IPERTENSIONE

L’ipertensione è la più comune malattia cardiovascolare.

Nei soli Stati Uniti circa ¼ della popolazione presenta una pressione sistolica e/o diastolica superiore a 140/90 mmHg.

L’ipertensione è un fattore di rischio per l’ictus, per l’infarto miocardico, per l’insufficienza cardiaca, per l’insufficienza renale e nella dissecazione aneurismatica dell’aorta.

DIETA POVERA DI SODIO

APPROCCIO NON FARMACOLOGICO

I farmaci antipertensivi sono classificati come:

a) diuretici ;b) simpaticomimetici;c) simpaticolitici ; d) vasodilatatori ; e) calcio antagonisti ; f) Ace inibitori ;g) antagonisti del recettore dell’angiotensina II ( sartani ).

CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI DIURETICI

1. A DEBOLE INTENSITA’ D’AZIONE

2. A MEDIA INTENSITA’ D’AZIONE

3. A D ALTA INTENSITA’ D’AZIONE

A DEBOLE INTENSITA’ D’AZIONE

- diuretici osmotici: MANNITOLO

GLICERINA - inibitori dell’anidrasi carbonica: ACETAZOLAMIDEDICLORFENAMIDE METAZOLAMIDE

- diuretici risparmiatori di Potassio: SPIRONOLATTONE CANRENOATO DI K+AMILORIDETRIAMTERENE

DIURETICI A DEBOLE INTENSITA’ D’AZIONE

DIURETICI OSMOTICI

Sono farmaci filtrati dal glomerulo che vengono scarsamente riassorbiti lungo il tubulo renale e sono relativamente inerti dal punto di vista farmacologico.

Per questione di pressione osmotica, la presenza di molecole nel lumetubulare richiama acqua dallo spazio interstiziale. In seguito al maggior volume la concentrazione di Na+ diminuisce, e quindi il riassorbimento del Na+ cessa.

L’effetto diuretico si ha lungo tutto il nefrone; da dati sperimentali sembra però che l’ansa di Henle sia la zona maggiormente interessata

Si ha un aumento dell’escrezione urinaria praticamente di tutti gli ioni

USI CLINICI

• Insufficienza renale acuta da diverse patologie

• Riduzione dell’edema cerebrale dopo stroke

• Pre e post interventi di neurochirurgia

• Glaucoma

° Intossicazioni

INIBITORI DELL’ANIDRASI CARBONICA

Agiscono sul tubulo contortoprossimale, ma l'enzima è presente anche sul dotto collettore.

Determina diminuita secrezione nel lume di H+, che quindi non viene scambiato con Na+.

USI CLINICI

• Glaucoma ad angolo aperto

• Edema nello scompenso cardiaco congestizio iniziale

EFFETTI COLLATERALI

• Perdita di bicarbonati: possono scatenare quadri di acidosi metabolica

• Formazione di calcoli o coliche ureterali per la precipitazione di sali di fosfato di calcio nelle urine alcaline

• Dal punto di vista chimico sono sulfonamidi, quindi hanno una potenziale tossicità midollare e cutanea

DIURETICI RISPARMIATORI DI POTASSIO

Inibitori del canale Na+ epiteliale renale(AMILORIDE - TRIAMTERENE)

Antagonisti dei recettori per l’aldosterone(SPIRONOLATTONE - CANRENOATO DI K+)

Inibitori del canale Na+ epiteliale renale

Agiscono sul tubulo distale e sul dotto collettore, inibendo il canale al Na+ che si trova sulla parte luminale della membrana.

Questo canale riassorbe Na+ grazie alla creazione di un gradiente elettrochimico ad opera di una pompa al Na+ nella parte basolaterale della cellula, che porta il Na+ nello spazio interstiziale.

Antagonisti dei recettori per l’aldosterone

Sono antagonisti competitivi del recettore per gli ormoni mineralcorticoidi, che favoriscono il riassorbimento di Na+ ed escrezione di K+ nel tubulo contorto distale e nel dotto collettore

DIURETICI A MEDIA INTENSITA’ D’AZIONE

DIURETICI TIAZIDICI E TIAZIDE-LIKE

CLOROTIAZIDETRICLORMETIAZIDEINDAPAMIDECLORTALIDONE

Dal punto di vista chimico sono delle SULFONAMIDI

MECCANISMO D’AZIONE

Agiscono sul tubulo convolutodistale ed inibiscono la pompaNa+/Cl-, probabilmente con unmeccanismo competitivo sulsito di legame per il Cl-.

Agiscono anche sul tubuloprossimale, poiché essendo sulfonamidi, sono in grado di agire come inibitori dell’anidrasi carbonica.

USI CLINICI

• Scompenso cardiaco congestizio

• Ipertensione moderata, spesso in combinazione con altri farmaci antiipertensivi

• Edemi di varia origine (epatica, renale, da terapia con corticosteroidi)

EFFETTI COLLATERALI

• ipokaliemia• perdita di Mg++ e di Cl-

• ipercalcemia (sembra per effetto diretto sul tubulo prossimale) ed iperuricemia• ridotta tolleranza al glucosio, legata all’ipokaliemia (l’iperglicemia scompare se viene somministrato K+)• interazioni con anticoagulanti, anestetici, sali di litio• effetti gastrointestinali e neurologici di scarsa importanza

L’ipokaliemia può scatenare un’intossicazione digitalica oppure può provocare fibrillazioni ventricolari con

fenomeni di torsione di punta in pazienti in trattamento con chinidina

DIURETICI A D ALTA INTENSITA’ D’AZIONE

DIURETICI DELL’ANSA

FUROSEMIDEBUMETANIDEACIDO ETACRINICOPIRETANIDE

l’acido etacrinico è un derivato dell’acido fenossiacetico, mentre gli altri composti sono sulfonamidi

Meccanismo d’azioneBloccano il trasportatore Na+/K+/2Cl- nel tratto ascendente dell’ansa di Henle, dove avviene il riassorbimento maggiore di Na+.Questo trasportatore è stato clonato ed è costituito da una sequenza aminoacidica con 3 varianti di splicing alternativo,con 12 domini transmembrana.Il meccanismo molecolare che permette il blocco del trasportatore non è conosciuto, ma sembra che i diureticidell’ansa si leghino al sito di legame del Cl.

EFFETTI COLLATERALI

• grave ipokaliemia fino a provocare aritmie• perdita di Mg++ (può provocare aritmie) e Ca++• ototossicità, che inizia con ronzii e lieve perdita dell’udito, fino ad arrivare a sordità talvolta irreversibile se la terapia continua • iperuricemia, iperglicemia, ipertrigliceridemia

INTERAZIONI

Con:

anticoagulanti, litio, propanololo (legame con le proteine plasmatiche), con gli aminoglicosidi (ototossicità), con le sulfaniluree (iperglicemia)

USI CLINICI

• edema polmonare acuto• scompenso cardiaco congestizio in fase avanzata• edemi gravi di varia origine (ascite)• emergenze ipertensive o ipertensioni difficilmente trattabili

CLASSIFICAZIONE DEI DIURETICI ANTIIPERTENSIVI

VASODILATATORI

VASODILATATORI ATTIVI PER VIA ORALE (poco utilizzati)

Trattamento delle ipertensioni di lieve e medio grado

IDRALAZINA

E’ un vasodilatatore arteriolare

Meccanismo d’azione sconosciuto

E’ metabolizzata per acetilazione: acetilatori lenti ed acetilatori rapidi

Effetti collaterali

Gli effetti collaterali sono da eccessiva vasodilatazione: cefalea, tachicardia riflessa, sudorazione e rush cutanei soprattutto al volto.

E’ possibile utilizzarla in gravidanza

MINOXIDIL

Apre i canali al K+ presenti sulla muscolatura liscia delle arteriole

iperpolarizza la cellula

rendendola meno sensibile all’arrivo del potenziale d’azione

Metabolismo

Ha un’emivita relativamente breve, ma il suo metabolita minoxidil solfato è attivo, con una emivita di circa 24 ore:

è sufficiente una unica somministrazione giornaliera.

VASODILATATORI ATTIVI PER VIA PARENTERALE

(nelle emergenze ipertensive e nei casi di scompenso cardiaco grave)

NITROPRUSSIATO DI SODIOE’ un vasodilatatore arterioso e venoso

L’effetto terapeutico è dovuto all’azione di NO

aumento di cGMP

attivazione di una kinasi cGMP-dipendente

chiusura di canali al Ca++

rilassamento della muscolatura liscia

DIAZOSSIDO

Determina apertura di canali al K+

(E’ un vasodilatatore arterioso)

E’ molto efficace, infatti l’effetto collaterale tipico è una eccessiva ipotensione, che dura qualche ora, anche dopo singola somministrazione e.v.

Iperpolarizzazione della cellula

Effetti collaterali

Sono dovuti all’accumulo di cianuro, che viene liberato dal metabolismo del nitroprussiato:

acidosi metabolica,

aritmie,

ipotensione eccessiva fino a morte.

FARMACI SIMPATICOLITICI

Clonidina - metildopa

FARMACI SIMPATICOLITICI

Clonidina

Clonidina

Recettore 2

Riduzione delle resistenze vascolari periferiche

Effetti collaterali Clonidina

sonnolenza, astenia, depressione, secchezza delle fauci, sfregamento oculare (questi ultimi a causa dell’inibizione delle secrezioni)diminuzione della libido

Alfametildopa

Inibitore della dopa decarbossilasi, sedativo centrale, provoca una riduzione a livello encefalico di 5 idrossitriptamina, che spiegherebbe, insieme alla diminuzione delle resistenza vascolari periferiche, l'effetto ipotensivo.

EFFETTI COLLATERALI: anemia emolitica e Sindrome simil-lupoide

AlfametildopaCONTROINDICAZIONI Parkinsonismo, epatopatie, gravidanza, allattamento.

EFFETTI INDESIDERATI Tossicità epatica elevata, sedazione, psicodepressione, anemia emolitica.

INTERAZIONI Aumentata pressione arteriosa con simpaticomimetici. Inopportuna la associazione di metildopa con antidepressivi ANTIMAO, litio carbonato.

(usati quasi esclusivamente in ospedale nel caso di crisi ipertensiva acuta in soggetti non rispondenti ad altri farmaci)

BetabloccantiInibizione competitiva dell'attività beta-adrenergica

riduzione della portata cardiaca

una diminuzione della secrezione di renina

una riduzione dell'attività nervosa simpatica efferente

blocco presinaptico che inibisce la liberazione delle catecolamine

Tre importanti differenze condizionano l'impiego clinico dei betabloccanti:

la liposolubilità

la cardioselettività

l'attività simpaticomimetica intrinseca

Impieghi particolari dei betabloccanti negli ipertesi

Coronaropatia coesistenteScompenso cardiaco congestizioCardiopmioptia ipertroficaPazienti in terapia con vasoldilatatoriPazienti con ipertensione ipercineticaPazienti con ansia e stressEmicraniaTremore intenzionaleGlaucomaSanguinamento varici esofageeIpertiroidismo

Effetti collaterali (1)Sistema nervoso centraleDepressione del tono dell'umore, insonnia, incubiMetabolismo glucidicoAumento della Glicemia, tuttavia se al diabetico ha avuto un infarto si può dareMetabolismo lipidicoI BB senza ASI aumentano la trigliceridemia e riducono l'HDL, tali effetti non si osservano con quelli dotati di ASI PolmoniAnche i preparati topici come il timololo utilizzati per glaucoma provocano broncospasmo. Con un farmaco cardioselettivo non dovrebbero esserci problemi; in caso ve ne fossero, la risposta più efficace si ottiene con l'inalazione di b2-agonista

Effetti collaterali (2)

Funzionalità renaleUn peggioramento della funzionalità renale si osserva raramentePotassio, i BB possono provocare un aumento della potassiemia

ImpotenzaCome per tutti i farmaci antipertensivi è stata rilevata impotenza

Circolo perifericoPossono provocare crampi muscolari notturni

Capacità d'esercizio

I betabloccanti possono ridurre la capacità di svolgere attività fisica per una più rapida insorgenza del senso di fatica. Tuttavia si può ottenere un buon allenamento allo sforzo con i betabloccanti cardioselettivi. I farmaci con elevata ASI (Pindololo) consentono di mantenere una portata cardiaca normale, ma apparentemente non preservano la tolleranza allo sforzo meglio di quelli privi di ASI. Nonostante questi problemi nei confronti della tolleranza allo sforzo, i BB sono considerati i farmaci di elezione nel prevenire eccessivi aumenti della PA durante esercizio isotonico

Sindrome da sospensione

L'interruzione improvvisa del trattamento con BB può provocare angina, infarto e morte improvvisa: gli ipertesi nei quali è frequente un'aterosclerosi coronarica, possono essere particolarmente vulnerabili questo tipo di sindrome da sospensione; pertanto, quando si sospendono i farmaci di questo tipo, il loro dosaggio dovrebbe essere dimezzato ogni 2--3 giorni e la sospensione completa dovrebbe avvenire non prima di tre riduzioni consecutive.

BLOCCANTI DEI RECETTORI alfa e beta

Labetalolo e Carvedilolo

Le conseguenze emodinamiche del blocco associato ad alfa e beta sono una riduzione dei valori pressori, legata principalmente a caduta delle resistenze periferiche .

EFFETTI COLLATERALI

L'effetto più frequente è l'ipotensione ortostatica, osservata più spesso all'inizio della terapia. Altri effetti sono il prurito intenso al cuoi capelluto, deficit dell'eiaculazione e broncospasmo.Più preoccupante è l'epatotossicità : devono essere eseguiti adeguate indagini di laboratorio al primo sintomo o segno di disfunzione epatica.In accordo con il loro effetto alfabloccante nè il labetalolo nè il carvedilolo, a differenza dei beta bloccanti, influenzano l'assetto lipidico.

I calcio-antagonisti

I calcio-antagonisti sono una classe eterogenea di farmaci che si differenziano fra loro per una serie di caratteristiche farmacologiche e per una diversa capacità di agire a livello cardiaco e vascolare. Strutturalmente essi sono riconducibili a tre sottotipi: Le fenilalchilamine (verapamil e gallopamil), le benzotiazepine (diltiazem)e le diidropiridine, il cui prototipo è la nifedipina.

I calcio-antagonisti

Il differente profilo farmacologico dei vari calcio-antagonisti dipendeda diversi fattori:– diverso sito d’azione all’interno dei canali L;– interazione dei calcio-antagonisti con il loro recettore specificodipendente dallo stato funzionale del canale stesso, essendo l’affinitàdiversa se il recettore è nella fase di riposo (cioè chiuso)oppure attivato (aperto);– modalità di mobilizzazione del calcio all’interno delle cellule eccitabilie non;– espressione, numero e stato funzionale dei canali del calcionei diversi tessuti;– diversa farmacocinetica con differente distribuzione a livello dellamembrana cellulare.

Calcioantagonisti non-diidropiridinici: verapamil e diltiazem

L’effetto principale si ha a livello cellulare bloccando i movimenti transmembrana degli ioni calcio attraverso i canali del calcio

che sono sia voltaggio-attivati, sia recettore-attivati.

Calcioantagonisti non-diidropiridinici: verapamil e diltiazem

verapamil e diltiazem

A) le alterazioni delle proprietà elettrofisiologiche della membrana cellulare B) la riduzione della concentrazione intracellulare del calcio

Riduzione della frequenza cardiaca Effetto inotropo negativo

Calcioantagonisti non-diidropiridinici: verapamil e diltiazem

Il loro effetto sull'influsso del calcio nella muscolatura liscia vascolare determina l'inibizione dei complessi di actina-miosina con conseguente vasodilatazione, di grado diverso nei differenti distretti vascolari.

Calcioantagonisti diidropiridinici

I calcio-antagonisti diidropiridinici invece agiscono principalmente sul letto vascolare periferico e pertanto determinano in primo luogo una riduzione delle resistenze periferiche con minor effetto sull’inotropismo cardiaco e sulla conduzione a-v. Questi farmaci possono essere caratterizzati da una specifica selettività vascolare per cui l’entità del loro effetto vasodilatante può variare nei diversi letti vascolari, anche se una riduzione del tono vascolare si può osservare in tutti i vasi periferici.

Effetti collaterali Calcio-antagonisti

Cefalea, edema, affaticabilità, sonnolenza, nausea, dolori addominali, palpitazioni e stordimento, rari casi di prurito, rash, dispnea, astenia, crampi muscolari, dispepsia, iperplasia gengivale e raramente eritema multiforme

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SARTANICI

Meccanismo d’azione

SARTANICI

SARTANICII sartani dovrebbero essere impiegati con cautela nei pazienti con stenosi dell’arteria renale , stenosi della valvola mitralica , o aortica e nei pazienti con cardiomiopatia ostruttiva ipertrofica. Nei soggetti che impiegano i sartani è necessario controllare la concentrazione plasmatica del potassio , particolarmente negli anziani e nei pazienti con insufficienza renale. In questi pazienti può essere indicato ridurre il dosaggio del sartano. Gli effetti indesiderati dei sartani sono generalmente lievi. Il più comune è l’ipotensione sintomatica , soprattutto in coloro che assumono alti dosaggi di diuretico.