IPERPARATIROIDISMO

Dott.ssa Annarita GregnuoliSpecialista in Endocrinologia e Malattie del Ricambio

Definizione

Sindrome dovuta ad un’ ipersecrezione di PTH

prodotto dalle paratiroidi per cause primitive o

secondarie alle paratiroidi stesse

IPERPARATIROIDISMO

PRIMARIO

SECONDARIO

PTH

• È prodotto dalle 4 ghiandole paratiroidi.• Svolge un ruolo nella regolazione del metabolismo

del calcio• È un peptide di 84 aminoacidi• Ha un’emivita di 5-10 minuti• Viene metabolizzato a livello epatico e renale• Il principale fattore di regolazione del paratormone è

il calcio sierico.• Il calcio regola la secrezione di paratormone

attraverso un feedback negativo: calcio PTH

Azioni del PTHRENE Inibisce il riassorbimento

di fosfati e bicarbonati

Stimola il riassorbimento di Ca e Mg

Stimola l’attività 1-α-idrossilasi

OSSO Stimola il riassorbimento di Ca e P

INTESTINO Effetti indiretti per la sintesi dell’1,25 (OH)2 D

IN SINTESI

PARATORMONE

Mobilizzazione del calcio dall’osso

Riassorbimento del calcio a livello del tubulo distale renale

Attivazione della idrossilazione del calcidiolo in calcitriolo

Calcitonina (CT)

32 AA

Sintetizzata e secreta dalle cellule C della tiroide

Il principale fattore di regolazione della secrezione di CT è il Calcio

Ca CT

Azioni della CT

OSSO Inibizione attività degli osteoclastiStimolo attività degli osteoblasti

RENE Attivazione 1-α-idrossilasi

Vitamina D

Vit D2 (Ergocalciferolo)

Vit D3 (Colecalciferolo)

Non sono ormoni in senso stretto perché derivano da precursori assunti con la dieta e trasformati in ormoni nell’uomo e necessitano delle stesse modificazioni metaboliche per diventare biologicamente attive.

Assorbimento della Vit. DLa Vit D esogena è assorbita nel digiuno in presenza di sali biliari.

Nell’organismo: la Vit D (inattiva)

attiva

Fegato Rene

Calcidiolo Calcitriolo

Azioni della Vit D

Intestino: il Calcitriolo stimola l’assorbimento del Ca. Stimolando l’assorbimento intestinale di Ca, P e Mg, il calcitriolo fornisce all’osso i substrati necessari per la sua mineralizzazione.

Rene: inibisce l’1-α-idrossilasi e stimola il riassorbimento di Ca e P

Osso: la Vit D assunta in sufficiente apporto favorisce la mineralizzazione dell’osteoide, mentre in eccesso promuove il riassorbimento osseo stimolando l’attività degli osteoclasti

CalcioIl Ca totale è distribuito in tre frazioni:

1. legato alle proteine – 40% albumina (80%)globuline (20%)

2. ionizzato (attivo) – 50%

3. sotto forma di complessi (bicarbonati, fosfati e citrati) – 10%

I valori della calcemia devono essere corretti

a seconda delle quantità di proteine presenti

nel siero aumentando di 0,8 mg/dL la

calcemia per ogni grammo di albuminemia

inferiore ai valori normali (4,0 g/ dL)

0,8 (4-alb) + Ca tot

Ca introdotto con l’alimentazione è di 12 – 15 mg/Kg/die nell’adulto.

10% è assorbito passivamente, mentre dal 5 al 70% è assorbito nel duodeno con un meccanismo di trasporto attivo controllato dall’ 1,25 (OH)2D.

L’efficienza del trasporto dipende quindi:

1. dall’integrità della mucosa intestinale

2. dalla presenza di adeguate quantità di 1,25 (OH)2D

3. dalla [PTH] plasmatica la cui secrezione è stimolata da una anche modesta della calcemia.

L’assorbimento del Ca si quando il suo apporto esogeno è aumentato rispetto ai fabbisogni.

RETROREGOLAZIONE ATTIVA

POTENZIALITA’ SECRETIVA DELLA CELLULAPARATIROIDEA REGOLATA DALLA CALCEMIA

Secrezionecalcio-dipendente

Secrezioneca-indipendente

PTH

PTH

PTH

Ca

Ca

Iperparatiroidismo primario

Definizione

Sindrome legata ad un’ipersecrezione di PTH e caratterizzata da ipercalcemia e clinicamente da poliuria, coliche renali, dolori ossei, nausea, vomito, perdita della memoria, sonnolenza, depressione e psicosi.

Iperparatiroidismo primario

Eziologia

Adenoma – 80%

Iperplasia – 14%

Carcinoma < 1%

MENMEN 1 MEN 2A

• ADENOMA CROMOFOBO IPOFISI ANTERIORE• ADENOMA/IPERPLASIA PARATIROIDI• TUMORI NEUROENDOCRINI PANCREAS (insulinoma, gastrinoma, T.E.N.F.)• TUM. RARI: ADENOMA CORTICOSURRENE, CARCINOIDE, TIMOMA CA. MIDOLLARE TIROIDE

MEN 1

SINDROMI MULTIENDOCRINE

MEN 2 A

MEN 2 C

MEN 2 B

• CA. MIDOLLARE TIROIDE• ADENOMA/IPERPLASIA PARATIROIDI• FEOCROMOCITOMA

• CA. MIDOLLARE TIROIDE • FEOCROMOCITOMA • NEUROFIBROMATOSI• MANIFESTAZ. SOMATICHE (Megacolon, S. Marfan, Macroglossia)

•CA. MIDOLLARE TIROIDE ISOLATO

Anatomia Patologica

• Gli adenomi interessano generalmente le paratiroidi inferiori ma nel 6-10% dei casi l'adenoma può essere localizzato nel timo, nella tiroide o nel retroesofago (paratiroidi ectopiche)

• Il carcinoma paratiroideo di solito non ha caratteristiche di aggressività

• Se il paziente viene sottoposto ad intervento chirurgico, la guarigione è sicura

Manifestazioni clinichedell’IPT 1ario

Indagini diagnostiche nell’IPT 1ario

IPERPARATIROIDISMO PRIMITIVOManifestazioni Cliniche• OSSEE

Dolori osteoarticolari, Decalcificazione, Cisti ossee, Tumori bruni, Fratture patologiche

• RENALINefrolitiasi, Nefrocalcinosi, Insufficienza renale

• CARDIOCIRCOLATORIE- Ipertensione, Turbe della ripolarizzazione

• DIGESTIVE- Stipsi, Ipersecrezione gastrica e ulcere peptiche, pancreatiti

• NEUROPSICHICHE e MUSCOLARI- Apatia, Depressione, Ansia, Astenia, Debolezza muscolare

IPERPARATIROIDISMO PRIMITIVODiagnostica di laboratorio

SANGUE• Calcemia• Fosforemia• PTH• Fosfatasi Alcaline• Osteocalcina

URINE• Calciuria• Fosfaturia• Idrossiprolina• AMP-ciclico

IPERPARATIROIDISMO PRIMITIVO

Diagnostica di laboratorio

SANGUE• Ipercalcemia• Ipofosforemia• > PTH• > Fosfatasi Alcaline• > Osteocalcina

URINE• Ipercalciuria• Iperfosfaturia• > Idrossiprolina• > AMP-ciclico

DIAGNOSTICA PRE/INTRAOPERATORIA DI PARATIROIDI PATOLOGICHE

• Ecografia regione cervicale• Scintigrafia con doppio tracciante (Tl +

Tc) e sottrazione di immagine• TC, RNM

• Determinazione intraoperatoria della calcemia e del PTH

Terapia

Iperparatiroidismo sintomaticoParatiroidectomia

Terapia medica:

Idratazione

Diuretici non tiazidici

Bifosfonati

Follow up

Ogni 6 mesi:

Calcemia

PTHi

Fosforemia

Calciuria

Creatinina

Densitometria ossea ed Ecografia renale (ogni anno)

CARCINOMA

ADENOMA• Exeresi adenoma• Accertamento della integrita’ delle altre paratiroidi

• Exeresi neoplasia + emitiroidectomia omolaterale

IPERPARATIROIDISMO PRIMITIVO

Stategia chirurgica differente inrelazione al tipo di lesione

IPERPARATIROIDISMO

SECONDARIO

IPERPARATIROIDISMO SECONDARIO

• È una iperfunzione reattiva delle paratiroidi ad una ipocalcemia cronica, il più delle volte dovuta ad insufficienza renale cronica

• Più raramente l’ipocalcemia cronica è dovuta a malassorbimento intestinale, ipercalciuria idiopatica, deficit di Vitamina D, antiepilettici

Insufficienza renale cronica

Si osserva un iperparatiroidismo secondario a:

Resistenza renale all’azione del PTH

Diminuita sintesi di 1,25 (OH2)D

Minore assorbimento intestinale di Calcio

Terapia: ridurre l’apporto dietetico di fosforo, assunzione di antiacidi a base di alluminio che chelano i fosfati e somministrazione di 1,25 (OH2)D. In caso di PTH particolarmente elevato si ricorrerà a paratiroidectomia sub-totale.

Alterazioni del metabolismo della Vit. D

Deficit di assunzione o di trasformazione dei precursori della Vit. D nell’ormone attivo

Forme acquisite: deficit alimentari, insufficiente esposizione ai raggi solari, sindrome da malassorbimento (malattie epato-biliari) alcuni farmaci (cortisonici e antiepilettici)

Forme congenite: deficit di 1-α idrossilasi (rachitismo tipo 1 e tipo 2)

Terapia: somministrazione di 1,25 (OH2)D

Immobilizzazione

Pz immobilizzati per cause ortopediche o neurologiche.

Si osserva ipercalcemia, aumento del turnover osseo per aumentata attività osteoclastica e ridotta attività osteoblastica, ipercalciuria, mentre la fosfatasi alcalina è normale o leggermente aumentata.

Terapia: uso di bifosfonati e mobilizzazione anche passiva del paziente

Malattie granulomatose

TBC, Lebbra, Istoplasmosi,Sarcoidosi

determinano ipercalcemia e ipercalciuria per

aumento della sintesi di 1,25 (OH2)D.

Terapia: glucocorticoidi (40 – 60 mg/die di

prednisone) rinormalizza in alcuni giorni sia il

Calcio sierico che urinario.

IPERPARATIROIDISMO 2 ario

• INS. RENALE CR.

•CARENZA VIT.D

•SINDR. MALASSORB.

•BY-PASS INTEST.

IPERPLASIA

I CP OE MR PS EE NC SR AE TZ OI RO IN A E

PTH

IPERPARATIROIDISMO SECONDARIO

Diagnostica di laboratorioSANGUE• Ipo(normo)calcemia• Iperfosforemia• > PTH lieve

URINE• Ipocalciuria• Ipofosfaturia

Il livello di PTH è menoelevato rispetto all’IPT ivo,ma il quadro clinico è piùgrave rispetto alla realeentità della lesione

ALTERAZIONE DELLADEGRADAZIONE DEL PTH

RIDOTTO CATABOLISMO

ELEVATO

PTH

Insuff. renaleEpatopatie cron.

• DOLORI OSSEI• OSTEODISTROFIA RENALE• PRURITO• CALCIFICAZIONI VASCOLARI E

PERIARTICOLARI• DEBOLEZZA MUSCOLARE

IPERPARATIROIDISMO SECONDARIO

Manifestazioni Cliniche

HOME MESSAGE- 1

• Nelle forme primitive la causa più frequente è l’adenoma singolo

• Adenomi multipli sono frequenti in corso di MEN• La sede può essere tipica o ectopica e le moderne

metodiche di imaging sono fondamentali nella diagnosi pre-operatoria

• Il trattamento chirurgico è in funzione della natura, del numero e della sede delle lesioni

• L’IPT acuto è legato a forme cistiche o voluminose e necessita di una preparazione medica e talora di una chirurgia con caratteri di urgenza

HOME MESSAGE- 2• L’IPT secondario è tipico dei pazienti in IRC• La causa più frequente è l’iperplasia• Il trattamento chirurgico è in funzione di parametri

clinici, radiologici e laboratoristici• Le alternative chirurgiche sono rappresentate dalla

paratiroidectomia subtotale (7/8 di tessuto paratiroideo) o dalla paratiroidectomia totale con autotrapianto eterotopico, immediato o tardivo

• L’autotrapianto al braccio consente di monitorare la funzione del tessuto paratiroideo trapiantato e permette una più agevole rimozione in caso di IPT terziario, per autonomizzazione dell’innesto

Caso clinico - 1

Pz, uomo, 47 aa, ricoverato presso il

dipartimento di Medicina di Urgenza

dell’Ospedale di Potenza.

Diagnosi d’ingresso: Crisi ipertensiva, cefalea e

vomito.

Caso clinico - 1

Anamnesi patologica prossima: coliche renali e dolore

addominale acuto da 3 mesi

Esami di laboratorio: ipercalcemia (14,2..15,6..16,3) e

progressivo peggioramento della funzionalità renale.

Sintomatologia neurologica: disorientamento, psicosi.

Caso clinico - 1

Si decide di effettuare:

PTH (2080 pg/ml) (range: 12-65 pg/ml)

Calcio ionizzato (1,5 mmol/L)

Calciuria (530 mg/24 h)

Ecografia del collo: area ipoecogena al di sotto del

polo tiroideo inferiore destro.

Caso clinico - 1

Diagnosi: Iperparatiroidismo primario correlato

ad un singolo adenoma.

Terapia: Il paziente veniva sottoposto ad una

paratiroidectomia inferiore destra selettiva

Caso clinico - 1

Decorso post-operatorio

PTH post intervento: 101 pg/ml

Esame istologico: adenoma paratiroideo con ampie

aree emorragiche.

Tre giorni dopo l’intervento il paziente si presentava

in buone condizioni generali.

Caso clinico - 2

Uomo, 70 anni, ricoverato per dolore in regione dorso lombare e addominale ai quadranti superiori.

Sintomatologia insorta da alcune settimane.

Anamnesi patologica remota: pancreatite cronica, diabete mellito tipo 2 in trattamento insulinico, ipertensione arteriosa. Pregressa frattura vertebrale.

Caso clinico - 2

Esame obiettivo all’ingresso: non evidenzia particolari alterazioni

Indici di funzionalità epatica e renale nella norma. Si segnala: TSH e PSA nei limiti; calcemia 7,5 mg/dL, Albumina: 2,7, VES: 43, PCR: 15.

Vengono eseguiti accertamenti radiologici toraco-addominali standard (rx torace, ecografia e gastroscopia)

Caso clinico - 2Dagli accertamenti eseguiti emerge la presenza di lieve gastrite antrale iperemica e si conferma il quadro involutivo della ghiandola pancreatica con calcificazioni parenchimali ERCP, ma segnala la possibile presenza di multiple secondarietà neoplastiche vertebrali.

Per approfondire tale riscontro vengono eseguiti esami radiologici mirati tra cui TC e RMN dorso-lombare, con riscontro di cedimento D-7, D-8, D-12 e L-1.

Vengono effettuati:Vit D (inferiore a 10 mmol/l)PTH (73 pg/ml)Calciuria (49 mg/die)

Quadro suggestivo di OSTEOPOROSI

Caso clinico - 2

La mineralometria ossea conferma i bassi valori densitometrici (T score 3.77, Z score 2.63).

Proteina di Bence-Jones urinaria e markers neoplastici sierici nella norma

Caso clinico - 2

Visti i referti degli esami di approfondimento ed il dosaggio della vitamina D si decide di non eseguire biopsia ossea ma di impostare terapia per osteoporosi dopo somministrazione di supplementi di calcio e vitamina D e programmare follow-up clinico.

Il paziente viene quindi dimesso con tale terapia associato a trattamento antalgico e busto ortopedico

Caso clinico - 2

Dopo 4 mesi il paziente si presenta a visita ambulatoriale con RMN di controllo che conferma la presenza di fratture vertebrali escludendo complicanze.

I valori della calcemia sono nella norma, viene riferito netto miglioramento della sintomatologia.