INSEMINAZIONE INTRAUTERINA procedura e campi di applicazione · Effetto antiestrogenico periferico...

INSEMINAZIONE INTRAUTERINAINSEMINAZIONE INTRAUTERINA

procedura e campi di applicazioneprocedura e campi di applicazione

Dott.ssa Patrizia POCOGNOLIDott.ssa Patrizia POCOGNOLI

GynePro Medical GroupGynePro Medical GroupBologna, ItalyBologna, Italy

www.gynepro.it

Inseminazione intrauterinaInseminazione intrauterina

�� Tecnica di fecondazione assistita di 1Tecnica di fecondazione assistita di 1°°livellolivello

�� Deposizione del seme nell’apparato genitale femminile, Deposizione del seme nell’apparato genitale femminile, dopo apposita preparazione, dopo apposita preparazione,

�� Sincronizzazione con ovulazione spontanea o indottaSincronizzazione con ovulazione spontanea o indotta

�� OMOLOGAOMOLOGA

�� ETEROLOGAETEROLOGA

Tipi di inseminazioneTipi di inseminazione

�� IntracervicaleIntracervicale

�� IntrauterinaIntrauterina�� IntrauterinaIntrauterina

�� IntratubaricaIntratubarica

�� IntraperitonealeIntraperitoneale

Inseminazione intrauterinaInseminazione intrauterina

ANNO 2007 Registro PMA

Tra tutti i Centri in Italia che si occupano di PMA:

� 275 hanno eseguito tecniche di I livello su 18.972 coppie per un totale di� 275 hanno eseguito tecniche di I livello su 18.972 coppie per un totale di31.551 cicli con inseminazione intrauterina

� 181 hanno eseguito tecniche a fresco di II e III livello su 33.169 coppie perun totale di 40.026 cicli di terapia

RELAZIONE DEL MINISTRO DEL LAVORO, DELLA SALUTE E DELLE POLITICHE SOCIALI AL PARLAMENTO SULLO STATO DI ATTUAZIONE DELLALEGGE CONTENENTE NORME IN MATERIA DI PROCREAZIONE MEDICALMENTE ASSISTITA (LEGGE 19 FEBBRAIO 2004, N. 40, ARTICOLO 15)

Indicazione alla inseminazione intrauterinaIndicazione alla inseminazione intrauterina

�� infertilità da fattore maschile lieveinfertilità da fattore maschile lieve--moderatomoderato

�� endometriosi I e II stadioendometriosi I e II stadio

�� sterilita’ idiopaticasterilita’ idiopatica

�� Infertilità endocrina (anovulazione)Infertilità endocrina (anovulazione)

�� mancato concepimento dopo induzione dell’ovulazione con mancato concepimento dopo induzione dell’ovulazione con

rapporti miratirapporti mirati


�� Infertilità da fattore maschile lieveInfertilità da fattore maschile lieve--moderatomoderato

�� Endometriosi I e II stadioEndometriosi I e II stadio

�� Sterilita’ idiopaticaSterilita’ idiopatica




Infertilità da fattore maschileInfertilità da fattore maschile

�� Oligoastenospermia lieveOligoastenospermia lieve--moderatamoderata

�� Costituisce numericamente l’indicazione preponderante alla IUI Costituisce numericamente l’indicazione preponderante alla IUI

CutCut--offoffmanca un cutmanca un cut--off univocamente accettato a causa della off univocamente accettato a causa della

manca un cutmanca un cut--off univocamente accettato a causa della off univocamente accettato a causa della definizione stessa di oligostenospermia definizione stessa di oligostenospermia

MR Khalil et al. Homologous intrauterine insemination. An evaluation of prognostic

factors based on a review of 2473 cycles.

Acta Obstet Scand 2001; 80: 74-87

6 variabili tra cui numero spermatozoi mobili6 variabili tra cui numero spermatozoi mobili

Se < 5 x 106 5.3% di gravidanza

Se > 5 x 106 12.8% di gravidanza

ENDOMETRIOSIENDOMETRIOSI

�� PrevalenzaPrevalenza�� 0.50.5--5% pazienti fertili5% pazienti fertili

�� 2525--40% pazienti subfertili40% pazienti subfertili

�� II--II stadio sono indicazioni per induzione ovulazione e IUIII stadio sono indicazioni per induzione ovulazione e IUI

�� ASRMASRM PracticePractice ComiteeComitee.. EndometriosisEndometriosis andand infertilityinfertility (Fert(Fert SterSter 8181;;55:: 14411441--4646,, 20042004))�� ASRMASRM PracticePractice ComiteeComitee.. EndometriosisEndometriosis andand infertilityinfertility (Fert(Fert SterSter 8181;;55:: 14411441--4646,, 20042004))

“In“In womenwomen withwith stagestage I/III/II endometriosisendometriosis--associatedassociated infertility,infertility, expectantexpectant managementmanagement oror

superovulation/IUIsuperovulation/IUI afterafter laparoscopylaparoscopy cancan bebe consideredconsidered forfor youngeryounger patientspatients.. WomenWomen 3535

yearsyears ofof ageage oror olderolder shouldshould bebe treatedtreated withwith SO/IUISO/IUI oror IVFIVF..””

�� ESHRE guidelines for the diagnosis and treatment of endometriosis (Hum Reprod; ESHRE guidelines for the diagnosis and treatment of endometriosis (Hum Reprod;

2020--10:269810:2698--2708, 2005)2708, 2005)

“Treatment with intrauterin insemination (IUI) improves fertility in minimal mild “Treatment with intrauterin insemination (IUI) improves fertility in minimal mild

endometriosis: IUI with ovarian stimulation is effective but the role of unstimulated IUI endometriosis: IUI with ovarian stimulation is effective but the role of unstimulated IUI

is uncertain”is uncertain”

Endometriosi I e II stadioEndometriosi I e II stadio

Tummon et al.Tummon et al.

Randomized control trial of Randomized control trial of

superovulation and insemination for superovulation and insemination for

103 pazienti103 pazienti

Endometriosi I e II stadioEndometriosi I e II stadio

Pervietà tubaricaPervietà tubarica

superovulation and insemination for superovulation and insemination for

infertility associated with minimal infertility associated with minimal

or mild endometriosis.or mild endometriosis.

Fertil Steril 68, 8Fertil Steril 68, 8--12, 199712, 1997127 cicli127 cicli

GN + IUIGN + IUI

11% grav. term.11% grav. term.

184 cicli184 cicli

SpontaneiSpontanei

4% grav. term.4% grav. term.

Sterilità idiopaticaSterilità idiopatica

Razionale terapeuticoRazionale terapeutico

1.1. inseminazione artificialeinseminazione artificiale�� bypassa il fattore cervicalebypassa il fattore cervicale

�� aumenta il numero di spermatozoi mobili disponibili per la fecondazioniaumenta il numero di spermatozoi mobili disponibili per la fecondazioni�� aumenta il numero di spermatozoi mobili disponibili per la fecondazioniaumenta il numero di spermatozoi mobili disponibili per la fecondazioni

2.2. induzione dell’ovulazione multipla con gonadotropineinduzione dell’ovulazione multipla con gonadotropine�� corregge sottili anomalie dell’ovulazione non evidenziabili con gli esami corregge sottili anomalie dell’ovulazione non evidenziabili con gli esami

abitualiabituali

�� aumenta il numero di ovociti disponibili per la fertilizzazioneaumenta il numero di ovociti disponibili per la fertilizzazione

�� aumenta i livelli degli steroidi gonadici in fase follicolare e lutealeaumenta i livelli degli steroidi gonadici in fase follicolare e luteale

Sterilità idiopaticaSterilità idiopatica

Guzick et al. Guzick et al. Efficacy of treatment for unexplained Efficacy of treatment for unexplained

infertility infertility ( Fertil Steril 70, 2: 207( Fertil Steril 70, 2: 207--13, 1998)13, 1998)

�� Studio retrospettivo sull’efficacia di diverse terapie per la sterilità Studio retrospettivo sull’efficacia di diverse terapie per la sterilità

inspiegata in termini di % gravidanza (PR)inspiegata in termini di % gravidanza (PR)

Farmaci per induzione dell’ovulazioneFarmaci per induzione dell’ovulazione

1.1. Citrato di clomifeneCitrato di clomifene

2.2. Inibitori dell’enzima aromatasiInibitori dell’enzima aromatasi

3.3. Farmaci insulino sensibilizzantiFarmaci insulino sensibilizzanti

4.4. Gonadotropine Gonadotropine 4.4. Gonadotropine Gonadotropine

�� basse dosibasse dosi

�� alte dosialte dosi

�� combinate con agonisti/antagonisti del GnRHcombinate con agonisti/antagonisti del GnRH

Citrato di clomifeneCitrato di clomifene

�� Estrogeno non steroideo di sintesi analogo al Estrogeno non steroideo di sintesi analogo al

dietilstilbestrolodietilstilbestrolo

�� Posologia: 50Posologia: 50--200 mg/die dal 3200 mg/die dal 3°°--55°° giorno, per 5 giornigiorno, per 5 giorni

�� Pazienti con anovulazione II tipo (WHO)Pazienti con anovulazione II tipo (WHO)

�� Meccanismo d’azione: blocco centrale del feedMeccanismo d’azione: blocco centrale del feed--back back �� Meccanismo d’azione: blocco centrale del feedMeccanismo d’azione: blocco centrale del feed--back back

estrogeni (aumento dei livelli di FSH ed LH)estrogeni (aumento dei livelli di FSH ed LH)

�� Effetto antiestrogenico periferico (endometrio, muco Effetto antiestrogenico periferico (endometrio, muco

cervicale)cervicale)

�� Maneggevole, buona compliance delle pazientiManeggevole, buona compliance delle pazienti

�� Incidenza di gravidanza multipla: 5Incidenza di gravidanza multipla: 5--10%10%

Inibitori dell’enzima aromatasi ( 3 generazione)Inibitori dell’enzima aromatasi ( 3 generazione)

1.1. nonnon--steroidei, reversibili, meccanismo competitivo steroidei, reversibili, meccanismo competitivo

letrozololetrozolo

Femara, NovartisFemara, Novartis

Compresse da 2.5 mg Compresse da 2.5 mg

anastrozoloanastrozolo

�� Arimides, AstraZenecaArimides, AstraZeneca

�� Compresse da 1.0 mg Compresse da 1.0 mg

2.2. steroidei, irreversibile, inattivatori dell’enzima steroidei, irreversibile, inattivatori dell’enzima aromatasiaromatasi

�� exemestaneexemestane

�� Aromasin, PharmaciaAromasin, Pharmacia

�� Compresse da 25 mgCompresse da 25 mg

Meccanismo d’azione degli inibitori Meccanismo d’azione degli inibitori

dell’enzima aromatasidell’enzima aromatasigeneralegenerale

�� Inibisce la conversione degli androgeni in estrogeniInibisce la conversione degli androgeni in estrogeni

�� Riduce i livelli sierici di estrogeniRiduce i livelli sierici di estrogeni

centralecentrale

�� Ipoestrogenismo associato ad aumento di FSH Ipoestrogenismo associato ad aumento di FSH

periferico (ipotetico)periferico (ipotetico)periferico (ipotetico)periferico (ipotetico)

�� androgenoandrogeno--mediatomediato

�� Aumento recettori follicolari di FSHAumento recettori follicolari di FSH

�� stimolazione dell’IGFstimolazione dell’IGF--I I

�� Aumento della sensibilità del follicolo al FSHAumento della sensibilità del follicolo al FSH

�� estrogenoestrogeno--mediatomediato

�� upup--regulation dei recettori per gli estrogeni nell’endometrioregulation dei recettori per gli estrogeni nell’endometrio

�� Aumento della sensibilità endometriale agli estrogeniAumento della sensibilità endometriale agli estrogeni

Indicazioni e posologiaIndicazioni e posologia

indicazioniindicazioni

�� infertilità anovulatoria associata a normali livelli ormonali infertilità anovulatoria associata a normali livelli ormonali (WHO type II)(WHO type II)

�� in combinazione con le gonadotropine (IUI o IVF)in combinazione con le gonadotropine (IUI o IVF)

dosedosedosedose

�� Letrozolo Letrozolo �� 2.52.5--5.0 mg dal 35.0 mg dal 3--7 giorno7 giorno

�� 5.0 mg più efficace 5.0 mg più efficace (Al(Al--Fadhli et al, Fertil Steril 85:161, 2006)Fadhli et al, Fertil Steril 85:161, 2006)

�� Anastrozolo Anastrozolo �� 1.0 mg dal 31.0 mg dal 3--7 giorno7 giorno

�� posologia poco efficace posologia poco efficace (Al(Al--Omari, Int J Gynaecol Obstet 853:289, 2004)Omari, Int J Gynaecol Obstet 853:289, 2004)

Letrozolo vs. hMG in trattamenti di IUILetrozolo vs. hMG in trattamenti di IUI

(Baysoy et al. Reprod. Biomed 2006)(Baysoy et al. Reprod. Biomed 2006)

popolazione di studio:popolazione di studio:

�� 80 coppie con sterilità inspiegata80 coppie con sterilità inspiegata�� cicli regolari, eumenorroicicicli regolari, eumenorroici

�� pervietà tubarica all’ISG o laparoscopiapervietà tubarica all’ISG o laparoscopia

�� normali parametri seminologicinormali parametri seminologici

�� normali livelli degli ormoni tiroidei e riproduttivi normali livelli degli ormoni tiroidei e riproduttivi

�� le coppie sono state randomizzate in due gruppi di trattamento le coppie sono state randomizzate in due gruppi di trattamento comparabili per:comparabili per:�� etàetà

�� durata della sterilitàdurata della sterilità

�� livelli ormonali basalilivelli ormonali basali


gruppo Agruppo A(40 pz)(40 pz)

letrozolo letrozolo 5mg/die5mg/die

((alm

eno

alm

eno

Giorni 3Giorni 3--77 Giorni 8Giorni 8--hCGhCG

gruppo Bgruppo B(40 pz)(40 pz)

hMG 75hMG 75--150 IU/die150 IU/die hMG dose/rispostahMG dose/risposta

hC

G 1

00

00

IUh

CG

10

00

0 IU

alm

eno

alm

eno

un

follico

lo >

17 m

m)

un

follico

lo >

17 m

m)

monitoraggio (E2, LH, eco a giorni alterni)monitoraggio (E2, LH, eco a giorni alterni)



parameterparameter letrozole (group A)letrozole (group A) gonadotrophin (group B)gonadotrophin (group B) P P

follicular phase (days)follicular phase (days) 12.77 12.77 ±± 1.91.9 11.90 11.90 ±± 1.71.7 .034.034

follicle numberfollicle number 1.79 1.79 ±± 1.31.3 3.21 3.21 ±± 1.61.6 < .001< .001

endometrial thick. (mm)endometrial thick. (mm) 8.91 8.91 ±± 1.81.8 10.05 10.05 ±± 1.91.9 .038.038

trilaminar pattern (%)trilaminar pattern (%) 92.1092.10 94.7394.73 NSNStrilaminar pattern (%)trilaminar pattern (%) 92.1092.10 94.7394.73 NSNS

EE22 on hCG day pg/mL)on hCG day pg/mL) 193.19 193.19 ±± 180180 875.15 875.15 ±± 368368 < .001< .001

premature luteinization (n)premature luteinization (n) 22 22 NSNS

pregnancy rate (%)pregnancy rate (%) 7/38 (18.42%)7/38 (18.42%) 6/38 (15.78%)6/38 (15.78%) NSNS

multiple gestation (n)multiple gestation (n) 1 1 (triplet)(triplet) 1 1 (twin)(twin) NSNS

OHSS (n)OHSS (n) -- 1 1 (moderate)(moderate) NSNS


Farmaci insulinoFarmaci insulino--sensibilizzantisensibilizzanti

�� Farmaci che controllano i livelli glicemiciFarmaci che controllano i livelli glicemici

�� sulfanilureesulfaniluree

��clorpropamideclorpropamide

��tolbutamidetolbutamide

�� biguanidibiguanidi

fenformina fenformina (acidosi lattica)(acidosi lattica)��fenformina fenformina (acidosi lattica)(acidosi lattica)

��metforminametformina 500500--850 mg, 1850 mg, 1--3 volte al di3 volte al di

�� Farmaci che riducono la insulinoFarmaci che riducono la insulino--resistenzaresistenza

��tiazolidinedioni (TZD)tiazolidinedioni (TZD)

��ciglitazone ciglitazone (no esperienze in PCOS)(no esperienze in PCOS)

��pioglitazone 45 mg/diepioglitazone 45 mg/die

��troglitazonetroglitazone 600 mg/die600 mg/die

��rosiglitazone 4 mg 2 volte al dirosiglitazone 4 mg 2 volte al di

Effetti della somministrazione in PCOSEffetti della somministrazione in PCOS

�� Incremento della sensibilità all’insulina nel fegato e nei tessuti Incremento della sensibilità all’insulina nel fegato e nei tessuti perifericiperiferici

�� Incremento della captazione e della utilizzazione del glucosio Incremento della captazione e della utilizzazione del glucosio (muscolo)(muscolo)

�� Riduzione di Riduzione di �� insulino resistenzainsulino resistenza�� insulino resistenzainsulino resistenza

�� secrezione di insulina secrezione di insulina

�� iperinsulinemiaiperinsulinemia

�� Miglioramento del pattern mestrualeMiglioramento del pattern mestruale

�� Ripristino dell’ovulazione spontaneaRipristino dell’ovulazione spontanea

�� Miglioramento della risposta alle terapie di induzione Miglioramento della risposta alle terapie di induzione dell’ovulazione e riduzione della percentuale d’abortodell’ovulazione e riduzione della percentuale d’aborto

�� Perdita di pesoPerdita di peso

Origine estrattivaOrigine estrattiva�� HP hFSHHP hFSH FSH 75 IUFSH 75 IU attivitàattività LH <0.1 IULH <0.1 IUFostimon, Fostimon, BravelleBravelle

�� HP hMGHP hMG FSH 75 IUFSH 75 IU attivitàattività LH 75 IULH 75 IU Meropur, Meropur, Menopur,Menopur,

MerionalMerional

�� hCGhCG FSH assenteFSH assente hCG hCG 250250--5,000 IU5,000 IU Gonasi, Gonasi,

Choragon,Choragon,

PregnylPregnyl

Gonadotropine disponibili per induzione ovulazioneGonadotropine disponibili per induzione ovulazione

PregnylPregnyl

RicombinanteRicombinante�� rFSHrFSHαααααααα FSH FSH 37.537.5--600600 IU IU LH assenteLH assente Gonal FGonal F

�� rFSHrFSHα + α + α + α + α + α + α + α + rLHrLH FSH 150 IU FSH 150 IU LH 75 IU LH 75 IU PergoverisPergoveris

�� rFSHrFSHββββββββ FSH 50FSH 50--2200 IU 00 IU LH assenteLH assente Puregon, Puregon, FollistimFollistim

�� rLHrLH FSH assente FSH assente LH 75 IULH 75 IU LuverisLuveris

�� rCGrCG FSH assente FSH assente CG 250 CG 250 µµµµµµµµgg Ovitrelle, Ovitrelle, OvidrelOvidrel

Strategie per l’induzione dell’ovulazioneStrategie per l’induzione dell’ovulazione

PAZIENTI PAZIENTI

ANOVULATORIEANOVULATORIE

PAZIENTIPAZIENTI

NORMONORMO--

OVULATORIEOVULATORIE

induzione della induzione della

monofollicologenesimonofollicologenesi

induzione dellainduzione della

multifolliculogenesimultifolliculogenesi

Induzione dell’ovulazione con gonadotropine: come? Induzione dell’ovulazione con gonadotropine: come?

�� dose iniziale: 75dose iniziale: 75--100 IU/die100 IU/die

�� durata del trattamento: 10durata del trattamento: 10--14 giorni14 giorni

�� aggiustamenti di dose: dal 5aggiustamenti di dose: dal 5--77°° giorno di trattamentogiorno di trattamento

�� monitoraggiomonitoraggio�� ecografie pelviche transvaginaliecografie pelviche transvaginali

�� eseguito nelle giornate 0, 5 e poi ogni 2eseguito nelle giornate 0, 5 e poi ogni 2--3 giorni fino all’ottenimento dei 3 giorni fino all’ottenimento dei

parametri ottimali di maturazione follicolareparametri ottimali di maturazione follicolare

�� stimolazione della deiscenza ovocitariastimolazione della deiscenza ovocitaria

�� hCG 5hCG 5--10.000 IU o rCG 250 µg10.000 IU o rCG 250 µg

�� supporto fase lutealesupporto fase luteale�� progesterone micronizzato per almeno 15 gg progesterone micronizzato per almeno 15 gg

OBIETTIVIOBIETTIVI

1.1. Ottimizzare la risposta alla terapia di Ottimizzare la risposta alla terapia di

induzioneinduzione�� Ridurre la possibilità di gravidanza multiplaRidurre la possibilità di gravidanza multipla�� Ridurre la possibilità di gravidanza multiplaRidurre la possibilità di gravidanza multipla

�� Ridurre il rischio di iperstimolazione ovaricaRidurre il rischio di iperstimolazione ovarica

�� Scelta del farmacoScelta del farmaco

�� Protocolli a basse dosiProtocolli a basse dosi

�� Cancellazione se numero follicoli > 3Cancellazione se numero follicoli > 3

�� Età della paziente??Età della paziente??

ISS, ISS,

Registro Nazionale 2007Registro Nazionale 2007

< 29 anni< 29 anni 17.2 % (27.2%17.2 % (27.2%--30.4%)30.4%)

3030--34 anni34 anni 13.0 % (25.5%13.0 % (25.5%--26.7%)26.7%)

3535--39 anni39 anni 9.8 % (19.3%9.8 % (19.3%--19.9%)19.9%)

4040--44 anni44 anni 5.5 % (8.4%5.5 % (8.4%--9.5%) 9.5%)

Età pazientiEtà pazienti % gravidanza% gravidanza

Registro Nazionale 2007Registro Nazionale 2007

PMA I livelloPMA I livello

(vs. II(vs. II--III livello)III livello)

4040--44 anni44 anni 5.5 % (8.4%5.5 % (8.4%--9.5%) 9.5%)

4040--42 anni42 anni 6.3 % (9.6%6.3 % (9.6%--10.8%)10.8%)

43 anni43 anni 3.9 % (4.6%3.9 % (4.6%--5.3%)5.3%)

44 anni44 anni 2.0 % (1.6%2.0 % (1.6%--5.0%)5.0%)

> 45 anni> 45 anni 2.8 % (3.1%2.8 % (3.1%--1.5%)1.5%)

TOTALETOTALE 10.8% (18.9%10.8% (18.9%--19.8%)19.8%)

TIMING OVULAZIONETIMING OVULAZIONE

�� AGONISTI DEL GnRHAGONISTI DEL GnRH

non più in usonon più in uso

�� ANTAGONISTI DEL GnRHANTAGONISTI DEL GnRH

�� Somministrabili a ridosso fase ovulatoriaSomministrabili a ridosso fase ovulatoria

�� Ruolo fondamentale nei protocolli di PMARuolo fondamentale nei protocolli di PMA

L’uso dei GnRHL’uso dei GnRH--antagonisti antagonisti dovrebbedovrebbe essere associato: essere associato:

�� aumento del numero dei follicoli maturiaumento del numero dei follicoli maturi

�� incremento della percentuale di gravidanzaincremento della percentuale di gravidanza

�� Gravidanza multipla (?)Gravidanza multipla (?)

ANTAGONISTI DEL GnRHANTAGONISTI DEL GnRH

Timing ovulation for intrauterine insemination with a GnRH antagonist

J.L.Gomez-Palomares et al. Hum Reprod. 20; 2: 368-372, 2005

Effect of GnRH antagonists in FSH mildly stimulated intrauterine

insemination cycles: a multicentre randomized trial

P.G.Crosignani and E.Somigliana. Hum Reprod. 22; 2: 500-505, 2007

ANTAGONISTI DEL GnRHANTAGONISTI DEL GnRH

Use of gonadotropin-releasing hormone antagonists to overcome the drawbacks of intrauterine insemination on weekends.

Miguel A. Checa, M.D., Ph.D., María Prat, M.D., Ana Robles, M.D.,Ramón Carreras, M.D.

Fertility and Sterility vol. 85, No 3: 573-7, 2006

� Studio randomizzato:

� paragonabile n° follicoli

� miglioramento pattern endometriale

� più alti livelli di estrogeni all’induzione

� % gravidanza più alte se GnRH-antago (non statisticamente significative)

Utile per organizzare la IUI e by passare il week end Utile per organizzare la IUI e by passare il week end

nei Centri in cui il personale non è disponibilenei Centri in cui il personale non è disponibile

……grazie……….……grazie……….……grazie……….……grazie……….

INSEMINAZIONE INTRAUTERINA procedura e campi di applicazione · Effetto antiestrogenico periferico...

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