Asse diencefalo-ipofisi-ovaio: il ciclo Asse diencefalo-ipofisi-ovaio: il ciclo mestruale e le amenorreemestruale e le amenorree

Prof. Guido Ambrosini

Università degli Studi di Padova

Ormoni coinvolti nel controllo della Ormoni coinvolti nel controllo della funzione riproduttivafunzione riproduttiva

La funzione riproduttiva nella donna è regolata La funzione riproduttiva nella donna è regolata dall’dall’asse IPOTALAMO-IPOFISI-OVAIOasse IPOTALAMO-IPOFISI-OVAIO, pertanto le , pertanto le sostanze chiamate in causa in tale regolazione sostanze chiamate in causa in tale regolazione sono:sono:

ORMONI IPOFISARI

ORMONI OVARICI

Def. di ormone: sostanza chimica prodotta da ghiandole a secrezione interna che viene riversata nel sangue e agisce influenzando e comandando l’attività funzionale di organi e tessuti bersaglio.

Asse ipotalamo-ipofisi-ovaioAsse ipotalamo-ipofisi-ovaio

Le Le gonadotropinegonadotropine ipofisarie sono 2: ipofisarie sono 2: FSH FSH ed ed LHLHSono glicoproteine dotate di due subunità:Sono glicoproteine dotate di due subunità:• la la subunità subunità αα è aspecifica e comune anche è aspecifica e comune anche

all’hCG e al TSHall’hCG e al TSH• la la subunità subunità ββ è ormono-specifica è ormono-specifica

Questi ormoni sono secreti con Questi ormoni sono secreti con pattern pulsatilepattern pulsatile: : le pulsazioni dell’LH mutano a seconda della le pulsazioni dell’LH mutano a seconda della fase del ciclo: in fase follicolare la frequenza è di fase del ciclo: in fase follicolare la frequenza è di un ‘pulse’ ogni 60-80 min., mentre in fase un ‘pulse’ ogni 60-80 min., mentre in fase luteinica la frequenza si riduce luteinica la frequenza si riduce progressivamente.progressivamente.

ORMONI IPOFISARI

• Durante Durante la vita fetalela vita fetale FSH ed LH sono molto FSH ed LH sono molto elevati e raggiungono un apice verso la 20° s.g.elevati e raggiungono un apice verso la 20° s.g.

• Alla nascitaAlla nascita si elevano transitoriamente per poi si elevano transitoriamente per poi ridiscendere l’LH verso il 4° mese e l’FSH verso ridiscendere l’LH verso il 4° mese e l’FSH verso il 4° anno di vitail 4° anno di vita

• Per tutta Per tutta l’età infantilel’età infantile le gonadotropine sono le gonadotropine sono molto bassemolto basse

• Alla pubertàAlla pubertà i valori di gonadotropine si elevano, i valori di gonadotropine si elevano, dapprima soltanto durante le ore di sonno. Nel dapprima soltanto durante le ore di sonno. Nel corso della vita riproduttiva i valori oscillano corso della vita riproduttiva i valori oscillano ciclicamenteciclicamente

• In menopausaIn menopausa entrambe le gonadotropine entrambe le gonadotropine aumentano: l’FSH mostra elevazioni superiori aumentano: l’FSH mostra elevazioni superiori rispetto all’LHrispetto all’LH

Un altro ormone ipofisario è la Un altro ormone ipofisario è la prolattinaprolattina: la sua : la sua secrezione segue un ritmo pulsatile sincrono con secrezione segue un ritmo pulsatile sincrono con quello dell’LH.quello dell’LH.

La sua azione si esplica sull’ovaio e sulla La sua azione si esplica sull’ovaio e sulla mammella:mammella:

sull’sull’ovaioovaio ha ha effetto luteotropoeffetto luteotropo, mantenendo i , mantenendo i recettori per l’LH sulle cellulerecettori per l’LH sulle cellule

a livello della a livello della mammellamammella induce la induce la trascrizione trascrizione dei genidei geni della caseina e dell’ della caseina e dell’ αα-lattalbumina-lattalbumina

ORMONI IPOFISARI

La PRL ha effetti fisiologici sull’ovaio; La PRL ha effetti fisiologici sull’ovaio; paradossalmente l’paradossalmente l’iperprolattinemiaiperprolattinemia ha ha un’azione deleteria sulla funzione ovarica:un’azione deleteria sulla funzione ovarica:

• in una prima fase blocca la sintesi di in una prima fase blocca la sintesi di progesterone, causando ipoluteinismoprogesterone, causando ipoluteinismo

• successivamente inibisce l’azione dell’FSH successivamente inibisce l’azione dell’FSH sulle cellule della granulosa, inibendo la sulle cellule della granulosa, inibendo la steroidogenesi e quindi prevenendo steroidogenesi e quindi prevenendo l’ovulazionel’ovulazione

• infine produce amenorrea infine produce amenorrea

La produzione di PRL dipende da numerosi La produzione di PRL dipende da numerosi fattori:fattori:

dopaminadopaminaormoni tiroideiormoni tiroideiandrogeniandrogeniglucocorticoidiglucocorticoidi

serotoninaserotoninaTRHTRHoppioidi endogenioppioidi endogeniestrogeniestrogeni

FATTORI INIBENTI

FATTORI STIMOLANTI

Nella donna l’ovaio è la principale ghiandola Nella donna l’ovaio è la principale ghiandola endocrina deputata alla sintesi degli steroidi endocrina deputata alla sintesi degli steroidi sessuali.sessuali.

La steroidogenesi si svolge nelle La steroidogenesi si svolge nelle cellule della cellule della granulosagranulosa, nelle , nelle cellule della teca internacellule della teca interna e nelle e nelle cellule interstizialicellule interstiziali..

Gli ormoni prodotti sono Gli ormoni prodotti sono estrogeniestrogeni, , androgeni androgeni ee progestiniciprogestinici..

ORMONI OVARICI

Tutte e tre le classi ormonali prodotte dall’ovaio Tutte e tre le classi ormonali prodotte dall’ovaio condividono la stessa struttura biochimica: l’condividono la stessa struttura biochimica: l’anelloanello ciclopentanoperidrofenantrenicociclopentanoperidrofenantrenico (dal (dal colesterolocolesterolo).).

La principale differenza chimica che permette di La principale differenza chimica che permette di raggruppare questi ormoni in tre classi distinte è il raggruppare questi ormoni in tre classi distinte è il numero di atomi di carbonionumero di atomi di carbonio che li costituisce: che li costituisce:

• 21 atomi di carbonio (C21) 21 atomi di carbonio (C21) progestinici progestinici• 19 atomi di carbonio (C19) 19 atomi di carbonio (C19) androgeni androgeni• 18 atomi di carbonio (C18) 18 atomi di carbonio (C18) estrogeni estrogeni

La tappa principale della steroidogenesi ovarica è la La tappa principale della steroidogenesi ovarica è la trasformazione del colesterolo in trasformazione del colesterolo in pregnenolonepregnenolone..

A partire da questo ormone, la steroidogenesi può A partire da questo ormone, la steroidogenesi può proseguire attraverso due vie diverse: proseguire attraverso due vie diverse: ΔΔ4 e 4 e ΔΔ5.5.

AndrostenedioneAndrostenedione e e testosteronetestosterone, prodotti , prodotti ultimi rispettivamente ultimi rispettivamente della via della via ΔΔ4 e 4 e ΔΔ5 5 vengono convertiti vengono convertiti rapidamente in rapidamente in estroneestrone ed ed estradioloestradiolo, , attraverso un processo attraverso un processo detto detto aromatizzazionearomatizzazione..

Meccanismo d’azione degli ormoni Meccanismo d’azione degli ormoni steroideisteroidei

gli steroidi sessuali penetrano nelle cellule gli steroidi sessuali penetrano nelle cellule bersagliobersaglio

contraggono un legame reversibile con recettori contraggono un legame reversibile con recettori specifici localizzati nel nucleospecifici localizzati nel nucleo

il recettore dopo il legame con l’ormone ha una il recettore dopo il legame con l’ormone ha una più alta affinità per siti nucleari chiamati più alta affinità per siti nucleari chiamati ‘estrogen response elements’‘estrogen response elements’

la doppia elica del DNA si svolge rendendo la doppia elica del DNA si svolge rendendo disponibile la trascrizione dei geni disponibile la trascrizione dei geni

Effetti degli ormoni sessualiEffetti degli ormoni sessuali

ESTRADIOLOESTRADIOLO: : è il è il principale estrogeno sintetizzato ed escreto principale estrogeno sintetizzato ed escreto dall’ovaiodall’ovaio..La sua sintesi deriva dal sinergismo tra cellule tecali e La sua sintesi deriva dal sinergismo tra cellule tecali e cellule della granulosa: in sede tecale sono infatti cellule della granulosa: in sede tecale sono infatti prodotti i precursori androgenici che verranno prodotti i precursori androgenici che verranno successivamente aromatizzati nella granulosa.successivamente aromatizzati nella granulosa.I suoi effetti a livello cellulare sono di tipo metabolico e I suoi effetti a livello cellulare sono di tipo metabolico e mitogenico, inducendo da un lato vie enzimatiche mitogenico, inducendo da un lato vie enzimatiche specifiche e dall’altro proliferazione cellulare.specifiche e dall’altro proliferazione cellulare.

ESTROGENI

ESTRONEESTRONE: : è il principale estrogeno in età menopausaleè il principale estrogeno in età menopausale

ESTRIOLOESTRIOLO: : è l’estrogeno presente in maggior quantità nell’urina, in quanto è l’estrogeno presente in maggior quantità nell’urina, in quanto è uno dei prodotti del metabolismo epatico di estradiolo ed è uno dei prodotti del metabolismo epatico di estradiolo ed estrone. La sua attività biologica è limitata dalla breve durata estrone. La sua attività biologica è limitata dalla breve durata del legame estriolo-recettore, per cui svolgerebbe piuttosto del legame estriolo-recettore, per cui svolgerebbe piuttosto un’azione anti-estrogenica (che lo renderebbe protettivo nei un’azione anti-estrogenica (che lo renderebbe protettivo nei confronti di alcune patologie ormono-dipendenti, come il confronti di alcune patologie ormono-dipendenti, come il carcinoma mammario), tuttavia le sue elevate concentrazioni gli carcinoma mammario), tuttavia le sue elevate concentrazioni gli conferiscono un’azione estrogenica sovrapponibile agli altri conferiscono un’azione estrogenica sovrapponibile agli altri ormoni della stessa classe.ormoni della stessa classe.

Effetti degli ormoni sessualiEffetti degli ormoni sessuali

E’ secreto dall’ovaio durante tutto il ciclo, ma la E’ secreto dall’ovaio durante tutto il ciclo, ma la sua produzione e quindi la sua concentrazione sua produzione e quindi la sua concentrazione rimangono basse fino a dopo l’ovulazione.rimangono basse fino a dopo l’ovulazione.La luteinizzazione delle cellule della granulosa La luteinizzazione delle cellule della granulosa comporta la formazione di elementi cellulari comporta la formazione di elementi cellulari deputati espressamente alla sintesi del deputati espressamente alla sintesi del progesterone.progesterone.

PROGESTERONE

Effetti degli ormoni sessualiEffetti degli ormoni sessuali

TESTOSTERONETESTOSTERONE: : è l’androgeno per antonomasia. Nella donna viene prodotto è l’androgeno per antonomasia. Nella donna viene prodotto per il 25% dall’ovaio, per il 25% dal surrene e per il 50% per il 25% dall’ovaio, per il 25% dal surrene e per il 50% dalla conversione periferica dell’androstenedione.dalla conversione periferica dell’androstenedione.Il testosterone come tale è attivo soltanto per la Il testosterone come tale è attivo soltanto per la differenziazione in senso maschile delle vie genitali differenziazione in senso maschile delle vie genitali nell’organogenesi (differenziazione dei dotti di Wolff).nell’organogenesi (differenziazione dei dotti di Wolff).Per tutte le altre azioni necessita della trasformazione nel Per tutte le altre azioni necessita della trasformazione nel suo metabolita più attivo, il suo metabolita più attivo, il diidrotestosterone diidrotestosterone (DHT)(DHT) tramite tramite la 5la 5αα-reduttasi.-reduttasi.

ANDROGENI

ANDROSTENEDIONEANDROSTENEDIONE: : è prodotto in ugual misura dall’ovaio e dal surrene. A livello è prodotto in ugual misura dall’ovaio e dal surrene. A livello ovarico sembra essere sintetizzato soprattutto a livello delle ovarico sembra essere sintetizzato soprattutto a livello delle cellule tecali, in quanto in menopausa, condizione in cui cellule tecali, in quanto in menopausa, condizione in cui prevalgono le cellule stromali rispetto a quelle corticali, la prevalgono le cellule stromali rispetto a quelle corticali, la sua produzione si riduce.sua produzione si riduce.

DEIDROEPIANDROSTERONE (DEA) DEIDROEPIANDROSTERONE (DEA) DEIDROEPIANDROSTERONE SOLFATO (DEAS)DEIDROEPIANDROSTERONE SOLFATO (DEAS): : il DEAS è lo steroide maggiormente rappresentato nel il DEAS è lo steroide maggiormente rappresentato nel plasma umano ed è prodotto per il 90% dal surrene. Il plasma umano ed è prodotto per il 90% dal surrene. Il principale metabolita del DEA e del DEAS è principale metabolita del DEA e del DEAS è l’l’androstenedioloandrostenediolo, che compete con l’estradiolo per il , che compete con l’estradiolo per il legame ai recettori estrogenici, per i quali ha spiccata legame ai recettori estrogenici, per i quali ha spiccata affinità. affinità.

Controllo della funzione riproduttivaControllo della funzione riproduttiva

La funzione riproduttiva è condizionata dal La funzione riproduttiva è condizionata dal SISTEMA NERVOSOSISTEMA NERVOSO e dal e dal SISTEMA SISTEMA ENDOCRINOENDOCRINO..

Il sistema nervoso opera in tempi ridottissimi Il sistema nervoso opera in tempi ridottissimi (millisecondi), mentre il sistema endocrino può (millisecondi), mentre il sistema endocrino può impiegare ore, giorni o settimane.impiegare ore, giorni o settimane.Ciò che colpisce è la modalità con cui Ciò che colpisce è la modalità con cui l’organismo mette in contatto due assi l’organismo mette in contatto due assi completamente diversi nella loro funzione e nei completamente diversi nella loro funzione e nei loro meccanismi d’azione.loro meccanismi d’azione.

Il cardine su cui convergono gli stimoli nervosi è Il cardine su cui convergono gli stimoli nervosi è l’l’IPOTALAMOIPOTALAMO, la cui azione consiste nel sintetizzare e , la cui azione consiste nel sintetizzare e secernere il secernere il GnRHGnRH ( (Gonadotropin Releasing HormoneGonadotropin Releasing Hormone).).La sua peculiarità è quella di operare in modo pulsatile.La sua peculiarità è quella di operare in modo pulsatile.Le strutture cerebrali che condizionano l’ipotalamo sono:Le strutture cerebrali che condizionano l’ipotalamo sono:

• sistema limbicosistema limbico: ha azioni di controllo della vita : ha azioni di controllo della vita vegetativa, del comportamento emotivo e dell’affettività. vegetativa, del comportamento emotivo e dell’affettività. Tramite ippocampo e amigdala ha rispettivamente effetto Tramite ippocampo e amigdala ha rispettivamente effetto stimolante e inibente la secrezione di GnRHstimolante e inibente la secrezione di GnRH

• corteccia cerebralecorteccia cerebrale: integra stimoli visivi, uditivi e tutte le : integra stimoli visivi, uditivi e tutte le informazioni provenienti dall’esterno. Agisce tramite informazioni provenienti dall’esterno. Agisce tramite segnali inviati al sistema limbicosegnali inviati al sistema limbico

• epifisiepifisi: produce melatonina modulandola in relazione al : produce melatonina modulandola in relazione al ciclo luce-buio. Ha effetto anti-riproduttivociclo luce-buio. Ha effetto anti-riproduttivo

• tronco cerebraletronco cerebrale: agisce tramite fasci noradrenergici e : agisce tramite fasci noradrenergici e serotoninergici, con effetto sia stimolante che inibente serotoninergici, con effetto sia stimolante che inibente

GnRHGnRHI I recettorirecettori per il GnRH si trovano in numerosi tessuti, tra cui le per il GnRH si trovano in numerosi tessuti, tra cui le gonadi, la mammella e la placenta, ma soprattutto gonadi, la mammella e la placenta, ma soprattutto nelle cellule nelle cellule gonadotrope dell’ipofisigonadotrope dell’ipofisi..Questi recettori sono soggetti a fenomeni di desensibilizzazione e di Questi recettori sono soggetti a fenomeni di desensibilizzazione e di ‘‘down regulationdown regulation’ quando vengono stimolati per molto tempo. Su ’ quando vengono stimolati per molto tempo. Su questo fenomeno si basa l’impiego di farmaci agonisti del GnRH allo questo fenomeno si basa l’impiego di farmaci agonisti del GnRH allo scopo di inibire la funzione riproduttiva.scopo di inibire la funzione riproduttiva.

Proprio per evitare il fenomeno della down regulation, il GnRH viene Proprio per evitare il fenomeno della down regulation, il GnRH viene secreto in modo pulsatile:secreto in modo pulsatile:

durante la fase folicolare iniziale i pulses hanno bassa ampiezza e durante la fase folicolare iniziale i pulses hanno bassa ampiezza e frequenzafrequenza

durante la fase follicolare intermedia e tardiva la frequenza di durante la fase follicolare intermedia e tardiva la frequenza di scarica aumentascarica aumenta

durante la fase luteinica la frequenza di scarica decrescedurante la fase luteinica la frequenza di scarica decresceA questa pulsatilità corrisponde poi quella della secrezione di FSH e A questa pulsatilità corrisponde poi quella della secrezione di FSH e LH.LH.

Controllo endocrino della funzione Controllo endocrino della funzione riproduttivariproduttiva

La secrezione delle gonadotropine è regolata, oltre che La secrezione delle gonadotropine è regolata, oltre che da segnali nervosi, anche da un da segnali nervosi, anche da un sistema di feedbacksistema di feedback, o , o retroazione. Si possono distinguere:retroazione. Si possono distinguere:

feedback ultracortofeedback ultracorto: il : il GnRHGnRH controlla la sua stessa controlla la sua stessa sintesi e secrezionesintesi e secrezione

feedback cortofeedback corto: : FSHFSH ed ed LHLH esercitano un’azione esercitano un’azione frenante la loro stessa secrezione e raggiungerebbero frenante la loro stessa secrezione e raggiungerebbero l’ipotalamo mediante un flusso retrogrado attraverso il l’ipotalamo mediante un flusso retrogrado attraverso il circolo portale ipofisariocircolo portale ipofisario

feedback lungofeedback lungo: gli : gli ormoni ovariciormoni ovarici regolano la loro regolano la loro stessa secrezione *stessa secrezione *

*Le peculiarità del feedback lungo sono date dal fatto *Le peculiarità del feedback lungo sono date dal fatto che gli ormoni ovarici sono due (estradiolo e che gli ormoni ovarici sono due (estradiolo e progesterone) e che l’azione del feedback è duplice: a progesterone) e che l’azione del feedback è duplice: a livello ipotalamico e ipofisario. Inoltre livello ipotalamico e ipofisario. Inoltre il feedback può il feedback può essere sia negativo che positivoessere sia negativo che positivo..

il feedbck negativo degli estrogeni è sovrapponibile a il feedbck negativo degli estrogeni è sovrapponibile a quello di molti altri sistemi (cortisoloquello di molti altri sistemi (cortisoloACTH, ormoni ACTH, ormoni tiroideitiroideiTSH)TSH)

il feedback positivo degli estrogeni è responsabile del il feedback positivo degli estrogeni è responsabile del picco di gonadotropinepicco di gonadotropine che permette l’ovulazione: è che permette l’ovulazione: è necessario che le concentrazioni di estradiolo si necessario che le concentrazioni di estradiolo si mantengano al di sopra di una certa soglia (150-200 mantengano al di sopra di una certa soglia (150-200 pg/l) per un tempo sufficiente (36-48 h) perché il pg/l) per un tempo sufficiente (36-48 h) perché il feedback inverta il suo meccanismo feedback inverta il suo meccanismo

Controllo ovarico dell’FSHControllo ovarico dell’FSH

Sebbene le due gonadotropine (FSH ed LH) siano Sebbene le due gonadotropine (FSH ed LH) siano controllate dagli stessi fattori endocrini e siano prodotte controllate dagli stessi fattori endocrini e siano prodotte dalle stesse cellule ipofisarie, il loro andamento non è dalle stesse cellule ipofisarie, il loro andamento non è parallelo:parallelo:

• nel periodo follicolare il rapporto FSH/LH è circa =1nel periodo follicolare il rapporto FSH/LH è circa =1• in fase preovulatoria si abbassain fase preovulatoria si abbassa• resta <1 nella fase luteinicaresta <1 nella fase luteinica• il rapporto FSH/LH inoltre è alto prima della pubertà, nel il rapporto FSH/LH inoltre è alto prima della pubertà, nel

post-partum, nella disgenesia gonadica e in menopausapost-partum, nella disgenesia gonadica e in menopausa• i livelli di LH superano invece quelli dell’FSH in alcune i livelli di LH superano invece quelli dell’FSH in alcune

condizioni, come la PCOScondizioni, come la PCOS

L’FSH infatti dipende da altri sistemi di controllo, oltre L’FSH infatti dipende da altri sistemi di controllo, oltre quelli precedentemente descritti: uno di questi è quelli precedentemente descritti: uno di questi è l’l’INIBINAINIBINA..L’inibina viene prodotta dalle cellule della granulosa in L’inibina viene prodotta dalle cellule della granulosa in risposta all’azione dell’FSH e si accumula nel fluido risposta all’azione dell’FSH e si accumula nel fluido follicolare. La sua azione consiste nel follicolare. La sua azione consiste nel blocco selettivo blocco selettivo della secrezione dell’FSHdella secrezione dell’FSH e in un e in un effetto paracrino effetto paracrino sull’ovaiosull’ovaio frenando la produzione di estrogeni e frenando la produzione di estrogeni e favorendo quella di androgeni.favorendo quella di androgeni.

Altri ormoni deputati alla regolazione dell’FSH sono Altri ormoni deputati alla regolazione dell’FSH sono l’l’ACTIVINAACTIVINA, prodotta dalla dimerizzazione delle molecole , prodotta dalla dimerizzazione delle molecole di inibina e la di inibina e la FOLLISTATINAFOLLISTATINA, i cui effetti sulla sintesi e , i cui effetti sulla sintesi e secrezione dell’FSH non sono però conosciuti nei secrezione dell’FSH non sono però conosciuti nei dettagli.dettagli.

OvogenesiOvogenesi

In un ovaio alla nascita vi In un ovaio alla nascita vi sono circa sono circa 2 milioni di 2 milioni di ovociti primariovociti primari, ma molti , ma molti regrediscono durante l’ regrediscono durante l’ infanzia e in adolescenza infanzia e in adolescenza se ne ritrovano se ne ritrovano non più di non più di 40 mila40 mila. Di questi solo . Di questi solo 400 circa diventano 400 circa diventano ovociti secondari e ovociti secondari e vengono emessi vengono emessi all’ovulazione nel periodo all’ovulazione nel periodo fertile.fertile.

Maturazione dell’ovocitaMaturazione dell’ovocita

Durante il primo periodo della vita fetale, Durante il primo periodo della vita fetale, l’ovogonio prolifera per l’ovogonio prolifera per divisione mitoticadivisione mitotica..

L’ovogonio si ingrandisce (auxocitosi) per formare L’ovogonio si ingrandisce (auxocitosi) per formare l’l’ovocita ovocita primarioprimario prima della nascita; non appena questo si forma, cellule prima della nascita; non appena questo si forma, cellule stromali dell’ovaio lo circondano, costituendo il stromali dell’ovaio lo circondano, costituendo il follicolo primordialefollicolo primordiale..

N.B.N.B. L’auxocitosi negli ovociti è incomparabilmente più pronunciata che L’auxocitosi negli ovociti è incomparabilmente più pronunciata che negli spermatociti, ed ha come conseguenza l’enorme negli spermatociti, ed ha come conseguenza l’enorme accrescimento della cellula uovo, che può raggiungere accrescimento della cellula uovo, che può raggiungere dimensioni dimensioni gigantesche rispetto alle altre cellule dell’organismogigantesche rispetto alle altre cellule dell’organismo. .

Durante l’auxocitosi il Durante l’auxocitosi il nucleonucleo aumenta considerevolmente di aumenta considerevolmente di dimensione e i cromosomi si despiralizzano. dimensione e i cromosomi si despiralizzano.

Crescita e maturazione del follicoloCrescita e maturazione del follicoloIl patrimonio ovocitario e follicolare della donna si forma, Il patrimonio ovocitario e follicolare della donna si forma, durante la quale gli ovociti si circondano di cellule di durante la quale gli ovociti si circondano di cellule di origine mesodermica che costituiscono la granulosa origine mesodermica che costituiscono la granulosa follicolo primordialefollicolo primordiale..

Durante la seconda metà della vita intrauterina e per tutto Durante la seconda metà della vita intrauterina e per tutto il periodo pre-puberale un certo numero di follicoli inizia il il periodo pre-puberale un certo numero di follicoli inizia il processo di crescita con la formazione di due o più strati processo di crescita con la formazione di due o più strati di cellule della granulosa di cellule della granulosa follicolo primariofollicolo primario..

I cicli maturativi che in tal modo si avviano restano I cicli maturativi che in tal modo si avviano restano costantemente incompleti e si concludono invariabilmente costantemente incompleti e si concludono invariabilmente con l’con l’atresiaatresia in questo modo il numero di follicoli si in questo modo il numero di follicoli si riduce enormemente dalla vita intrauterina alla pubertà.riduce enormemente dalla vita intrauterina alla pubertà.

Nella vita fertile ogni giorno un certo numero di follicoli Nella vita fertile ogni giorno un certo numero di follicoli inizia a crescere: il primo evento è, come in epoca inizia a crescere: il primo evento è, come in epoca prepuberale, la moltiplicazione delle cellule della prepuberale, la moltiplicazione delle cellule della granulosa granulosa follicolo primariofollicolo primario..

A tre cicli di distanza dall’ovulazione si forma la teca A tre cicli di distanza dall’ovulazione si forma la teca interna interna follicolo secondario o preantralefollicolo secondario o preantrale..

A due cicli dall’ovulazione, a seguito della coalescenza di A due cicli dall’ovulazione, a seguito della coalescenza di piccole lacune ripiene di liquido sieroso che si vengono a piccole lacune ripiene di liquido sieroso che si vengono a formare tra le cellule della granulosa si forma il formare tra le cellule della granulosa si forma il follicolo follicolo terziario o antraleterziario o antrale..

Nei primi quattro giorni di ogni ciclo ha luogo il Nei primi quattro giorni di ogni ciclo ha luogo il reclutamento finalereclutamento finale, cioè si completa la maturazione di , cioè si completa la maturazione di quei follicoli che hanno raggiunto dimensioni tra i 2 e i 5 quei follicoli che hanno raggiunto dimensioni tra i 2 e i 5 mm.mm.

I follicoli reclutati variano da 1 a 5 e si trovano nell’ovaio I follicoli reclutati variano da 1 a 5 e si trovano nell’ovaio controlaterale a quello in cui era presente il corpo luteo controlaterale a quello in cui era presente il corpo luteo nel ciclo precedente.nel ciclo precedente.

Il liquido presente nella cavità follicolare aumenta, Il liquido presente nella cavità follicolare aumenta, determinando l’espansione dell’antro; inoltre le cellule determinando l’espansione dell’antro; inoltre le cellule della granulosa a ridosso dell’ovocita lo circondano della granulosa a ridosso dell’ovocita lo circondano dando origine al cumulo ooforo dando origine al cumulo ooforo follicolo di De Graaffollicolo di De Graaf..

Nell’arco dei primi cinque giorni del ciclo un solo follicolo Nell’arco dei primi cinque giorni del ciclo un solo follicolo acquista i caratteri della dominanza.acquista i caratteri della dominanza.

Selezione del follicolo dominanteSelezione del follicolo dominante

Nel pool dei follicoli reclutati all’inizio di ogni ciclo Nel pool dei follicoli reclutati all’inizio di ogni ciclo solo solo unouno compie tutte le tappe dello sviluppo compie tutte le tappe dello sviluppo fino fino all’ovulazioneall’ovulazione..

Sul piano endocrino la caratteristica principale del Sul piano endocrino la caratteristica principale del follicolo dominante è la capacità di concentrare nel suo follicolo dominante è la capacità di concentrare nel suo fluido FSH ed estradiolo.fluido FSH ed estradiolo.

La presenza di un elevato rapporto tra estrogeni ed La presenza di un elevato rapporto tra estrogeni ed androgeni è condizione indispensabile per proseguire il androgeni è condizione indispensabile per proseguire il processo maturativo ed evitare l’atresia. processo maturativo ed evitare l’atresia.

REQUISITI PER LA SELEZIONE DEL FOLLICOLO DOMINANTE:• diametro 5-8 mm• teca molto vascolarizzata• molte cellule della granulosa con aspetto ‘normale’• capacità di concentrare FSH ed E2 nel liquido follicolare

Controllo ormonale della Controllo ormonale della follicologenesifollicologenesi

FSHFSH: agisce essenzialmente sulle cellule della : agisce essenzialmente sulle cellule della granulosa:granulosa:

differenziazione morfologica delle celluledifferenziazione morfologica delle cellule induzione recettoriale nei confronti di se stesso e dell’LHinduzione recettoriale nei confronti di se stesso e dell’LH secrezione di peptidi come inibina e fattori di crescitasecrezione di peptidi come inibina e fattori di crescita stimolazione dell’attività aromatasicastimolazione dell’attività aromatasica

LHLH: agisce soprattutto sul follicolo preovulatorio:: agisce soprattutto sul follicolo preovulatorio: blocco della mitosiblocco della mitosi stimolazione della sintesi del progesteronestimolazione della sintesi del progesterone dissociazione delle gap junctions tra le varie celluledissociazione delle gap junctions tra le varie cellule stimolazione dell’attivatore del plasminogenostimolazione dell’attivatore del plasminogeno

ESTRADIOLOESTRADIOLO: ha effetti potenzianti l’FSH ed anti-: ha effetti potenzianti l’FSH ed anti-atresizzanti:atresizzanti:

stimolazione delle cellule della granulosastimolazione delle cellule della granulosa costituzione dell’antrocostituzione dell’antro espressione dei recettori per le gonadotropineespressione dei recettori per le gonadotropine inibizione della sintesi di androgeniinibizione della sintesi di androgeni stimolazione dell’attività aromatasicastimolazione dell’attività aromatasica

ANDROGENIANDROGENI: hanno comportamento diametralmente : hanno comportamento diametralmente opposto a seconda della presenza o meno di FSH:opposto a seconda della presenza o meno di FSH:

essenziali alla crescita del follicolo (substrati dell’aromatasi) se è essenziali alla crescita del follicolo (substrati dell’aromatasi) se è presente FSHpresente FSH

inducenti atresia in assenza di FSHinducenti atresia in assenza di FSH

GROWTH FACTORS:GROWTH FACTORS: insulinainsulina: favorisce le attività generali della cellula, stimola la : favorisce le attività generali della cellula, stimola la

funzione aromatasica e la sintesi di androgeni, promuove la funzione aromatasica e la sintesi di androgeni, promuove la sintesi dei recettori nelle cellule della granulosasintesi dei recettori nelle cellule della granulosa

insulin-like growth factor (IGF-1)insulin-like growth factor (IGF-1): potenzia gli effetti di FSH ed : potenzia gli effetti di FSH ed estradiolo ed ha azioni sovrapponibili a quelle dell’insulinaestradiolo ed ha azioni sovrapponibili a quelle dell’insulina

INIBINA:INIBINA: inibisce l’aromatasiinibisce l’aromatasi stimola la sintesi del progesteronestimola la sintesi del progesterone

ATTIVATORI DEL PLASMINOGENOATTIVATORI DEL PLASMINOGENO: sono responsabili : sono responsabili della rottura della parete follicolare durante l’ovulazionedella rottura della parete follicolare durante l’ovulazione

Maturazione dell’ovocitaMaturazione dell’ovocita

Quando il follicolo matura, l’ovocita primario, Quando il follicolo matura, l’ovocita primario, rimasto fino a questo momento quiescente, rimasto fino a questo momento quiescente, aumenta di volume e aumenta di volume e completa la I divisione completa la I divisione meiotica poco prima dell’ovulazionemeiotica poco prima dell’ovulazione: : l’l’ovocita ovocita secondariosecondario riceve la maggior parte del riceve la maggior parte del citoplasma, ed una parte minima il citoplasma, ed una parte minima il primo primo corpuscolo polarecorpuscolo polare..

OvogoniOvogonioo

Ovocito I + cell. del tessuto connettivoOvocito I + cell. del tessuto connettivo(follicolo primordiale)(follicolo primordiale)

Ovocito II + 1 corpuscolo polareOvocito II + 1 corpuscolo polare

Cellula uovo + 1 corpuscolo polareCellula uovo + 1 corpuscolo polare

Mitosi-Mitosi- prima della nascita prima della nascita

profase arrestata fino profase arrestata fino

alla pubertàalla pubertà

Meiosi I- Meiosi I- dalla pubertàdalla pubertà

Meiosi II- Meiosi II- si arresta in metafasesi arresta in metafase

2.oo

o.oo

o

2.oo

o.oo

o

40.0

00

40.0

00

400

400

OvulazioneOvulazione

Le ultime tappe maturative dell’ovocita vengono Le ultime tappe maturative dell’ovocita vengono stimolate dal stimolate dal picco di LHpicco di LH:: maturazione della zona pellucidamaturazione della zona pellucida preparazione della reazione corticale (necessaria per preparazione della reazione corticale (necessaria per

il blocco della polispermia)il blocco della polispermia) ripresa della meiosi: il picco dell’LH ripresa della meiosi: il picco dell’LH induce il induce il

completamento della I divisione meioticacompletamento della I divisione meiotica, l’ estrusione , l’ estrusione del primo globulo polare e l’ arresto alla metafase del primo globulo polare e l’ arresto alla metafase delle II divisione meioticadelle II divisione meiotica

Inoltre il picco di LH induce rapido aumento di volume Inoltre il picco di LH induce rapido aumento di volume del follicolo, protrusione del follicolo sulla superficie del follicolo, protrusione del follicolo sulla superficie ovarica e infine il suo scoppio.ovarica e infine il suo scoppio.

La rottura del follicolo con estrusione dell’ovocita e del La rottura del follicolo con estrusione dell’ovocita e del cumulo ooforo sono conseguenti a cumulo ooforo sono conseguenti a importanti importanti modificazioni della struttura follicolaremodificazioni della struttura follicolare::

1.1. indebolimento della parete follicolare con indebolimento della parete follicolare con dissociazione di fibroblasti e delle cellule tecali: dissociazione di fibroblasti e delle cellule tecali: dovuto soprattutto all’azione del plasminogenodovuto soprattutto all’azione del plasminogeno

2.2. dissociazione delle cellule della granulosa e dissociazione delle cellule della granulosa e aumento della pressione colloidosmotica: l’LH aumento della pressione colloidosmotica: l’LH induce lisi delle gap junctions e depolimerizzazione induce lisi delle gap junctions e depolimerizzazione dei proteoglicani della matricedei proteoglicani della matrice

3.3. disgregazione della teca esterna: la degradazione disgregazione della teca esterna: la degradazione del collagene avviene per opera delle collagenasi, del collagene avviene per opera delle collagenasi, attivate dalla plasminaattivate dalla plasmina

4.4. contrazione delle cellule muscolari lisce della teca contrazione delle cellule muscolari lisce della teca esternaesterna

Maturazione dell’ovocitaMaturazione dell’ovocita

All’ovulazione il nucleo dell’ovocita secondario All’ovulazione il nucleo dell’ovocita secondario inizia la inizia la II divisione meioticaII divisione meiotica progredendo solo fino progredendo solo fino alla metafasealla metafase

Solo se uno spermatozoo penetra nell’ ovocita Solo se uno spermatozoo penetra nell’ ovocita secondario, viene completata la II divisione secondario, viene completata la II divisione meiotica, determinando la formazione dell’meiotica, determinando la formazione dell’ovocita fecondato o uovo maturoovocita fecondato o uovo maturo e del e del IIIIcorpuscolo polarecorpuscolo polare, che andrà a degenerare., che andrà a degenerare.

Corpo luteoCorpo luteo

Dopo l’ovulazione le cellule della granulosa si ipertrofizzano ed Dopo l’ovulazione le cellule della granulosa si ipertrofizzano ed assumono aspetto vacuolato. Accumulano inoltre nel loro assumono aspetto vacuolato. Accumulano inoltre nel loro citoplasma un citoplasma un pigmento giallopigmento giallo ricco di lipidi e di colesterolo. ricco di lipidi e di colesterolo.Il corpo luteo è composto da due tipi cellulari, derivanti dalla Il corpo luteo è composto da due tipi cellulari, derivanti dalla granulosa e dalla teca: le granulosa e dalla teca: le cellule granulosa luteinichecellule granulosa luteiniche e le e le cellule cellule teca luteinicheteca luteiniche. Entrambe partecipano all’attività secretiva . Entrambe partecipano all’attività secretiva dell’estradiolo e soprattutto del progesterone.dell’estradiolo e soprattutto del progesterone.Il controllo ormonale del corpo luteo è affidato all’LH e in caso di Il controllo ormonale del corpo luteo è affidato all’LH e in caso di gravidanza all’hCG.gravidanza all’hCG.La La luteolisiluteolisi avviene in parte per il venir meno della secrezione di LH, avviene in parte per il venir meno della secrezione di LH, in parte per l’attività di sostanze ad azione luteolitica:in parte per l’attività di sostanze ad azione luteolitica:

• PGF2PGF2αα: causa perdita dei recettori per l’LH: causa perdita dei recettori per l’LH• ossitocinaossitocina: riduce la sintesi del progesterone: riduce la sintesi del progesterone• citochinecitochine (soprattutto (soprattutto TNFTNFαα): bloccano alcuni enzimi responsabili della ): bloccano alcuni enzimi responsabili della

sintesi del progesteronesintesi del progesterone

Atresia follicolareAtresia follicolare

Il destino opposto all’ovulazione è l’atresia follicolare.Il destino opposto all’ovulazione è l’atresia follicolare.

Essa è appannaggio dei Essa è appannaggio dei follicoli che non hanno follicoli che non hanno caratteristiche di dominanzacaratteristiche di dominanza, e soprattutto che sono , e soprattutto che sono caratterizzati dalla presenza di alte quantità di androgeni.caratterizzati dalla presenza di alte quantità di androgeni.

Gli Gli androgeni nella loro forma 5 androgeni nella loro forma 5 αα ridotta ridotta (che prevale nei (che prevale nei follicoli non destinati alla dominanza) inducono la follicoli non destinati alla dominanza) inducono la morte morte delle cellule della granulosadelle cellule della granulosa legandosi a recettori legandosi a recettori specifici (purchè il follicolo non concentri elevate quantità specifici (purchè il follicolo non concentri elevate quantità di FSH).di FSH).

Ciclo mestrualeCiclo mestruale

Per ciclo mestruale si intende Per ciclo mestruale si intende il tempo che il tempo che intercorre tra il primo giorno di sanguinamento intercorre tra il primo giorno di sanguinamento uterino ed il primo giorno del ciclo successivouterino ed il primo giorno del ciclo successivo..

In condizioni fisiologiche dura In condizioni fisiologiche dura 28 giorni28 giorni..

Nel suo corso si osservano oscillazioni Nel suo corso si osservano oscillazioni nell’andamento degli ormoni sessuali, che nell’andamento degli ormoni sessuali, che consentono di riconoscere consentono di riconoscere fasi diverse del fasi diverse del ciclo ciclo ovaricoovarico e di quello e di quello endometrialeendometriale..

Ciclo ovaricoCiclo ovaricoE’ suddivisibile inE’ suddivisibile in fase follicolarefase follicolare

fase luteinicafase luteinicaseparate da dalla separate da dalla fase ovulatoriafase ovulatoria..

iniziale crescita e successiva caduta iniziale crescita e successiva caduta dell’FSH (per feedback negativo) e progressivo aumento dell’FSH (per feedback negativo) e progressivo aumento dell’estradiolo dell’estradiolo crescita e maturazione del follicolo ooforo crescita e maturazione del follicolo ooforo

il picco di LH (e di FSH) succede all’acme il picco di LH (e di FSH) succede all’acme della secrezione di estradiolodella secrezione di estradiolo

il corpo luteo produce quantità via via il corpo luteo produce quantità via via crescenti di progesterone, i cui livelli poi decrescono crescenti di progesterone, i cui livelli poi decrescono progressivamente a partire dall’8°-9° giorno dall’ovulazioneprogressivamente a partire dall’8°-9° giorno dall’ovulazione

FASE FOLLICOLARE

FASE LUTEINICA

FASE OVULATORIA

Ciclo endometrialeCiclo endometriale

L’endometrio è un epitelio costituito da due L’endometrio è un epitelio costituito da due diversi strati:diversi strati:

lo lo strato basalestrato basale non ormono-sensibile, che non ormono-sensibile, che rimane anche dopo lo sfaldamento mestruale rimane anche dopo lo sfaldamento mestruale e da cui riparte la proliferazione dello strato e da cui riparte la proliferazione dello strato sovrastantesovrastante

lo lo strato funzionalestrato funzionale, costituito dall’epitelio , costituito dall’epitelio superficiale, dalle ghiandole e da un superficiale, dalle ghiandole e da un abbondante tessuto stromale; risente dello abbondante tessuto stromale; risente dello stimolo degli steroidi gonadicistimolo degli steroidi gonadici

Ciclo endometrialeCiclo endometriale

Il ciclo endometriale si compone di 4 fasi:Il ciclo endometriale si compone di 4 fasi:1)1) fase rigenerativafase rigenerativa: nei primissimi giorni del ciclo, : nei primissimi giorni del ciclo,

consiste nell’iniziale ma incompleta ricostruzione consiste nell’iniziale ma incompleta ricostruzione dell’epitelio di superficie. Non sembra richiedere uno dell’epitelio di superficie. Non sembra richiedere uno stimolo ormonale. Le ghiandole appaiono brevi e stimolo ormonale. Le ghiandole appaiono brevi e rettilineerettilinee

2)2) fase proliferativafase proliferativa: si caratterizza per l’aumento di : si caratterizza per l’aumento di spessore dell’epitelio, la tortuosità delle ghiandole e spessore dell’epitelio, la tortuosità delle ghiandole e la superficializzazione delle a. spirali; la superficializzazione delle a. spirali; prevale prevale l’azione degli estrogenil’azione degli estrogeni

3)3) fase secretivafase secretiva: le ghiandole appaiono ulteriormente : le ghiandole appaiono ulteriormente dilatate ed hanno una forma festonata; dilatate ed hanno una forma festonata; prevale prevale l’azione del progesteronel’azione del progesterone

4)4) fase desquamativafase desquamativa: la caduta ormonale provoca la : la caduta ormonale provoca la degenerazione dell’epitelio a partire dalle a. spirali degenerazione dell’epitelio a partire dalle a. spirali

Nel corso del flusso mestruale si innescano Nel corso del flusso mestruale si innescano meccanismi atti a frenarne l’intensitàmeccanismi atti a frenarne l’intensità e ad e ad impedire che si trasformi in una menorragia.impedire che si trasformi in una menorragia.

Si formano Si formano trombi di piastrinetrombi di piastrine e si accumulano e si accumulano quantità crescenti di quantità crescenti di fibrinafibrina

Si innesca una Si innesca una vasocostrizionevasocostrizione indotta dalla indotta dalla PGF2PGF2αα e dal trombossano e dal trombossano

La La rigenerazione epitelialerigenerazione epiteliale è stimolata dagli è stimolata dagli estrogeni, che riprendono a salire fin dal primo estrogeni, che riprendono a salire fin dal primo giorno della fase desquamativagiorno della fase desquamativa

Anche la Anche la MUCOSA ENDOCERVICALEMUCOSA ENDOCERVICALE presenta presenta variazioni cicliche in risposta alle modificazioni ormonali:variazioni cicliche in risposta alle modificazioni ormonali:

all’inizio della fase estrogenicaall’inizio della fase estrogenica le ghiandole cervicali le ghiandole cervicali sono modicamente ramificate con un sono modicamente ramificate con un rivestimento rivestimento epiteliale basso epiteliale basso

più avanti, più avanti, nella stessa fasenella stessa fase, si notano numerose , si notano numerose ramificazioni ghiandolari, l'epitelio di rivestimento si fa ramificazioni ghiandolari, l'epitelio di rivestimento si fa molto alto, con molto alto, con cellule disposte a palizzatacellule disposte a palizzata; questo ; questo epitelio è ricco di epitelio è ricco di secrezioni di tipo mucososecrezioni di tipo mucoso che si che si riversano nel lume ghiandolareriversano nel lume ghiandolare

in fase progestinicain fase progestinica il lume ghiandolare è più ristretto, si il lume ghiandolare è più ristretto, si riducono le ramificazioni delle ghiandole e l'epitelio riducono le ramificazioni delle ghiandole e l'epitelio mostra una mostra una scarsissima secrezione mucosascarsissima secrezione mucosa

Il muco cervicale svolge una Il muco cervicale svolge una duplice funzioneduplice funzione, , perché da un lato ha il compito di rappresentare perché da un lato ha il compito di rappresentare una una ‘barriera biologica’‘barriera biologica’ tra cavità uterina ed tra cavità uterina ed ambiente esterno, ma dall'altro ha quello di ambiente esterno, ma dall'altro ha quello di favorire il passaggio degli spermatozoifavorire il passaggio degli spermatozoi, e anzi di , e anzi di proteggerli dalle secrezioni vaginali acide. proteggerli dalle secrezioni vaginali acide. Durante la prima fase del ciclo, con l'aumentare dei Durante la prima fase del ciclo, con l'aumentare dei

tassi di estrogeni circolanti, la produzione giornaliera tassi di estrogeni circolanti, la produzione giornaliera di muco cervicale aumenta notevolmente di muco cervicale aumenta notevolmente

Durante la fase luteale, sotto l'azione del Durante la fase luteale, sotto l'azione del progesterone, il muco cervicale perde tutte le qualità progesterone, il muco cervicale perde tutte le qualità acquisite durante la stimolazione estrogenica: diviene acquisite durante la stimolazione estrogenica: diviene scarso, viscoso, opaco e inadatto al passaggio degli scarso, viscoso, opaco e inadatto al passaggio degli spermatozoispermatozoi

Le modificazioni ormonali inducono effetti anche a livello Le modificazioni ormonali inducono effetti anche a livello del del MIOMETRIOMIOMETRIO::

durante il periodo follicolare durante il periodo follicolare gli estrogeni aumentano gli estrogeni aumentano le capacità contrattili del miometriole capacità contrattili del miometrio e inducono e inducono l’espressione dei recettori per l’ossitocinal’espressione dei recettori per l’ossitocina

durante il periodo luteinico durante il periodo luteinico il progesteroneil progesterone al contrario al contrario ne riduce il tono basalene riduce il tono basale

l’attività contrattile miometriale risale nel corso della l’attività contrattile miometriale risale nel corso della mestruazione, potendo raggiungere livelli tali da mestruazione, potendo raggiungere livelli tali da provocare dolore (provocare dolore (dismenorreadismenorrea))

Allo stesso modo le Allo stesso modo le TUBETUBE sono influenzate dallo stimolo ormonale: sono influenzate dallo stimolo ormonale: gli estrogeni promuovono lo sviluppo dell’epitelio tubarico che da gli estrogeni promuovono lo sviluppo dell’epitelio tubarico che da

piatto diventa alto e spesso. Le ciglia vibratili si allungano ed piatto diventa alto e spesso. Le ciglia vibratili si allungano ed iniziano a muoversi in modo sincrono, la muscolatura comincia a iniziano a muoversi in modo sincrono, la muscolatura comincia a contrarsicontrarsi

nella fase luteinica aumenta l’attività secretiva (muco), le cellule nella fase luteinica aumenta l’attività secretiva (muco), le cellule ridiventano piatte e l’attività contrattile si attenua.ridiventano piatte e l’attività contrattile si attenua.

Nella Nella GHIANDOLA MAMMARIA GHIANDOLA MAMMARIA gli estrogeni determinano la gli estrogeni determinano la proliferazione dell’epitelio duttale. Il progesterone potenzia proliferazione dell’epitelio duttale. Il progesterone potenzia l’attività proliferativa degli estrogeni, inoltre favorisce la l’attività proliferativa degli estrogeni, inoltre favorisce la differenziazione degli acini, induce l’acquisizione di uno stato differenziazione degli acini, induce l’acquisizione di uno stato secretivo e rende edematoso e lasso il tessuto connetivo.secretivo e rende edematoso e lasso il tessuto connetivo.

Parametri del ciclo mestrualeParametri del ciclo mestruale

I parametri che concorrono a stabilire se il ciclo I parametri che concorrono a stabilire se il ciclo mestruale è fisiologico o patologico sono:mestruale è fisiologico o patologico sono:

la durata (cioè il tempo che intercorre tra la durata (cioè il tempo che intercorre tra due cicli successivi)due cicli successivi)

l’ intensitàl’ intensità il prolungarsi del flussoil prolungarsi del flusso

DURATA:DURATA: si intende come fisiologica una lunghezza di si intende come fisiologica una lunghezza di 28 giorni28 giorni con variazioni in difetto non superiori a 4 ed in eccesso con variazioni in difetto non superiori a 4 ed in eccesso non maggiori di 7.non maggiori di 7.

Se l’intervallo tra i cicli è inferiore a 25 giorni si parla di Se l’intervallo tra i cicli è inferiore a 25 giorni si parla di polimenorreapolimenorrea;;quando le mestruazioni si distanziano per più di 35 giorni quando le mestruazioni si distanziano per più di 35 giorni si parla di si parla di oligomenorreaoligomenorrea..Per Per amenorreaamenorrea si intende l’assenza completa del flusso si intende l’assenza completa del flusso mestruale.mestruale.

In genere la polimenorrea e l’oligomenorrea dipendono In genere la polimenorrea e l’oligomenorrea dipendono da anticipo o ritardo dell’ovulazione; nel caso da anticipo o ritardo dell’ovulazione; nel caso dell’amenorrea, dalla sua assenza.dell’amenorrea, dalla sua assenza.

INTENSITA’ e DURATA DEL FLUSSO:INTENSITA’ e DURATA DEL FLUSSO:il flusso mestruale normale in genere dura il flusso mestruale normale in genere dura 3-7 giorni3-7 giorni con con perdita di una quantità di sangue tra perdita di una quantità di sangue tra 30 e 80 ml30 e 80 ml..

Si parla di Si parla di ipomenorreaipomenorrea se i flussi sono < 20 ml o < 3 se i flussi sono < 20 ml o < 3 giorni;giorni;si parla di si parla di ipermenorreaipermenorrea se i flussi sono > 80 ml o > 7 se i flussi sono > 80 ml o > 7 giorni.giorni.Per Per menorragiamenorragia si intende un episodio mestruale più si intende un episodio mestruale più intenso del normale;intenso del normale;per per menometrorragiamenometrorragia una perdita abbondante, iniziata una perdita abbondante, iniziata come mestruazione ma estendentesi al periodo come mestruazione ma estendentesi al periodo intermestruale;intermestruale;per per metrorragiametrorragia una perdita ematica uterina avvenuta al una perdita ematica uterina avvenuta al di fuori del ciclo mestruale. di fuori del ciclo mestruale.

Anomalie del Anomalie del ciclo mestrualeciclo mestruale

Sanguinamenti uterini anomaliSanguinamenti uterini anomali

Con questo termine si possono intendere sia le Con questo termine si possono intendere sia le anomalie per eccesso della mestruazione anomalie per eccesso della mestruazione ((ipermenorrea, polimenorreaipermenorrea, polimenorrea e e menorragiamenorragia) sia ) sia le perdite ematiche intermestruali (le perdite ematiche intermestruali (metrorragiemetrorragie).).

Dal punto di vista clinico è di fondamentale Dal punto di vista clinico è di fondamentale importanza importanza distinguere le anomalie funzionalidistinguere le anomalie funzionali (per lo più ormonali) (per lo più ormonali) da quelle su base organicada quelle su base organica (che richiedono per lo più un trattamento (che richiedono per lo più un trattamento chirugico).chirugico).

Classificazione dei sanguinamenti Classificazione dei sanguinamenti uterini anomaliuterini anomali

Cause organiche:Cause organiche:• endometritiendometriti• polipi endometrialipolipi endometriali• leiomiomileiomiomi• endometriosiendometriosi• iperplasia endometrialeiperplasia endometriale• neoplasie uterine o neoplasie uterine o

ovaricheovariche• condizioni legate alla condizioni legate alla

gravidanzagravidanza• infezioniinfezioni

Cause funzionali:Cause funzionali:• patologia endocrina patologia endocrina

dell’asse ipotalamo-ipofisi-dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaioovaio

• terapie ormonaliterapie ormonali• disturbi della coagulazionedisturbi della coagulazione

… … nella pubertà e adolescenza nella pubertà e adolescenza

In questa fascia d’età In questa fascia d’età la principale causa di la principale causa di sanguinamento anomalo è l’sanguinamento anomalo è l’anovulatorietàanovulatorietà..

In particolare, nell’adolescente è deficitario il In particolare, nell’adolescente è deficitario il meccanismo di feedback positivo degli estrogeni, cui meccanismo di feedback positivo degli estrogeni, cui consegue una fase follicolare prolungata ed consegue una fase follicolare prolungata ed eventualmente il mancato prodursi dell’ovulazione.eventualmente il mancato prodursi dell’ovulazione.

Le fluttuazioni rapide e casuali dei livelli estrogenici Le fluttuazioni rapide e casuali dei livelli estrogenici provocano una stimolazione anomala dell’endometrio provocano una stimolazione anomala dell’endometrio con sfaldamenti da rottura (eccesso di estrogeni) o da con sfaldamenti da rottura (eccesso di estrogeni) o da privazione (difetto di estrogeni).privazione (difetto di estrogeni).

… … nell’età fertile e in pre-menopausanell’età fertile e in pre-menopausa

Nelle donne in età premenopausale si producono Nelle donne in età premenopausale si producono alterazioni endocrine che riflettono il alterazioni endocrine che riflettono il progressivo progressivo esaurimento follicolareesaurimento follicolare. Le stesse anomalie ormonali si . Le stesse anomalie ormonali si rendono responsabili di metrorragie in età fertile, rendono responsabili di metrorragie in età fertile, sebbene compaiano in modo molto più sporadico.sebbene compaiano in modo molto più sporadico.

Il primo difettoIl primo difetto in ordine di tempo è in ordine di tempo è l’insufficiente l’insufficiente secrezione di inibinasecrezione di inibina, che comporta l’innalzamento dei , che comporta l’innalzamento dei livelli di FSH, il cui pattern secretivo assume un livelli di FSH, il cui pattern secretivo assume un andamento tonico.andamento tonico.

Questo comporta anticipazione del reclutamento Questo comporta anticipazione del reclutamento follicolare e del picco di LH, con ovulazione precoce. follicolare e del picco di LH, con ovulazione precoce.

Spesso il corpo luteo è insufficiente, per cui si verifica Spesso il corpo luteo è insufficiente, per cui si verifica anche un accorciamento del periodo post-ovulatorio, che anche un accorciamento del periodo post-ovulatorio, che contribuisce così alla polimenorrea.contribuisce così alla polimenorrea.

Successivamente si ha irregolarità nella secrezione di Successivamente si ha irregolarità nella secrezione di estradiolo: l’FSH elevato induce estradiolo: l’FSH elevato induce livelli estrogenici basali livelli estrogenici basali elevati e ciclici bassielevati e ciclici bassi..

I follicoli diventano meno efficienti nel rispondere all’LH; I follicoli diventano meno efficienti nel rispondere all’LH; inoltre anche l’LH mostra livelli tonicamente aumentati, inoltre anche l’LH mostra livelli tonicamente aumentati, per cui non si verifica il picco di metà ciclo.per cui non si verifica il picco di metà ciclo.

La mancata formazione del corpo luteo accresce La mancata formazione del corpo luteo accresce l’iperestrogenismo relativo, con comparsa di l’iperestrogenismo relativo, con comparsa di metrorragie metrorragie da ‘rottura’da ‘rottura’..

AmenorreaAmenorrea

E’ la mancanza totale del flusso mestruale.E’ la mancanza totale del flusso mestruale. Essa è fisiologica:Essa è fisiologica:

in gravidanzain gravidanza nell’età prepuberalenell’età prepuberale in post-menopausain post-menopausa

Si differenziano:Si differenziano: amenorrea primariaamenorrea primaria: mancata comparsa delle : mancata comparsa delle

mestruazioni entro i 14 o i 16 anni (in assenza o in mestruazioni entro i 14 o i 16 anni (in assenza o in presenza dei caratteri sessuali secondari)presenza dei caratteri sessuali secondari)

amenorrea secondariaamenorrea secondaria: scomparsa delle mestruazioni in : scomparsa delle mestruazioni in una donna con precedente menarca una donna con precedente menarca

Ambiente

SNC

Nucleo arcuato4° Compartimento

Utero

Mestruazioni

1° Compartimento

Ovaie2° Compartimentoestrogeni progesterone

Ipofisi3° CompartimentoFSH LH

Cause di amenorrea

Classificazione eziologica delle amenorree Classificazione eziologica delle amenorree IPOTALAMICHEIPOTALAMICHEPRIMARIEPRIMARIE- idiopaticheidiopatiche: : difetto dei neuroni GnRH-secernentidifetto dei neuroni GnRH-secernentidifetto del GnRH pulse generatordifetto del GnRH pulse generator

SECONDARIESECONDARIE- funzionalifunzionali: : anoressia nervosaanoressia nervosada perdita di pesoda perdita di pesoda stressda stressdelle altletedelle altletepostpillolapostpillola

- organicheorganiche: : processi espansiviprocessi espansiviprocessi infiammatoriprocessi infiammatoritraumitraumi

- organicheorganiche: : processi espansiviprocessi espansiviprocessi infiammatoriprocessi infiammatoritraumi traumi

Classificazione eziologica delle amenorreeClassificazione eziologica delle amenorree

IPOFISARIEIPOFISARIE- forme non neoplastiche:forme non neoplastiche:

sdr. della sella vuotasdr. della sella vuota

iperprl funzionaliiperprl funzionali

sdr. di Sheehansdr. di Sheehan

sdr. di Lawrence-Moon-Biedlsdr. di Lawrence-Moon-Biedl

sdr. di Prader-Willisdr. di Prader-Willi

talassemia majortalassemia major

gomme luetichegomme luetiche

tubercolomitubercolomi

aneurismianeurismi

- forme neoplastiche:forme neoplastiche:

tumori ipotalamici comprimenti il tumori ipotalamici comprimenti il

peduncolo ipofisariopeduncolo ipofisario

tumori ipofisari secernentitumori ipofisari secernenti

Classificazione eziologica delle amenorree Classificazione eziologica delle amenorree ((

OVARICHEOVARICHE- PRIMARIEPRIMARIE

sdr. di Turnersdr. di Turnerdisgenesia gonadicadisgenesia gonadicasdr. dell’ovaio resistente (sdr. di sdr. dell’ovaio resistente (sdr. di

Savage)Savage)

DA ANOMALIE DELLE VIE DI DA ANOMALIE DELLE VIE DI DEFLUSSODEFLUSSO

- CONGENITECONGENITEagenesia dei dotti di Mulleragenesia dei dotti di Mulleranomalie ostruttive segmentarieanomalie ostruttive segmentarie

- SECONDARIESECONDARIEmenopausa precocemenopausa precoce

- ACQUISITEACQUISITEsinechie (sdr. di Asherman) sinechie (sdr. di Asherman)

DiagnosiDiagnosiIn primo luogo In primo luogo anamnesianamnesi ed ed esame obiettivoesame obiettivo. Successivamente test dinamico con . Successivamente test dinamico con progestinico:progestinico:

MAP-test

negativo

Test con EP

negativo positivo

PATOLOGIA UTERINA(isteroscopia, isterosalpingografia)

dosaggio PRL

IPERPRL(RM encefalo,dosaggio TSH)

positivo

ANOVULARIETA’(eco TV, dosaggiormonali)

dosaggio FSH ed LH

Gn alte:PATOL. OVARICA

Gn basse:PATOL. IPOT-IPOF.

TerapiaTerapia

E’ E’ molto variabile a seconda della patologia che ne è la molto variabile a seconda della patologia che ne è la causacausa..- nei casi di disgenesia gonadica o di menopausa - nei casi di disgenesia gonadica o di menopausa precoce: precoce: terapia ormonale sostitutivaterapia ormonale sostitutiva- negli ipogonadismi ipogonadotropi: - negli ipogonadismi ipogonadotropi: terapia terapia estroprogestinicaestroprogestinica (se non è richiesta una gravidanza), (se non è richiesta una gravidanza), somministrazione pulsatile di GnRH o gonadotropinesomministrazione pulsatile di GnRH o gonadotropine (qualora si ricerchi una gravidanza)(qualora si ricerchi una gravidanza)-- nelle iperPRL: nelle iperPRL: trattamento chirurgico o trattamento chirurgico o farmacologicofarmacologico- nelle anomalie delle vie di deflusso: - nelle anomalie delle vie di deflusso: metro- e metro- e colpoplasticacolpoplastica

1- Sindrome di Asherman

2- Anomalie Mülleriane

- imene imperforato - obliterazione orifizio vaginale

- discontinutà canale vaginale - assenza del collo o dell’utero

- assenza di cavità uterina - assenza di endometrio

3- Agenesie Mülleriane

- sindrome di Rokitansky (vagina assente o rudimentale)

1° COMPARTIMENTO

SINDROME DI ASHERMAN

CLINICA: Sinechie intra-uterine conseguenti a:

RCU

Endometriti

TC

Miomectomia

Metroplastica

TBC endometriale

DIAGNOSI: HSC

TERAPIA: lisi delle aderenze

SINDROME DI ROKITANSKY

• Genitali esterni normali

• Vagina assente o rudimentale

• Utero ipoplasico o normale non comunicante con l’ostio

• Funzione ovarica normale

• Crescita e sviluppo regolari

TERAPIA:

• Colpoplastica con innesti di tessuto cutaneo

• Dilatatori vaginali progressivi

• Intervento di Vecchietti

2° COMPARTIMENTO1- Sindrome di Turner e mosaicismi

2- Sindromi da inadeguata virilizzazione

3- Sindrome di Swyer

4- Agenesia gonadica

5- Sindrome dell’ovaio resistente

6- Menopausa precoce

7- Policistosi ovarica

SINDROME DI TURNER

Frank H. Netter, M.D.

The CIBA collection of medical illustrations

SINDROME DI TURNER

• Cariotipo 45 XO o mosaicismi

• Bassa statura, pterigium colli, torace carenato, mani tozze,valgismo degli arti superiori …

• Altre anomalie associate: coartazione aortica, rene a ferro di cavallo …

• Infantilismo sessuale ed amenorrea primaria

• Genitali esterni normali, vagina ipoplasica, utero ipoplasico e tube normali

• Gonadi a cordoncino fibroso “streack”

• FSH e LH Estrogeni e Progesterone

INADEGUATA VIRILIZZAZIONE

1. Alterazioni dello sviluppo gonadico

• Difetto gonadico primario

• Difetto del cromosoma X

2. Alterazioni di endocrinologia fetale

• Difetto dell’ormone antimülleriano

• Difetti enzimatici

• Difetti della biosintesi del testosterone

• Sindromi da insensibilità agli androgeni (MORRIS)

SINDROME DI MORRIS

Frank H. Netter, M.D.

The CIBA collection of medical illustrations

SINDROME DI MORRIS

CLINICA

•Cariotipo XY

•Anomalia a carico dei recettori degli androgeni che causa una insensibilità recettoriale

•Trasmissione con gene recessivo legato al cromosoma X

•Soggetto fenotipicamente femminile

•Presenza di testicoli in genere ritenuti

•Forme complete (CAIS) ed incomplete (PAIS)

SVILUPPO COMPORTAMENTALE

• Le pazienti vengono allevate come femmine

• Il ruolo sociale e l’identità sono femminili

• L’orientamento sessuale è eterosessuale

• Difficoltà alla pubertà ad accettare l’amenorrea, l’assenza di peli pubici ed ascellari, la necessità di asportare le gonadi e di dover ricorrere all’uso di dilatatori vaginali

Sindrome di Morris

TERAPIA

• Gonadectomia bilaterale dopo la pubertà

• Terapia ormonale sostitutiva estrogenica o estroprogestinica

• Correzione della vagina mediante l’impiego di dilatatori progressivi o chirurgia plastica all’inizio del risveglio sessuale

• PsicoterapiaSindrome di Morris

SINDROME DI SWYER

CLINICA

• Pseudoermafroditismo maschile (disgenesia gonadica XY)

• Genitali esterni normali, vagina a fondo cieco, utero e tube assenti

• Gonadi a cordoncino fibroso (streak)

TERAPIA: Vedi Morris

SINDROME DELL’OVAIO RESISTENTE

CLINICA

• FSH e LH elevati

• Ipoestrogenismo marcato

ETIOPATOGENESI: anticorpi antirecettori ovarici per le gonadotropine?

ISTOLOGIA: follicoli primordiali in numero normale ma senza ulteriore sviluppo

MENOPAUSA PRECOCE

CLINICA

Menopausa prima dei 35 – 40 anni

ETIOPATOGENESI:

• Disordine genetico

• Agenti virali, chimici o fisici

• Autoimmune

ISTOLOGIA: presenza di corpi albicanti ed assenza di follicoli residui

PATOGENESI

Anovulatorietà persistente

SHBG

E2 coniugato e FSH

LH

Testosterone

Androstenedione

DHA e DHEAS

17-OH Progesterone

E1 e E2 libero

POLICISTOSI OVARICA

CARATTERISTICHECARATTERISTICHE

Area superficiale raddoppiata e aumento di Area superficiale raddoppiata e aumento di volume di 2,8 voltevolume di 2,8 volte

Stesso numero di follicoli primordiali, doppio Stesso numero di follicoli primordiali, doppio numero di follicoli atresici e da 20 a 100 numero di follicoli atresici e da 20 a 100 follicoli cisticifollicoli cistici

Spessore della tunica aumentato del 50%Spessore della tunica aumentato del 50% Stroma corticale aumentato di 1/3 e sub- Stroma corticale aumentato di 1/3 e sub-

corticale di 5 voltecorticale di 5 volte Nidi cellulari dell’ilo ovarico quadruplicatiNidi cellulari dell’ilo ovarico quadruplicati

Policistosi ovarica

Ovaio policistic

o

AtresiaLH

Androstenedione Testosterone

Estrone SHBGTestosteron

e libero

Estradiolo libero

STEROIDOGENESIPolicistosi ovarica

Ciclo normale Ovaio policistico

LH

FSH

E2

P

CONSEGUENZE CONSEGUENZE DELL’ANOVULAZIONE DELL’ANOVULAZIONE

PERSISTENTEPERSISTENTE SterilitàSterilità Alterazioni mestrualiAlterazioni mestruali Acne ed irsutismoAcne ed irsutismo Aumentato rischio di Ca endometriale e Aumentato rischio di Ca endometriale e

mammariomammario Aumentato rischio cardiovascolareAumentato rischio cardiovascolare Aumentato rischio di diabete in pazienti con Aumentato rischio di diabete in pazienti con

iperinsulinemiaiperinsulinemia

3° COMPARTIMENTO3° COMPARTIMENTO

1- Adenomi di varia natura1- Adenomi di varia natura

2- Adenomi prolattino-secernenti2- Adenomi prolattino-secernenti

3- Sindrome della sella vuota: 3- Sindrome della sella vuota:

Incompleto diaframma sellare con prolassoIncompleto diaframma sellare con prolasso

dello spazio subaracnoideo nella fossadello spazio subaracnoideo nella fossa

ipofisariaipofisaria

GALATTORREAGALATTORREA

Pillola: inibizione ipotalamica, Pillola: inibizione ipotalamica, PIF PIF Suzione prolungata: inibizione ipotalamica, Suzione prolungata: inibizione ipotalamica, PIF PIF Toracotomia, Herpes zoster, lesioni spinali: Toracotomia, Herpes zoster, lesioni spinali:

attivazione neuroni dell’arco afferenteattivazione neuroni dell’arco afferente Farmaci. Diazepam, antidepressivi, anfetamine, Farmaci. Diazepam, antidepressivi, anfetamine,

oppiacei: blocco recettori dopaminergici oppiacei: blocco recettori dopaminergici PIF PIF Stress: inibizione del PIFStress: inibizione del PIF Lesioni ipotalamiche e tumori ipofisari: Riduzione Lesioni ipotalamiche e tumori ipofisari: Riduzione

del PIFdel PIF Ipotiroidismo: eccesso di TRH simile al PRFIpotiroidismo: eccesso di TRH simile al PRF Inanition-refeeding syndromeInanition-refeeding syndrome

4° COMPARTIMENTO4° COMPARTIMENTO

1- Amenorrea ipotalamica: stress1- Amenorrea ipotalamica: stress

2- Anoressia2- Anoressia

3- Amenorrea e sport3- Amenorrea e sport

4- Sindrome di Kallmann: amenorrea e 4- Sindrome di Kallmann: amenorrea e anosmiaanosmia

5- Amenorrea post-pillola5- Amenorrea post-pillola

ANORESSIA NERVOSA

Frank H. Netter, M.D.

The CIBA collection of medical illustrations

ANORESSIA NERVOSAANORESSIA NERVOSA

CLINICACLINICA Insorgenza tra i 10 e i 30 anniInsorgenza tra i 10 e i 30 anni Perdita di peso dal 25% in giù Perdita di peso dal 25% in giù Atteggiamenti particolariAtteggiamenti particolari

- rifiuto- rifiuto

- distorta immagine corporea- distorta immagine corporea

- insolito modo di accaparrarsi il cibo- insolito modo di accaparrarsi il cibo AmenorreaAmenorrea

INCIDENZA CAUSE DI AMENORREAINCIDENZA CAUSE DI AMENORREA

Compartimento ICompartimento I - Sindrome di Asherman 7 %- Sindrome di Asherman 7 %

Compartimento IICompartimento II - - Cromosomi anormali 0,5 %Cromosomi anormali 0,5 %

- Cromosomi normali 10 %- Cromosomi normali 10 %

Compartimento IIICompartimento III --AdenomiAdenomi prolattinosecernenti 7,5 %prolattinosecernenti 7,5 %

Compartimento IVCompartimento IV --Anovulazione 28 %Anovulazione 28 %

-Perdita di peso, anoressia 10 %-Perdita di peso, anoressia 10 %

-Soppressione ipotalamica 10 %-Soppressione ipotalamica 10 %

-Ipotiroidismo 1 %-Ipotiroidismo 1 %