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Michele Zini
Osteoporosi
Iperparatiroidismo primitivo
Michele ZiniUnità Operativa di Endocrinologia, Arcispedale “S. Maria Nuova”, Reggio Emilia
Sede: Ordine dei Medici Chirurghi e degli Odontoiatri della provincia di Reggio Emilia
Perché siamo qui oggi ?
Michele Zini
Per me personalmente:
- per la soddisfazione di parlare di “materia medica”, che è il vero oggetto del nostro mestiere
- per il piacere di conoscere meglio i MMG
- per rafforzare la collaborazione con i MMG
- per diffondere la EBM
OSTEOPOROSI
Michele Zini
FAQ - FREQUENTLY ASKEDQUESTIONS
• Come si classifica la osteoporosi ?• Chi deve essere sottoposto a MOC ?• Quali sono i fattori di rischio per la osteoporosi ?• In che rapporto sono MOC e radiografia standard ?• A cosa serve la MOC e quale è il suo ruolo ?• Quale metodo per la MOC ?• Quali sedi misurare ?• Quando ripetere la MOC ?• Ogni quanto tempo ripetere la MOC ?• Quali sono le cause di osteoporosi secondaria ?• Quali esami di laboratorio è utile prescrivere ?• Esistono provvedimenti di prevenzione ?• Esistono terapie non farmacologiche ?• Quali sono i pazienti candidati al trattamento farmacologico ?• Quali farmaci usare ?
Michele Zini
Come si classifica la osteoporosi ?
Michele Zini
Chi deve essere sottoposto a MOC ?
Michele Zini
Chi deve essere sottoposto a MOC ?
Michele Zini
Quali sono i fattori di rischioper la osteoporosi ?
Michele Zini
Quali sono i fattori di rischioper la osteoporosi ?
Michele Zini
In che rapporti sono MOC e radiografia standard ?
Michele Zini
A cosa serve la MOC e quale è il suo ruolo ?
Michele Zini
Quale metodo per la MOC ?
Quali sedi misurare ?
Michele Zini
Quando ripetere la MOC ?
Michele Zini
Ogni quanto tempo ripetere la MOC ?
Michele Zini
Quali sono le cause di osteoporosi secondaria ?
Michele Zini
Quali esami di laboratorio è utile prescrivere ?
Michele Zini
Quali esami di laboratorio è utile prescrivere ?
Michele Zini
Esistono provvedimenti di prevenzione ?
Michele Zini
Esistono terapie non farmacologiche ?
OSTEOPOROSI:CHI trattare
Michele Zini 2010
NORA studySiris ES et al., Arch Intern Med. 164:1108-1112, 2004
Most of fractures occur in osteoPENIC,not in osteoPOROTIC women
Michele Zini 2010
Osteoporosis is a largelyUNDERTREATED condition
Andrade SE et al., Arch Intern Med 163: 2052-2057, 2003
Michele Zini 2010
Carnevale V et al., Osteoporos Int 17: 478–483, 2006
Michele Zini 2010
OSTEOPOROSITRATTAMENTO FARMACOLOGICO
� numerosi trattamenti efficaci� numerosi trattamenti non efficaci� lunga durata� tossicità� costo
Michele Zini 2010
WHO to treat :
- risk factors assessment- BMD measurement- risk fracture definition- treatment threshold identification
Michele Zini 2010
T-score (SD)
American Association of < -2.5Clinical Endocrinologists (2001) < -1.5 con fattori di rischio
Royal College of < -2.5Physicians (2000)
National Osteoporosis < -2.0Foundation (1999) < -1.5 con fattori di rischio
Michele Zini 2010
Osteoporosi postmenopausaleSoglia densitometrica per il trattamento
http://www.shef.ac.uk/FRAXMichele Zini 2010
Algoritmo FRAX (centro WHO di Sheffield)Kanis JA et al., Osteoporos Int (2008) 19:385–397
http://www.shef.ac.uk/FRAXMichele Zini 2010
Algoritmo FRAX (centro WHO di Sheffield)Kanis JA et al., Osteoporos Int (2008) 19:385–397
http://www.shef.ac.uk/FRAXMichele Zini 2010
Algoritmo FRAX (centro WHO di Sheffield)Kanis JA et al., Osteoporos Int (2008) 19:385–397
http://www.shef.ac.uk/FRAXMichele Zini 2010
Algoritmo FRAX (centro WHO di Sheffield)Kanis JA et al., Osteoporos Int (2008) 19:385–397
http://www.nof.org/professionals/NOF_Clinicians_Guide.pdfMichele Zini 2010
NOF – National Osteoporosis FoundationClinician’s Guide to Prevention and Treatmentof Osteoporosis - 2008
Michele Zini 2010
I limiti principali del FRAX sono:• Le variabili sono spesso dicotomiche (es:
cortisone SI/NO quando nota l’importanza della dose; fumo SI/NO, ecc.)
• Sono escluse malattie chiaramente osteopenizzanti (iperparatiroidismo primitivo, connettiviti, M. Cushing, ecc.)
• L’impatto della familiarità (per frattura di femore) appare sovra-stimata per il rischio di frattura di femore
Michele Zini 2010
• E’ stato elaborato un nuovo strumento di stima del rischio di frattura denominato “Derived FractureRisk Assessment” o DeFRA , accessibile a tutti.
• L’ampio utilizzo di questo strumento di stima consentirà:
• immediata possibilità di garantire un razionale ed omogeneo approccio diagnostico e terapeutico dell’osteoporosi,
• possibilità con un modesto impegno individuale, di validare prospetticamente in poco tempo l’algoritmo stesso.
Michele Zini 2010
Michele Zini 2010
Michele Zini 2010
Michele Zini 2010
FRAX / NOGG
PATOLOGIA FATTORE DI RISCHIO
Osteoporosi “clinica” Osteoporosi “densitometrica”(OMS)
Aterosclerosi Ipercolesterolemia
Michele Zini 2010
Osteoporosi:malattia o fattore di rischio ?
Prevenzione secondaria
� pazienti con pregressa frattura femorale o vertebrale da fragilità
� pazienti con pregressa frattura da fragilitàin qualunque sede, associate ad osteopenia
Michele Zini 2010
Osteoporosi:indicazioni al trattamento farmacologico
Prevenzione primaria
� T-score < -2.5 DS (anca, collo femorale o vertebre)� T-score compreso fra -1 e -2.5 DS (anca, collo
femorale o vertebre) associato a rischio di frattura a 10 anni calcolato con l’algoritmo FRAX ≥ 3% al collo femorale o ≥ 20% per tutte le fratture osteoporotiche
Michele Zini 2010
Osteoporosi:indicazioni al trattamento farmacologico
MEMENTO !!!
Le Note AIFA contengonoNORME PER LA RIMBORSABILITA’ DEI FARMACI
e nonCRITERI PER LA PRESCRIZIONE
Michele Zini 2010
AMBULATORIO OSTEOPOROSI - Endocrinologia, Reggio EmiliaTERAPIA della OSTEOPOROSI - 2008
Provincia di Reggio Emilia: 510.000 abitanti
Farmaci nota 79: € 1.400.000
1.7 % della spesa farmaceutica(16°posto)
5.915 pazienti (+14% rispetto al 2007)
Michele Zini 2010
OSTEOPOROSI:COME trattare
Michele Zini 2010
Michele Zini 2010
� Elevata prevalenza deficit di vit D
� Adeguati livelli di vitamina D ottimizzano la risposta al trattamento per osteoporosi
� assicurare adeguato apporto di vit. D
Michele Zini 2010
ALENDRONATE – O.R.A.G. META-ANALYSISCranney A et al., Endocr Rev 23:508–516, 2002
Michele Zini 2010
ALENDRONATE – O.R.A.G. META-ANALYSISCranney A et al., Endocr Rev 23:508–516, 2002
Michele Zini 2010
PLAOPregnancy and Lactation-Associated Osteoporosis
Michele Zini 2010
• Condizione non frequente di perdita di tessuto osseo durante la gravidanza e l’allattamento
• Eziopatogenesi ignota: forse insorge su preesistente osteopenia o in soggetti con famigliarità
• Comporta elevato rischio di fratture soprattutto vertebrali
• Elevato turnover osseo• Terapia con antiriassorbitivi
• Possibilità di netto miglioramento
RISEDRONATE O.R.A.G. META-ANALYSIS
Cranney A et al.,Endocr Rev 23: 517–523, 2002
Michele Zini 2010
STRONTIUM RANELATEHealth Technology Assessment - NHS R&D HTA ProgrammeM Stevenson et al., Health Technol Assess 11: 1-134, 2007
Michele Zini 2010
TERIPARATIDENeer RM et al., N Engl J Med 344:, 1434-1441, 2001
POPULATION: 1637 postmenopausal women with prior vertebral fractures
Michele Zini 2010
Michele Zini 2010
TERIPARATIDENeer RM et al., N Engl J Med 344:, 1434-1441, 2001
PTH 1-84 – TOP studyGreenspan SL et al., Ann Intern Med. 146: 326-339, 2007
Patients: 2532 postmenopausal women with low bone mineral density
Michele Zini 2010
IBANDRONATE – BONE studyChesnut CH III et al., J Bone Miner Res 2004;19:1241–1249
Michele Zini 2010
ZOLEDRONATE - HORIZON trialBlack DM et al., N Engl J Med 356:1809-22, 2007
15-minute infusion of zoledronic acid (5 mg) at baseline, at 12 months, and at 24 months
Michele Zini 2010
ZOLEDRONATE - HORIZON trial
Michele Zini 2010
DENOSUMAB – FREEDOM trialCummings SR et al., N Engl J Med 361:756-65, 2009
Michele Zini 2010
Michele Zini 2010
DENOSUMAB – FREEDOM trialCummings SR et al., N Engl J Med 361:756-65, 2009
Main issues
• antifracture activity• cardiovascular effects• breast cancer
Hormone Replacement Therapy
Michele Zini 2010
Nelson HD et al., JAMA
288:872-881, 2002
Michele Zini 2010
Hormone Replacement Therapy
RALOXIFENE - MORE studyEttinger B et al., JAMA 282:637-645, 1999Delmas PD et al., J Clin Endocrinol Metab 87: 3609–3617, 2002 - 4 yrs follow-up
Michele Zini 2010
RR = 0.93 (95% CI: 0.81-1.06)
Michele Zini 2010
RALOXIFENE - MORE studyEttinger B et al., JAMA 282:637-645, 1999Delmas PD et al., J Clin Endocrinol Metab 87: 3609–3617, 2002 - 4 yrs follow-up
CLODRONATEMcCloskey E et al., J Bone Miner Res 2004;19:728–736 – 3 years follow-up
Treatment : clodronate 800 mg/day per os
secondary postmenopausal
Michele Zini 2010
PROPOSTE per la TERAPIA
alendronato, risedronato, ranelato di stronzioibandronato
clodronato per os, raloxifene
Teriparatide, PTH 1-84
Zoledronato: ?
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Estrogen
Only for women with
serious climateric syndromeor
early menopause
Michele Zini 2010
PROPOSTE per la TERAPIA
Non raccomandati:clodronato i.m.
neridronato
ipriflavone
tibolone
Michele Zini 2010
PROPOSTE per la TERAPIAAltri farmaci
Michele Zini 2010
AMBULATORIO OSTEOPOROSI - Endocrinologia, Reggio Emilia% PATIENTS with ACTIVE CURRENT TREATMENTfor OSTEOPOROSIS - 2009
52%
8%
22%
8%
1%2%
2%2%3%
alendronaterisedronatestrontium ranelateibandronateteriparatideraloxifeneestrogenscalcium / vit. Dothers
DECALOGO
I. Suggerire l’esame DEXA alle donne di età > 65 anni, e a tutte le altre persone se sussistono fattori di rischio o motivazioni cliniche
II. Informare sui fattori di rischio e sull’importanza di ridurre quelli rimuovibili
III. Escludere cause di osteoporosi secondariaIV. Consigliare l’apporto alimentare o l’integrazione
con adeguate quantità di calcio e vitamina DV. Raccomandare esercizio fisico regolare
commisurato all’età, alle condizioni generali ed alla presenza di copatologie
Michele Zini 2010
Michele Zini 2010
VI. Eseguire una stima del rischio di frattura a 10 anni e valutare se iniziare un trattamento farmacologico
VII. Se si inizia il trattamento, scegliere un farmaco di efficacia validata
VIII. Fare il possibile per assicurare la regolare assunzione del farmaco
IX. Rivedere il paziente a 6 e 12 mesi per valutazione compliance e tollerabilità del farmaco, con controllo dei marcatori di turnover osseo
X. Monitorare l’efficacia del trattamento ripetendo la DEXA ogni 2 anni
DECALOGO
IPERPARATIROIDISMO
Silverberg S et al., NEJM 1999
Storia naturale
Mic
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Zin
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10
Silverberg S et al., NEJM 1999
• Most hyperparathyroid patients who didnot undergo parathyroidectomy had:
• stable bone mineral density• stable biochemical test results
• Some of them have progression of disease over time
Storia naturale
Mic
hele
Zin
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10
In hyperparathyroid patients the bone mineral density:� increased in lumbar spine in the group randomized to operation� remained stable in the medical observation group
Bollerslev J et al. on behalf of SIPH Group, JCE&M 2007
Mic
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Zin
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10
Ambrogini E et al, JCE&M 2007
• Most patients followed withoutsurgery did not show evidence ofprogression.
• In patients with mild asymptomatichyperparathyroidism, successfulparathyroidectomy is followed byan improvement in BMD.
Storia naturale
Mic
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Silverberg SJ et al.Third International Workshop on Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism - JCE&M 2009
“Although there is evidence for biochemical and densitometric stability in the absence of surgery, the only longterm data suggests that the stability is notindefinite.
Biochemistries are stable for up to 12 yr, whereasBMD is stable for up to 8 yr.
In contrast, after parathyroidectomy, definitive gains ensue.”
Storia naturale
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Medical vs. Surgical Treatment
There is no controversy that virtually all patientswith symptomatic biochemically confirmedPHPT should be referred for surgical treatment
After surgery in symptomatic subjects:� bone density improves� fracture rate declines� cognitive function appears to improve� the incidence of kidney stones seems to decline� cardiovascular disease and premature death also appear to
decrease
Udelsman R et al., J Clin Endocrinol Metab 94: 366–372, 2009
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Medical vs. Surgical Treatment
Medical monitoring rather than surgery is appropriate in certain patients withasymptomaticPHPT.
Because surgery is always considered to be definitive therapy in this disease, even in asymptomatic subjects, a decision to elect medical monitoring should followguidelines regardingseverity of the manifestations ofdisease(Table 1), and patients should beappropriatelymonitored (Table 2).
Bilezikian JP et al., J Clin Endocrinol Metab 94: 366–372, 2009
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Medical vs. Surgical Treatment
Severity of the manifestations of disease:
Bilezikian JP et al., J Clin Endocrinol Metab 94: 366–372, 2009
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- malattia tendenzialmente stabile
- disponibilità di farmaci efficaci su densità ossea e ipercalcemia
Perché non operare
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- forme lievi- mancata localizzazione preoperatoria
dell’adenoma- pazienti anziani o con alto rischio
chirurgico- pazienti non disponibili
Quando non operare
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Localizzazione preoperatoria
The selection of one or more imaging studies is affected by the anticipated approach (focused vs. bilateral exploration) and whether or not the operation will be a remedial procedure in a scarred operative field.
The quality of sestamibi scans varies widely between institutions
Sonography is highly dependent on the skill and interest level of the individual performing the studyUdelsman R et al., J Clin Endocrinol Metab 94: 366–372, 2009
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Localizzazione preoperatoria
Positive imaging studies are not useful for the confirmation of a diagnosis of PHPT.
Moreover, negative imaging studies do not exclude the diagnosis of PHPT.
Furthermore, all imaging studies demonstrate both false-positive and false-negative findings that can be misleading.
Therefore, all patients subjected to preoperative parathyroid imaging studies should have a confirmed biochemical diagnosis of PHPT.
Udelsman R et al., J Clin Endocrinol Metab 94: 366–372, 2009
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87(1) – 73(2)Ecografia
84(1) – 98(2)Scintigrafia
Sensibilità (%)
1) Barczynski M et al. Technetium-99m-sestamibi subtraction scintigraphy vs. ultrasonography combined with a rapid parathyroid hormone assay in parathyroid aspirates in preoperative localization of parathyroid adenomas and in directing surgical approachClin Endocrinol 65: 106-113, 2006
2) Bhansali A et al. Ultrasonography in detection of single and multiple abnormal parathyroid glands in primary hyperparathyroidism: comparison with radionuclide scintigraphy and surgery.Clin Endocrinol 65: 340-345, 2006
Localizzazione preoperatoria
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Medical vs. Surgical Treatment
Follow-up modalities:
Bilezikian JP et al., J Clin Endocrinol Metab 94: 366–372, 2009
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Terapia medica: alendronato
Rossini M et al., J Bone Miner Res, 2001
Mic
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Chow CC et al., JCE&M 2003
Terapia medica: alendronato
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Khan AA et al., J Clin Endocrinol Metab 89: 3319–3325, 2004
Terapia medica: alendronato
Mic
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Orr-Walker BJ et al., Arch Intern Med 160: 2161-2166, 2000
TOTAL BODY
LUMBAR SPINE
FEMORAL NECK
FEMORAL TROCHANTER
Terapia medica: estrogeni
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Zanchetta JR et al., JBMR 2001
3 postmenopausal osteopenicwomen with mild, asymptomaticprimary hyperparathyroidismwho refuse parathyroid surgery
Terapia medica: raloxifene
Mic
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Peacock M, JCEM 2005
Terapia medica: cinacalcet
Mic
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Peacock M, JCEM 2005
Terapia medica: cinacalcet
Mic
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Peacock M, JCEM 2005
Terapia medica: cinacalcet
Mic
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8,0
9,0
10,0
11,0
12,0
13,0
-120 -90 -60 -30 0 30 60 90 120
Giorni
calc
emia
(mg/
dl)
Paz. 1Paz. 2Paz. 3
inizio cinacalcet 30 mg/die
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200
300
400
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700
800
-120 -90 -60 -30 0 30 60 90 120
Giorni
PT
H (p
g/m
l)
Paz. 1Paz. 2Paz. 3
inizio cinacalcet 30 mg/die
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Harrison's Principles of Internal Medicine, 17th Edition
Terapia medica: crisi ipercalcemica
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Ca. Fi., M, anni 83
8
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14
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gen-03 gen-04 gen-05 gen-06 gen-07 gen-08 gen-09 gen-10
Data
Cal
cem
ia (m
g/dl
)
pamidronato 90 mg e.v.
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CONCLUSIONI (1)
- La terapia dell’iperparatiroidismo, anche asintomatico, è chirurgica nella maggior parte dei casi
- In un numero rilevante di casi la via chirurgica non è indicata o non è percorribile
- La evolutività dell’iperparatiroidismo èmodesta, ma non assente
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CONCLUSIONI (2)
- Nei pazienti non operati deve essere assicurato monitoraggio di:
a)calcemiab) funzione renalec) stato osseo
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CONCLUSIONI (3)
- Nei pazienti non operati abbiamo la possibilità di:
- prevenire il depauperamento osseo
- trattare la ipercalcemia
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gravità iperPTHetà del pazienterischio chirurgicopatient’s values
ADENOMALOCALIZZATO
TERAPIA MEDICA e FOLLOW-UP
CHIRURGIA
ADENOMANON LOCALIZZATO
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Linee-guida su iperparatiroidismo
NIH - 1990
Bilezikian - 2002
Canada -2003
AACE-AAES - 2005
III rd Consensus -2008
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Third International Workshop onAsymptomatic Primary Hyperparathyroidism - 2008
1) Diagnosis of PHPT (Eastell R et al. - questions 1-7)
2) Presentation of PHPT (Silverberg SJ et al. - questions 8-13)
3) Surgery for PHPT (Udelsman R et al. - questions 14-18)
4) Medical management of PHPT (Khan A et al. - questions 19-22)
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Symptomatic vs. Asymptomatic
All patients with biochemically confirmedprimary hyperparathyroidism who have specificsymptoms or signs of their disease should undergosurgical treatment.
This Workshop was focused uponasymptomatic PHPT, a condition defined ashyperparathyroidism that lacks specific symptomsor signs traditionally associated with hypercalcemiaor PTH excess.
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Quadri clinici: le manifestazioni cardiovascolari
C’è evidenza che PHPT con ipercalcemiasevera ha negative conseguenze cardiovascolari
Ci sono dati preliminari per disfunzione endoteliale, aumento della rigiditàvascolare e disfunzione diastolica anche per PHPT lieve. Il loro significato clinico è incerto
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Quadri clinici: le manifestazioni cardiovascolari
I dati sulla reale portata del coinvolgimento cardiovascolare non sono conclusivi
Qualora il rapporto fra PHPT e negative manifestazioni cardiovascolari venisse confermato, le raccomandazioni sulla paratiroidectomia potrebbero cambiare
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Quadri clinici: disfunzione neurocognitiva
PHPT è frequentemente associato a sintomi psichiatrici
I dati sulla loro esatta natura sono incompleti
Non è dimostrata in via definitiva la reversibilità dopo guarigione dal PHPT
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Quadri clinici: PHPT normocalcemico
Now, it is clear that another entity, namely normocalcemic hyperparathyroidism exists in the absence of a recognizable underlying cause of elevated PTH levels.
It is characterized by consistently normal calcium concentrations in the face of persistently abnormal PTH levels
Bilezikian JP et al.Third International Workshop on Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism - JCE&M 2009
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Quadri clinici: PHPT normocalcemico
This condition is indeed a part of the diagnostic spectrum
In making the diagnosis, it is critical to exclude other causes of elevated PTH and normal serum calcium (Table 3).
Eastell R et al.Third International Workshop on Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism - JCE&M 2009
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Quadri clinici: PHPT normocalcemico
Mic
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Quadri clinici: PHPT normocalcemico
La storia naturale del PHPT normocalcemiconon è nota
In alcuni pazienti c’è progressione verso l’ipercalcemia
Questa diagnosi comprende pazienti eterogenei
Per la insufficienza delle attuali conoscenzelinee-guida sulla gestione di questacondizione non possono al momento attualeessere stabilite M
iche
le Z
ini
2010