45% legato a GH-binding protein (forma troncata del recettore) Maggiore emivita Diminuzione dellattivit Reservoir

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REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE DI GH

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GsGs AC cAMP Ca 2+ K + GHRH cAMP GH IPOFISI somatostatina REGOLAZIONE DEL RILASCIO DI GH GiGi

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GHRELINA Prodotta nel fondo dello stomaco (ed in altri siti) Secrezione indotta da digiuno ed ipoglicemia Effetti: Stimolazione rilascio GHRH e GH Inibizione rilascio somatostatina Stimolazione dellappetito

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Profilo della secrezione di GH in un soggetto normale

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REGOLAZIONE DEL RILASCIO DI GH AUMENTANO IL RILASCIO: Sonno Stress Esercizio fisico Insulina (ipoglicemia) Arginina Glucagone Clonidina L-DOPA INIBISCONO IL RILASCIO: Acidi grassi IGF-1 Agonisti GH TEST DI SOPPRESSIONE: Carico di glucosio

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TRASDUZIONE DEL SEGNALE A VALLE DEL RECETTORE PER IL GH Appartiene alla famiglia dei recettori per le citochine Singolo dominio transmembrana Forme troncate (solubili e di membrana) Inibitori del recettore per il GH (pegvisomant): hanno singolo sito di legame Mutazioni del recettore: - s. di Laron - s. con forme troncate

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GH: MECCANISMO DAZIONE Recettori specifici: Fegato (gluconeogenesi) Adipociti (lipolisi) Fibroblasti Linfociti Cellule muscolari, etc. GHIGF I (somatomedina C) IGF II IGF I Produzione GH-dipendente Fegato, molti altri tessuti Recettore tirosin chinasico EFFETTI: Effetti metabolici insulino-simili Stimolo proliferazione e differenziamento cellulare

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STRUTTURA PRIMARIA DELLIGF-1 /SOMATOMEDINA C I residui nelle boxes sono identici ai residui nelle posizioni corrispondenti della molecola della proinsulina. (il dominio C non presenta alcuna omologia)

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* * mannose 6-P receptor

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EFFETTI METABOLICI DEL GH GH EFFETTI INDIRETTI (trofici ed anabolici) EFFETTI DIRETTI (anti- insulinici) Aumentata lipolisi Effetti iperglicemizzanti Fegato ed altri organi somatomedine Aumentata condrogenesi Aumentata sintesi proteica Proliferazione cellulare ( + ormoni tiroidei) (+ cortisolo)

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ANALOGHI DEL GH PER USO TERAPEUTICO I GH di origine animale non sono efficaci GH umano estrattivo Problemi:ridotta disponibilit S. di Creutzfeldt-Jacob variabilit nella purezza GH ricombinante (somatropina); Metionil-GH (somatrem) Emivita : 20 min; emivita biologica: 9-17 h Somministrazione s.c. una volta al d Preparati depot (i.m. 1-2 volte al mese) Analogo sintetico del GHRH (sermorelina): Meno costoso, meno efficace. Non efficace se il difetto ipofisario. IGF-1 ricombinante

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ANALOGHI DEL GH PER USO TERAPEUTICO I GH di origine animale non sono efficaci GH umano estrattivo Problemi:ridotta disponibilit S. di Creutzfeldt-Jacob variabilit nella purezza GH ricombinante (somatropina); Metionil-GH (somatrem) Emivita : 20 min; emivita biologica: 9-17 h Somministrazione s.c. una volta al d Preparati depot (i.m. 1-2 volte al mese) Analogo sintetico del GHRH (sermorelina): Meno costoso, meno efficace. Non efficace se il difetto ipofisario. IGF-1 ricombinante

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Risposta alliniezione i.m. di GH in 4 bambini ipopituitarici

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INDICAZIONI ALLA TERAPIA CON GH Deficit di GH da difetto ipofisario od ipotalamico (anche adulti) Sindrome di Turner Cachessia da AIDS Malassorbimento (s. dellintestino corto) Insufficienza renale nei bambini Bassa statura idiopatica (