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VACCINAZIONIINGRAVIDANZA

proteggilaperproteggerliDocumentocongiuntoredattodalgruppodilavoro

SIGO,SIMP,AOGOI,AGUI,SITI,SIN,FNOPO,ReteInteraziendaleMilanoMaternaInfantile(RIMMI),VivereOnlus,Cittadinanzattiva

DATA:14MARZO2019

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Chihaelaboratoildocumento:

COORDINATORE

ProfIreneCetin(PastPresidentSIMP)

ESPERTISIMP(SocietàItalianadiMedicinaPerinatale)

DrLucaRamenghi(PresidenteSIMP),DrLuzMVilca,DrElenaCesari,ProfAntonellaCromi

ESPERTISIGO(SocietàItalianadiGinecologiaedOstetricia)

ProfGiovanniScambia(PresidenteSIGO),DrAnnafrancaCavaliere

ESPERTISITI(SocietàItalianadiIgiene,MedicinaPreventivaeSanitàPubblica)

Prof.PaoloBonanni (CoordinatoreTecnico-ScientificoBoarddelCalendarioper laVita),DrCatiaBorriello

ESPERTIAOGOI(AssociazioneOstetriciGinecologiOspedalieriItaliani)

DrElsaViora(PresidenteAOGOI).

ESPERTIAGUI(AssociazioneGinecologiUniversitariItaliani)

ProfNicolaColacurci(PresidenteAGUI)

ESPERTIFNOPO(FederazioneNazionaledegliOrdinidelleProfessioniOstetriche)

SilviaVaccari(VicePresidenteFNOPO)

ESPERTISIN(SocietàItalianadiNeonatologia)

ProfFabioMosca(PresidenteSIN),DrLorenzaPugni

ESPERTIRIMMI(ReteInteraziendaleMilaneseMaternoInfantile)

Prof Gian Vincenzo Zuccotti (Coordinatore RIMMI), Dr Chiara Mameli (Segretario del TavoloVaccinazioneRIMMI)

ASSOCIAZIONEVIVEREONLUS

MonicaCeccatelli,VicepresidenteAssociazioneVivereONLUS.

CITTADINANZATTIVASabrinaNardi,ViceCoordinatorenazionaleTribunaleperiDirittidelMalato(TDM)

SEGRETERIASCIENTIFICA

DrSilviaCorti,OspedaleBuzzi,UniversitàdegliStudidiMilano.

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Sommario

SCOPODELDOCUMENTO............................................................................................................4

KEYPOINTSSULLEVACCINAZIONIINGRAVIDANZA.....................................................................5

KEYPOINTSSULLEVACCINAZIONIINETA’FERTILE(infasepreconcezionale)EINALLATTAMENTO....................................................................................................................................................6

INTRODUZIONE...........................................................................................................................7

EPOCAPRECONCEZIONALEEALLATTAMENTO.............................................................................7

PianonazionalediPrevenzioneVaccinale(PNPV)2017-2019.......................................................7

Vaccinazioneanti-morbillo-parotite-rosolia(MPR)......................................................................8

Morbillo......................................................................................................................................8

Rosolia........................................................................................................................................8

Parotite.......................................................................................................................................8

Varicella......................................................................................................................................9

Vaccinazioneanti-HPV.................................................................................................................9

GRAVIDANZA.............................................................................................................................10

VaccinazioneDifterite-Tetano-Pertosse(dTpa)..........................................................................11

Difterite.....................................................................................................................................11

Tetano.......................................................................................................................................11

Pertosse....................................................................................................................................12

Vaccinazioneanti-influenzale....................................................................................................20

Co-somministrazione.................................................................................................................24

ILDIALOGOCONLAGESTANTE..................................................................................................25

Comeeffettuareilcounseling....................................................................................................26

Consiglipratici...........................................................................................................................27

Possibilidomandeeobiezionidelledonne.................................................................................28

Doveinviareladonnapereffettuareilvaccino..........................................................................31

CONCLUSIONI............................................................................................................................32

RISORSE.....................................................................................................................................33LINKDIAPPROFONDIMENTOPERGLIOPERATORI...............................................................................33LINKDIAPPROFONDIMENTOPERLEDONNE,COPPIAECOMUNITÀ....................................................33

BIBLIOGRAFIA............................................................................................................................34

ALLEGATO................................................................................Errore.Ilsegnalibrononèdefinito.

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SCOPODELDOCUMENTO

Questodocumentohaloscopodichiarireediffonderetraglioperatorisanitaril’importanzadelle

vaccinazioniraccomandateingravidanza,inepocapreconcezionaleeinallattamentoperlasalute

delladonnaedelbambino.

Il documento è stato preparato e approvato dalle principali società scientifiche in campo

perinatale e di Sanità Pubblica, le associazioni professionali dei Medici e delle Federazioni

Professionali dei Sanitari, le associazioni dei cittadini, che raccomandano le vaccinazioni (contro

difterite,tetano,pertosseedinfluenza)somministrateingravidanza.

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KEYPOINTSSULLEVACCINAZIONIINGRAVIDANZA

- Levaccinazionianti-pertosse (dTpa)eanti-influenzalesonoraccomandate ingravidanza.

- Lavaccinazione(dTpa,anti-influenzale)ingravidanzaèdefinitaimmunizzazionematernaehacomefinalitàlaprotezionedellamadreedelneonato/lattante.

- Entrambelevaccinazionisonosicureperlasalutedellamadreeperilfeto(*).- Tali vaccinazioni devono essere ripetute ad ogni gravidanza,

indipendentementedallo stato vaccinale della donna; nella stessa donna varipetuta in gravidanze consecutive anche distanziate da brevi intervalli ditempo.

- È opportuno includere la programmazione delle suddette vaccinazioninell’agendadellagravidanzaditutteledonne.

- IlperiodomiglioredisomministrazionedelvaccinodTpaè il terzotrimestre,idealmente intorno alla 28° settimana (Raccomandazione Ministeriale), ocomunquetra27e36settimane,al finedigarantireunpassaggioefficientedegli anticorpi materni al feto. E’ opportuno raccomandare la vaccinazionedTpadurantelavisitadopol’ecografiadiscreeningdelIItrimestre(cosiddetta“morfologica”). La vaccinazione è sicura in ogni trimestre della gravidanza;proponendola dopo la valutazione della morfologia fetale si eliminaqualunque potenziale associazione temporale tra la vaccinazione e lapresenzadipossibilipatologiemalformative.

- Il periodo migliore per la somministrazione del vaccino anti-influenzale èall’iniziodellastagioneepidemica influenzaleper ledonnechesi trovinonelsecondo o terzo trimestre di gravidanza. I dati scientifici attualmentedisponibilinonriportanonéeffetticollateralisignificativiperledonneoperineonati, né indicazioni di rischio per la vaccinazione durante il primotrimestre; tuttavia la vaccinazione in tale epoca gestazionale non è previstadallanormativaministerialeitaliana.

- Il vaccino anti-pertosse in uso in Italia per la immunizzazione materna ècombinato e include tossoide della diferite - tossoide del tetano - pertosseacellulare(dTpa).

- Ilvaccinoanti-influenzaleinusoinItaliaperlaimmunizzazionematernaèunvaccinoinattivatosenzaadiuvanti.

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- Nonèindicatovalutarelostatoimmunologicoperpertosse(népertetanoedifterite)mediante ildosaggioanticorpalenelladonnapoichénonèundatochemodificalaraccomandazionedivaccinareadognigravidanza.

- Il vaccino anti-influenzale stagionale può essere somministrato inconcomitanzaconildTpasenzarischiperladonnaoperilfeto.

- Lapertosse è unamalattia infettiva con altamorbosità emortalità infantilenei primi mesi di vita. La vaccinazione materna permette di proteggere ilneonatoe il lattanteneiprimi6mesidivita,primadell’avviodelcalendariovaccinale.

- L’influenza contratta in gravidanza può comportare importanti complicanzematernemaanchefetaliedelneonato.Secontrattaneiprimiseimesidivitadel neonato/lattante è connessa ad alta morbosità e mortalità. Lavaccinazione in gravidanza all’inizio della stagione epidemica garantisceprotezioneper ladonnaeper ilneonato/lattantefinoai6mesidivitapost-natale.

KEY POINTS SULLE VACCINAZIONI IN ETA’ FERTILE (in fasepreconcezionale)EINALLATTAMENTO

- Tutte le donne in età fertile dovrebbero essere protette dalle malattieinfettive varicella, morbillo e rosolia mediante vaccinazione (utilizzando ilvaccinocontromorbillo-parotite-rosolia–MPR-somministratoconilvaccinocontro la varicella o utilizzando il vaccino che include anche il virus dellavaricella–MPRV)(cfr:PianoNazionalePrevenzioneVaccinale2017-2019)

- GlioperatorisanitaridevonoquindifarsipromotoriattivideivacciniMPR-V-MPRVneiconfrontidelledonnenonimmunizzateancheneiconfrontidiunosolo dei virus verso cui i vaccini combinati proteggono in previsione di unagravidanzaonell’immediatopostpartumdellepuerperenonimmunizzate

- È raccomandata l’offerta attiva e gratuita della vaccinazione anti-HPV pertutteleragazzedalcompimentodel12°anno.L’offertarimanegratuitafinoalcompimentodei18anni(PNPV2017-2019)

- Èopportunoconsigliarelavaccinazioneanti-HPValledonneinetàfertilenonvaccinateinprecedenza,inparticolareperledonneHIVpositive

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INTRODUZIONE

Ladonna ingravidanzaed ilneonato/lattantesono i soggettipiùvulnerabiliadalcune infezioni,chesecontratterisultanoassociateadelevatamorbositàemortalità.Lamortalitàinfantile,seppurnettamente ridottanegliultimidecenni, riconosce tra lecausepiù frequenti inepocaneonataleprecocequelleinfettivologiche.LevaccinazionisonounodeglistrumentipreventivipiùefficaciinSanitàPubblica.Sonoinfattiingradodiprevenire,inmodoefficaceesicuro,losviluppodialcunemalattieinfettive,lelorocomplicanzeelalorodiffusione.Hanno,inoltre,unimpattorilevanteintermini di riduzione dell’incidenza delle malattie stesse e di possibili decessi ad esse correlati,nonché di diminuzione delle sequele a breve e lungo termine e dei costi legati all’assistenzaduranteedopolamalattia.

Distinguiamolevaccinazionidaeffettuarein:

• epocapreconcezionale• gravidanza• allattamento

EPOCAPRECONCEZIONALEEALLATTAMENTO

Tutte le donne in età fertile ed, in particolare, in epoca preconcezionale, in previsione di unagravidanza, dovrebbero essere protette dall’infezione per varicella,morbillo e rosoliamediantevaccinazione. Esiste un rischio di danno embrio-fetale correlato a tali infezioni contratte per laprima volta in gravidanza, in particolare nelle fasi più precoci della gestazione. Il rischio per ilneonatoeperlamadreincasodivaricellaèelevatoancheinfaseperipartum.Qualoraladonnanonrisulti immunecontrotali infezioni,èimportantevaccinarlainfasepreconcezionaleosubitodopoilparto.

PoichésiailvaccinoMPRchequellodellavaricellasonocontroindicatiingravidanza,ènecessarioche,almomentodell’iniziodellagravidanza,ladonnasiavaccinataregolarmente(conduedosi)daalmenounmese.

PianonazionalediPrevenzioneVaccinale(PNPV)2017-2019

Il Piano Nazionale di Prevenzione Vaccinale (PNPV) 2017-2019 in Italia prevede una politica dioffertaattivaperMPRevaricellanelledonneinetàfertileinfasepreconcezionale.Vieneinoltreraccomandata l’immunizzazioneattiva tramitesomministrazionedelvaccinoper rosolia (MPR)ovaricella (o entrambe) nell’immediato post-partum, ovvero prima delle dimissioni ospedaliere,nelledonnenonimmunizzate.

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Vaccinazioneanti-morbillo-parotite-rosolia(MPR)

Morbillo

Nel 2000, su un totale, a livello globale, di 1,7 milioni di morti infantili causate da malattieprevenibili con la vaccinazione, circa il 46% era attribuibile al morbillo, una malattiaapparentementebanalechepuòcausarenumerosecomplicanze,ancheserie,comel’encefaliteelapanencefalitesclerosantesubacuta,chepossonocondurrealdecesso.Grazieallavaccinazioneed all’avvio di un piano globale per l’eliminazione, il numero dei decessi associati almorbillo èdiminuitodell’84%dal2000al2016. Ilmorbillocontinua,però,acircolare in Italia,comeinaltriPaesi,inquantolecoperturevaccinalinonhannoancoraraggiuntolasogliaraccomandatadel95%e,tral’altro,sièverificatol’accumulonegliannidinumerosisoggettisuscettibili,oggiadulti.

Se contratto in gravidanza, il morbillo è associato ad un maggior rischio di complicanze (inparticolare polmonite) e mortalità materna rispetto all’atteso. Alcuni studi hanno, inoltre,riscontratounrischioaumentatodiabortospontaneo,morteintrauterina,partopretermine;talerischiosembraesserepiùelevatoincasodiinfezionenelprimoesecondotrimestredigravidanza.L’infezione in prossimità del parto può aumentare il rischio di morbillo neonatale, condizionegravatadaunasignificativaletalità.

Rosolia

La rosoliaè solitamenteunapatologiabenigna chepresenta raramente complicanze (per lopiùartralgie e artriti transitorie). Diventa, però, pericolosa durante la gravidanza, soprattutto se lamadre contrae l’infezione nel primo trimestre: infatti, più precoce è l’infezione, maggiore è ilrischiodidannoembrio-fetale(intornoal90%).Larosolia,inquesticasi,puòessereresponsabilediserieconseguenzenelprodottodelconcepimento,qualiabortospontaneo,morteintrauterinadel feto,gravimalformazioni fetali,neonataliedellaprima infanziaenelbambino,comedifettidellavista,sordità,anomaliecardiacheeritardodiacquisizionedelletappedellosviluppo.InItalia,nelperiodogennaio2005-febbraio2018sonostatinotificati173casidirosoliaingravidanzae88casidirosoliacongenita.Traicasidirosoliaingravidanzasièregistratounnatomorto,unabortospontaneoe32 interruzioni volontariedi gravidanza. Tra i casi di rosolia congenita, 65bambinihannoriportatoalmenounamanifestazioneclinica,tracuilepiùfrequentisonostate:cardiopatiacongenita,sordità/ipoacusia,cataratta,meningoencefaliteemicrocefalia.

Parotite

La parotite è un’infezione lieve nel bambino,mentre nell’adulto sono frequenti le complicanzequali encefalite, meningite, pancreatite e danni all’udito. Se contratta durante le prime 12settimane di gravidanza è associata ad un’alta percentuale di aborto spontaneo (25%),ma noncomportailrischiodimalformazioninelfeto.

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Varicella

Lavaricellaprovocanell’adulto,particolarmentenelladonnaingravidanza,complicanzemoltopiùfrequenti che nel bambino, quali polmonite, superinfezioni batteriche, meningite o encefalite;inoltre, durante la primametàdella gravidanza, potrebbe causaremalformazioni congenite congravi lesioni della pelle, delle ossa, degli occhi e del cervello. Pertanto, in soggettianamnesticamentenegativiperlamalattia,cosìcomeneisoggettichenonsianogiàstativaccinatiin precedenza, è opportuno utilizzare tutte le occasioni possibili per offrire attivamente lavaccinazionecontrolavaricella.

Anche se le vaccinazioniMPR,V eMPRV sono controindicate in gravidanza, sonodocumentatedecine di migliaia di casi di vaccinazioni effettuate con MPR e varicella durante le fasi di unagravidanza non ancora conosciuta, e non è stato riscontrato alcun aumento di incidenza dimalformazioni fetali o altre conseguenze sulla salute del nascituro. Quindi, l’eventualesomministrazione accidentale di uno di questi vaccini in corso di gravidanza non deve destarealcunapreoccupazioneriguardoagraviconseguenzesullasalutedigravidaebambino.

Vaccinazioneanti-HPV

Secondo il PNPV 2017-2019, il dodicesimo anno di vita (dal compimento degli 11 anni alcompimento dei 12) rappresenta l’età raccomandata per l’offerta attiva e gratuita dellavaccinazione anti-HPV. Cionondimeno, benefici possono derivare anche dalla somministrazionedelvaccinoinetàpiùavanzata.Èopportunoconsigliarelavaccinazioneanti-HPV,alledonneinetàfertile non vaccinate in precedenza, utilizzando, ad esempio, l’occasione dell’invito al primoscreeningperlacitologiacervicale(Pap-testoHPVtest).SirimandaallestrategievaccinaliattuatedallesingoleRegioni (gratuitàoregimedico-pagamento)pertutte le fasced’etàsuperioriai12anni.

Studisucasidivaccinazioneanti-HPVincorsodigravidanzanonconosciutahannodimostratochenonvièalcunaumentodelrischiodimalformazionifetali.

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GRAVIDANZA

La vaccinazione in gravidanza, definita anche immunizzazione, è in grado di fornire protezioneverso talune infezioni, esprimendo la sua azione non solo sulla donnama anche sul feto ed ilneonato, attraverso il trasferimento di anticorpi materni per via transplacentare o attraversol’allattamentomaterno.

IvacciniraccomandatiingravidanzaeprevistinelPianonazionalediPrevenzioneVaccinale(PNPV)2017-2019includono:

• difterite,tetanoepertosse(dTpa)• influenza

Ivaccinidasomministrareinpresenzadifattoridirischiosono:

• epatitiAeB• febbregialla• meningococco

La raccomandazionedi effettuare la vaccinazioneper pertosse in gravidanza è stata definita daparte di Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO) SAGE Committee, Centers for DiseaseControl and Prevention (CDC) Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists(ACOG),BritishJointCommitteeonVaccination(JCVI).Raccomandazionisimilisonostateintrodottein35PaesinelMondo-come,adesempio,CanadaedAustralia-edacquisiteinEuropadaAutoritàSanitariedidiverseNazioni,inclusal’Italia.

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VaccinazioneDifterite-Tetano-Pertosse(dTpa)

Difterite

La difterite è una malattia a contagio interumano a notifica obbligatoria causata da ceppitossinogenicidiCorynebacteriumdiphteriae,batterioGrampositivo.

Nella formaclassicasipresentacomemalattiarespiratoriaacaricodellevieaereesuperioriconpresenza di pseudomembrane che aderiscono alle mucose e possono portare alla morte persoffocamento(letalità2-10%).Laformacutanea(piùdiffusanelleareetropicali)puòmanifestarsiconlesionifinoall’ulcerazione.

L’immunizzazioneuniversaleconvaccinocontenenteanatossinadiftericaèl’unicamisuraefficacediprevenzionedelladifteriteedècompresaintuttiicalendarivaccinalidegliStatimembriUe/Eeadove raggiunge una copertura >95%. Il nostro calendario vaccinale italiano ne prevede lasomministrazione al 3°, 5° e 11° mese di età e dosi di richiamo al 6° e 12°-18°anno. I livellianticorpali inetàadultatendono,tuttavia,adiminuirediventandoneltempononprotettivi,perquestoè importanteeffettuareunrichiamo-boosterdelvaccinoogni10anniancheperevitareche la ridotta immunizzazione favorisca il contagio da individui provenienti da Paesi in cui ladifteriteèancoraendemica.

InItalianonsonopiùstatiregistraticasidiinfezionedaCorynebacteriumdiphteriaetossinogenicodal1996ma,dal2015adoggisièassistitoadunaumentodellesegnalazionidiinfezione;intotalesonostatinotificati8casitraiqualiunonel2016nelNordItaliadovutoabatterioproduttoreditossina responsabile di difterite cutanea e gli altri a batteri non produttori di tossina (Fonte:Epicentro-ISS).

Tetano

Iltetanoèmalattiainfettivaacuta,noncontagiosa,causatadalbatterioGrampositivoanaerobioClostridium tetani. Presente in natura in forma vegetativao sotto formadi spore, è in gradodiprodurre una tossina neurotossica responsabile di contrazioni e spasmi diffusi in formegeneralizzate, spesso letali (letalitàdal20al90%). Il tetanoneonatalecolpisceneonatidimadrinon vaccinate e viene solitamente contratto almomentodel tagliodel cordoneombelicale construmenti non sterili e/o a seguito della mancata adozione di buone pratiche nella cura delmonconeombelicale.

Ilvaccino,costituitodall’anatossina,cioèdallatossinatetanicatrattatainmododaperderelasuatossicitàma conservareproprietà immunizzanti, èobbligatorio in Italiaper tutti i nuovi nati dal1968.Ilcalendariovaccinaleprevede3dosial3°,5°e11°mesedietàedosidirichiamoal6°annoeinadolescenzatrail12°eil18°anno.Successivamentedevonoessereeffettuatirichiamiogni10anni.

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Il vaccino conferisce una protezione molto alta con un’efficacia superiore al 95%, ma il titoloanticorpaledecrescerapidamente,pertantoènecessarioeseguireirichiamiindicati.Alcontrariodiquantoavvieneperlemalattieinfettiveacontagiointerumano,ilraggiungimentodicoperturevaccinalielevatenonconsentediottenereunaprotezioneindirettadipopolazionee lapresenzaubiquitariadellesporerendeimpossibilel’eradicazionedell’agenteinfettivo.

L’ultimocasoditetanoneonataleinItaliarisaleal1982,ma,nonostanteigrandisuccessiraggiunti,l’incidenza di tetano in età adulta in Italia è circa 10 volte superiore alla media europea estatunitense.Tutti i casidi tetanodell’adultoosservatinegliultimianni riguardanopersonechenoneranomaistatevaccinateocheeranovaccinateinmodoinadeguato.

Pertosse

Lapertosseèunamalattia respiratoriaumana sostenutadaun coccobacilloGramnegativo cheinfettalecelluleepitelialiciliatedeltrattorespiratorioumano,laBordetellaPertussis(B.pertussis).La malattia, altamente contagiosa, trasmessa attraverso le goccioline di Flügge, colpisce tutti igruppidietà, inparticolarequelli infantili,rappresentandounadellecausedimortepiùrilevantientro il primo anno di vita. Il periodo di incubazione di solito dura 7-10 giorni (range 1-3settimane)elamalattiaincludetrestadi:stadiocatarrale,stadioconvulsivo(conlacaratteristicatossecon“stridore”)estadiodiconvalescenza.Lecaratteristicheclinichesonocorrelateall'etàdiacquisizione dell'infezione, allo stato immunitario e alla precocità della terapia antibiotica. Lagravità è correlata inversamente all'età del soggetto: nei bambinimolto piccoli la pertosse puòinizialmente presentare manifestazioni cliniche diverse dalla tosse - come apnea e cianosi - edeterminare gravi complicanze respiratorie e neurologiche oltre che comprometterel’alimentazionedelpiccolopaziente.Lecomplicanzepolmonari,inassolutolepiùfrequenti(circail10% dei casi), possono essere fatali; il danno a carico del sistema nervoso centrale può essereseveroconconseguenteritardomentale,cecitàtemporaneaopermanente,sorditàoparalisideinervicranici.L'encefaliteèunacomplicanzaparticolarmentetemutapoichéèassociataamorteosequelepermanenti.Negliimmunizzati,indipendentementedall’etàdelsoggetto,lapertossepuòavereundecorsoaspecificoemenograve,manifestandosi talvolta solocome tossepersistente,senza il caratteristico “stridore”: in questi casi può non essere diagnosticata precocemente edivenireun’importantefontedicontagio,inparticolareperibambiniduranteilloroprimoannodivita, quando non hanno iniziato o completato il ciclo di vaccinazione primario. La diagnosieziologica di pertosse richiede indagini laboratoristiche diverse in base al tempo trascorsodall’insorgenzadellatosse.Nelleprime2settimanesibasasullaricercaeisolamentodiBordetellaPertussis su campioni nasofaringei; fino a 4 settimane si può effettuare la ricerca molecolaremediantePCR;neiperiodisuccessivièindicatalaricercasierologicadianticorpicontrolatossinapertussica. La terapia antibiotica con macrolidi può prevenire o mitigare le manifestazioni, sesomministrataduranteilperiododiincubazioneodurantelafasecatarraleiniziale;noncambiaildecorso clinico durante la fase parossistica della malattia, pur favorendo la eliminazione del

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batterio dal rinofaringe e, quindi, riducendo la trasmissione. La fase di convalescenza dellamalattiapuòdurareperdiversimesi.

Epidemiologia

Negliultimi20anni,lasuscettibilitàallapertosseèaumentataincludendoanchegliadolescentieigiovaniadulti.

Nel2016inEuropasonostatiriportati48.446casidipertosse.Il68%deicasinotificatiprovienedaGermania,PaesiBassi,PoloniaeUK.L’incidenzaèstatadi10,8casiper100.000abitanti,datoincrescitarispettoaglianniprecedenti,mainferiorerispettoal2012.Lafasciadietàconmaggioreincidenza è stata quella al di sotto dell’anno, seguita da quella 10-14 anni e 1-4 anni. Si sonoverificate26morti,dicui16sottoi3mesi.Ciòevidenziacomelafasciadietàamaggiorrischiosiaquelladeineonati/lattantichenonhannoancoraricevutolavaccinazione.

Negli ultimi anni, anche in Paesi con alta percentuale di copertura vaccinale come Australia,Canada, Stati Uniti e Regno Unito, si è registrato un incremento di casi di pertosse neineonati/lattantineiprimi3mesidivita,eunconseguenteaumentodellamortalitàperpertosse.La fonte di infezione è stata identificata nei contatti più vicini al neonato/lattante: i genitori inoltremetà dei casi e i fratelli nel 20%.Di fatto, l'immunità contro la pertosse, sia naturale cheacquisita mediante vaccinazione, non dura per tutta la vita: si ritiene che la protezioneimmunitaria diminuisca dopo 4-12 anni. Questo è il motivo per cui la vaccinazione contro lapertossedeveessereripetutaperiodicamente.

In Italia mancano dati epidemiologici precisi sulla pertosse, a causa di una non ottimalesorveglianza e notifica da parte degli operatori sanitari, e per i frequenti casi in donne o nondiagnosticati,oppurerilevatimanonnotificati.Lasotto-notificapuòessereascrittaquindiavarifattori, tra cui la difficoltà di porre diagnosi di pertosse a seguito di una presentazione clinicaatipica (lieve), ilmancato ricorso a confermadi laboratorio, la scarsa diffusione sul territorio dilaboratori che offrono servizi di diagnostica di pertosse. Tutti questi aspetti contribuiscono allascarsa percezione della diffusione della pertosse in Italia da parte degli operatori sanitari, deipediatri di famiglia e dei medici di medicina generale. Le rilevazioni recentemente condottedall’Istituto Superiore di Sanità (ISS) hanno confermato che la B. pertussis circola ampiamentenellapopolazioneitalianaechelapertosseè,quindi,diffusanellapopolazioneadulta.Unostudiodi sieroprevalenzahaconfrontato lepercentualidi soggettiadulti con infezione recente rilevateneglianni1996-97conquelledeglianni2012-13.Lamaggioreprevalenzadisoggetticon“pertosserecente” si è riscontrata nella fascia di età 20-29 anni; tuttavia, risulta di particolare interessel’incrementodisoggettirecentementeespostiallamalattianellafasciadietà>60anni,dovesièpassatidal18,6%deglianniprecedential38,8%(p<0,0001)delperiodo2012-13.Ariprovaditalidati,nelperiodo2001-2014,sonostatiregistratioltre7000ricoveriperpertosse:il63,6%diquestisièverificatoinsoggetti<1annodietà(tassoospedalizzazione=59/100.000).Nel2016sonostatinotificati965casidipertosse,conun’incidenzadell’1,6per100.000abitanti,inaumentorispetto

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aglianniprecedenti.Nel2018(datinotiaggiornatiadagosto)sonostatiriportati2casidimorteinseguitoadinfezionedapertosseneiprimi2mesidivita:nonerastataeseguitalavaccinazioneingravidanza. Questi 2 casi si sommano ad altri 6 decessi neonatali relativi ad un periodostrettamenteprecedente:tuttiavevanomenodi3mesidietà,2eranonatipretermine.Intuttiicasiladiagnosidiammissioneeradibronchiolite,seguitadaleucocitosiepolmonitebilaterale,e5su 6 bambini avevano sviluppato grave ipertensione polmonare. Quattro bambini non eranovaccinati, uno aveva ricevuto la prima dose, e in uno dei 2 prematuri la vaccinazione era statadifferita.Nessunadellemammeaveva ricevuto il vaccinoperpertosse ingravidanzanéneidueanniprecedenti.

Poiché idatiepidemiologicievidenzianoche lafontedicontagio inbambinidietà inferioread1anno è usualmente da familiare adulto (circa 32% dalla madre, 19% dal padre e il 29% daifratellini), ladiffusionedell'infezionepuòesserefermatasoloraggiungendoun'elevatacoperturavaccinalenellapopolazioneel'obiettivoprincipaledellavaccinazionecontrolapertosseèridurreilrischiodimalattiegravinell'infanzia.

Strategieperlaprotezioneneonataledapertosse

Lapertossecontrattadaunadultopuòesseretrasmessaaineonati/lattantinonancorasottopostiavaccinazione.Iprimimesidivitarappresentanoilperiodosenzaprotezioneincuisonomaggioriirischidi sviluppare l’infezionee lecomplicanzeserieacaricodellevie respiratorieedelsistemanervoso centrale, ognuna delle quali può essere fatale per il neonato. Vaccinare i neonati allanascita non è da considerare una opzione applicabile e valida poiché non vi è tempo persomministrareunnumerodidosisufficienteaproteggereilbambinoneiprimimesidivita,ipiùarischio.Lestrategieperproteggereineonati/lattantieridurreilrischiodipertossenelprimoannodivitasono,dunque,rappresentateda:

• immunizzazione passiva del neonato mediante vaccinazione materna con vaccinosomministratodurantelagravidanza–STRATEGIAFONDAMENTALE

• immunizzazione passiva del neonato mediante vaccinazione materna durantel’allattamento e strategia “Cocooning” – ESCLUSIVAMENTE COME STRATEGIECOMPLEMENTARI

Immunizzazionepassivadelneonatotramitevaccinazionematerna

Effettuata in gravidanza, durante il terzo trimestre di gravidanza, idealmente intorno alla 28asettimana, stimola la produzione di anticorpimaterni, che vengono trasmessi al fetomediantepassaggio transplacentare e successivamente attraverso l’allattamento materno. Tale praticarisulta sicuraedaltamenteefficacenelproteggeredallapertosse ineonati.Datoche la rispostaanticorpaleperlapertossedeclinarapidamente,leraccomandazioniprevedonolavaccinazioneditutteledonneingravidanza,indipendentementedallostatoimmunologicoedallivelloanticorpale

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materno. È raccomandata la vaccinazione nella stessa donna in ogni sua gravidanza, anche sestrettamenteconsecutive.Se ladonnanonhaeffettuato lavaccinazione ingravidanza,essapuòessere somministrata in corso di allattamento materno al fine di ottenere il trasferimento dianticorpiattraversoillatte,seppursiastatodimostratocheilpassaggioanticorpalealneonatosiainferiorerispettoaquellochesiverificaqualoralavaccinazionesiastataeffettuataingravidanza.Pertanto,l’obiettivorestalavaccinazionenelterzotrimestredigravidanzapoichépiùefficacenelproteggereilneonatodallecomplicanzedellapertosse.

TempieModalitàdellavaccinazionedTpanellagestante

La vaccinazione per pertosse viene effettuata utilizzando il vaccino dTpa (difterite-tetano-pertosse).

IlperiodomiglioredisomministrazionedelvaccinodTpaè il terzotrimestre, idealmente intornoalla28°settimana(RaccomandazioneMinisteriale),ocomunquetra27e36settimane,alfinedigarantireunpassaggioefficientedeglianticorpimaternialfeto.

Lasceltaditaleperiodosibasasull’evidenzachelaconcentrazionedeglianticorpispecifici iniziaadaumentarecirca2settimanedopolavaccinazionematerna.CosìlaquotadiIgGspecifichechepassano la placenta e che sarannopresenti alla nascita dei nati a termine risulta ottimale. Talequotanonèsempre,dunque,sicuramenteraggiuntaneinatipretermine.

Studipreliminaripostulano lapresenzadinumerosivantaggiper l’esecuzionedellavaccinazionenel II Trimestre; in primis, l’anticipazione della somministrazione provvederebbe adeguati titolianticorpali contro la pertosse sia nel nato pretermine, che nel nato a termine, inoltre,aumenterebbeiltempoadisposizioneperilpassaggioanticorpaledurantel’epocaprenatale,e,diconseguenza,èipotizzabileunmaggioreaccumulodiIgGnellacircolazionefetale.

Gli studi relativi alla vaccinazionematernanelle prime fasi di gravidanza sonopoconumerosi enonmostranovantaggiadunaanticipazionedellavaccinazionenelItrimestre.Comunque,qualoralavaccinazionedTpavengaeffettuatanelItrimestresenzaconsapevolezzadellagravidanza,cosicome nel periodo immediatamente preconcezionale, non vi sono ragioni per ritenere vi sia unrischioteratogenoaumentato.Ilrischiopuòesserconsideratoinvariatorispettoalrischiodibase(dellapopolazionegenerale)siaperanomaliecongenitecheperaborto.

Sono attualmente in corso studi che hanno l’obiettivo di valutare la concentrazione e lapersistenza degli anticorpi post vaccinazione nella circolazione materna e feto-neonatale inrelazioneall’epocadisomministrazione.

Nei casi in cui la vaccinazione materna per pertosse non sia stata eseguita in gravidanza,l’allattamento materno rappresenta un’altra modalità per stimolare la produzione materna dianticorpispecificimediantevaccinazione.IntalcasoilpassaggioriguardaImmunoglobulineditipoIgA ed, in quantitàminore, di tipo IgG e IgM contenute nel colostro e nel lattematerno: sono

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trasferite in alte concentrazioni al neonato mediante l’allattamento al seno, supportando laprotezionedello stessoneiprimi6mesidi vita. Tuttavia, la vaccinazionedurante l’allattamentonondeveinalcuncasoesseresceltacomealternativaallavaccinazioneingravidanza.

“Cocooning”comestrategiacomplementare

Lastrategia“Cocooning”prevedelavaccinazionedeicontattiumanistretti(membridellafamiglia)del neonato/lattante nei primimesi di vita poiché essi potrebbero essere fonte di infezione. Èindicataanche lavaccinazionedeglioperatorisanitariatal fine.Recentievidenze indicanoche ilCocooning può avere un certo impatto sulla prevenzione della malattia in alcuni contesti,soprattuttoseèpossibileottenereun'elevatacoperturavaccinaleinmodotempestivo.L'impattogeneraleel'efficaciadell'immunizzazionematernaècomunquemigliorepoichérichiedesolounadose, laddove la strategia “Cocoon” richiededi immunizzaregenitori, familiari,e chiunqueabbiacontattoocnilneonato,epertantosièrivelatadidifficileattuazioneindiversipaesi,eincapacediprevenireilcontagioconcertezza.

Caratteristichedeivacciniperpertosse

Ivaccinicontro lapertosseattualmente inuso ingranpartedeipaesioccidentali, inclusa l’Italiasono”acellulari”essendocostituitidaantigenipurificatienondaestrazionidi“celluleintere”diB.pertussis. I vaccini acellulari contro la pertosse possono contenere da uno a cinque diversiantigeni ingradodievocare laproduzionedianticorpicircolanti (IgG)diretti siaverso la tossinapertussicacheversocomponentistrutturalidelbatterio(pertactina,emoagglutininafilamentosa,fimbrie).Findallorosvilupponeiprimianni’90,ivaccinicontrolapertossesonostaticombinaticonquellidiftericietetanici.Ilrazionaleditaleassociazionerisiedenellanecessità,pertuttee3levaccinazioni, di richiami periodici da effettuare nel corso della vita. I vaccini disponibili per ilrichiamo contro la pertosse nell’adulto sono i trivalenti difterite-tetano-pertosse acellulare concontenutoantigenicoridotto(dTpa),eivacciniquadrivalentiche,inaggiunta,includonoanchelacomponente poliomielite inattivata (dTpa-IPV). Tutti i vaccini dTpa devono essere conservati infrigorifero alla temperatura di 2-8 °C evitando il congelamento, che li rende inattivi. Lasomministrazionedelvaccino(0.5ml)nell’adultoavvienepervia intramuscolaresolitamentenelmuscolo deltoide. L’immunogenicità, l’efficacia clinica, l’efficacia di campo (“effectiveness”) deivaccini dTpa sono state ampiamente studiate in molti Paesi del mondo, tanto da essereraccomandati in tutti i calendari vaccinali dei paesi occidentali. Le esperienze più rilevanti intermininumericisullavaccinazionedTpaingravidanzasonoquellederivatedagliUSA,ArgentinaeRegnoUnito,condotteconvaccinia3o5componenticontrolapertosse.

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Efficaciaesicurezzadeivaccini

Negli USA, a partire dal 2012 la vaccinazione dTpa in gravidanza è stata raccomandatadall’AdvisoryCommitteeonImmunizationPractices(ACIP)pertuttelegestantiadognigravidanza.L’efficacia di tale vaccinazione contro la pertosse neonatale si è confermata essere elevata esuperioredell’85%rispettoallastessavaccinazionepost-partum.Neglistessianni, l’introduzionedella vaccinazione nel Regno Unito ha ottenuto una rapida adesione, superiore al 60% dellegestanti,conunaconseguenteelevataefficaciacheneglianniharaggiuntoil91%neilattantisottoi3mesidivita.InArgentina,lavaccinazionedTpasomministrataadoltreunmilionedigestantihaaddiritturadrasticamenteridottolaletalitàinfantiledell’83.7%.

Due recenti revisioni, pubblicate entrambenel 2017, supportano la sicurezza permadre, feto eneonato della vaccinazione per pertosse somministrata in gravidanza. La sicurezza dellavaccinazione materna è stata valutata in termini di outcomes avversi ed in particolarerelativamentea:

• complicanzematerne• complicanzeostetriche• complicanzefetalieneonatali

Complicanzematerne

Manifestazioni materne avverse correlate al vaccino comprendono eventi locali e sistemicisusseguentil’iniezione:reazionilocalialsitodiiniezione(dolore,arrossamentoegonfiore),malditesta e stanchezza. Sono riportate reazioni locali minime e dolore nella sede anatomica diiniezionealmomentodellasomministrazione.

Complicanzeostetriche

Le evidenze disponibili non hanno dimostrato l’associazione con rischio aumentato percomplicanze ostetriche antenatali come, ma non solo, i disturbi ipertensivi (preeclampsia eeclampsia) o parto pretermine in casi sottoposti a vaccino rispetto ai casi che non lo hannoricevuto. In riferimento al rischio di corioamniosite, uno studio osservazionale ha mostrato unaumentato rischio in donne che hanno ricevuto il vaccino rispetto a donne che non lo hannoeffettuato (6.1%nellevaccinateversus5.5%nellenonvaccinate).GliAutori ritengonoplausibilechetaledatosiacorrelatoadun“residualconfounding”,poichéloStudiononhadimostratounaassociazione tra vaccino per pertosse in epoca prenatale e aumentato rischio per partoprematuro, conseguenza clinica importante e da temere correlata alla corioamniosite. Talecomplicanza non è stata evidenziata in 2 ulteriori studi osservazionali seppur di ridottanumerosità.

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Complicanzefetalieneonatali

Le evidenze disponibili non hanno dimostrato l’associazione con un rischio aumentato percomplicanzefetalieneonatalidirilievocomelaperditafetaleoneonatale, ilpartopretermine,idisturbidi crescita inutero - in terminidi LBW (LowBirthWeight)e SGA (Small forGestationalAge) - e le anomalie congenite in casi sottoposti a vaccino alla fine del II trimestre o nel IIItrimestredigravidanzarispettoaicasichenonlohannoricevuto.InrelazioneallacorrelazionetravaccinazionedTpaingravidanzaeautismo,nonvisonoevidenzediaumentatorischio.

Datocheglianticorpimaterni,alivelliprotettiviversolapertosse,persistononelnatoper36-55giorni, alcuni studi hanno messo in evidenza la potenziale interferenza da parte delle IgG diderivazionematerna nell’inibire la risposta immune del nascituro verso gli stessi antigeni dopovaccinazione primaria anticorpale neonatale (“BLUNTING immunologico”, attenuazionedell’efficaciavaccinale).E’stato,successivamente,dimostratochetaleeffettononèpiùpresentedopo la dose booster (richiamo). La rilevanza clinica di tale fenomeno non è nota, ma i datiepidemiologici di Paesi che hanno applicato la vaccinazionematerna nonmostrano un impattonegativosullaprotezioneversospecifichepatologiecomelapertosse.

Infine, è importante ricordare che, come per tutti i vaccini iniettabili, appropriati trattamenti esupervisionemedicadevonoesseresempreprontamentedisponibiliperilrischiodirarereazionianafilattiche, successive alla somministrazione del vaccino. Eventuali reazioni vanno segnalatecomeprevistodallafarmacovigilanza.

Controindicazioni

IldTpanondeveesseresomministratoasoggetticonipersensibilitànotaa:

• vaccinicontroladifterite,iltetanoolapertosse;• uno qualsiasi dei componenti del vaccino, o qualsiasi componente residuo proveniente

dallaproduzionedelvaccino.

Comeperqualsiasi somministrazionefarmacologica,èopportunoeffettuareedocumentareunaaccurataanamnesi.

In via precauzionale, non va somministrato ai soggetti che hannomanifestato encefalopatia diorigine sconosciutaentro7 giorni dalla somministrazionedi unaprecedentedosedi un vaccinoantipertosse.

Comeperglialtrivaccini,lavaccinazionedeveessererimandataincasodigravemalattiafebbrileinfaseacuta.Lapresenzadiun’infezionedientitàminorenonrappresentaunacontroindicazioneallavaccinazione.

Seinseguitoadunaprecedentesomministrazionedelvaccinocontenenteiltossoidetetanicosièosservata la comparsa della sindrome di Guillain-Barré o di neuriti brachiali, la decisione di

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somministrare qualsiasi vaccino contenente tossoide tetanico deve essere basata su un’attentaconsiderazionedeipotenzialibeneficiedeipossibilirischi.

Non deve essere somministrato a soggetti con patologia neurologica progressiva, epilessiaincontrollataoencefalopatiaprogressivafinoachenonsiastatostabilitoilregimeditrattamentoefinoachelecondizioninonsisianostabilizzate.

L’immunogenicitàdelvaccinopuòrisultareridottaincorsoditrattamentoimmunosoppressivooincasodi immunodeficienza. Inquesti casi si raccomandadi rimandare lavaccinazionesinoallafinedel trattamentoodellamalattia, sepossibile. Tuttavia, la vaccinazioneè raccomandataneisoggetticoninfezionedaHIVoneisoggetticonimmunodeficienzaancheselarispostaanticorpalepuòessereridotta.

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Vaccinazioneanti-influenzale

Influenza

L'influenzaèunamalattia respiratoriachepuòmanifestarsi in formedidiversagravitàeche, inalcuni casi, può comportare il ricovero in ospedale e anche la morte. Le complicanze graviincludono polmonite virale, polmonite batterica secondaria e peggioramento delle condizionimedichesottostanti.

Esistonoduetipiprincipalidivirusdell'influenza:AeB.Ivirusdell'influenzaAsonoclassificati insottotipi basati su due proteine di superficie: emoagglutinina (HA) e neuraminidasi (NA). Tresottotipi di HA (H1, H2 e H3) e due sottotipi di NA (N1 e N2) sono riconosciuti tra i virusdell'influenza umana. L'immunità alle proteine HA e NA riduce la probabilità di infezione e,insieme all'immunità alle proteine virali interne, riduce la gravità della malattia in caso diinfezione.Ivirusdell'influenzaBsisonoevolutiinduelineaggiantigenicamentedistintidallametàdeglianni'80,rappresentatidaivirusB/Yamagata/16/88eB/Victoria/2/87-like.IvirusdientrambiiceppiB/YamagataeB/Victoriacontribuisconovariabilmenteallamalattiainfluenzaleognianno.

Nelcorsodeltempo,lavariazioneantigenica(derivaantigenica)deiceppisiverificaall'internodelsottotipo di influenza A o B. La possibilità, sempre presente, di deriva antigenica, che puòverificarsi inunoopiùceppidivirusdell'influenza,richiedeche ivacciniantinfluenzalistagionalivenganoriformulatiognianno.

I soli virus di tipo A (che hanno anche serbatoio animale) possono inoltre andare incontro avariazioni antigeniche maggiori (spostamento antigenico o ‘antigenic shift’) derivanti dallaricombinazionegenicatravirusdiorigineumanaevirusdiorigineanimale.Seilvirusrisultanteèantigenicamentediversodaquelliprecedentementecircolantinellaspecieumana,ehaacquisitofacile trasmissibilitàdauomoauomo, sipuògenerareunanuovapandemia influenzale,eventoche si verifica in modo imprevedibile. In caso di pandemia, le donne in gravidanza risultanostoricamentetraigruppiarischiopiùcolpitidainuovivirus.

L'influenzaètrasmessaprincipalmentedallegocciolinediffuseattraversolatosseoglistarnutiepuòancheesseretrasmessaattraversoilcontattodirettooindirettoconlesecrezionirespiratoriecontaminate. Il periodo di incubazione dell'influenza stagionale è solitamente di due giorni,mapuòvariaredaunoaquattrogiorni.Gliadultipossonoessereingradodidiffonderel'influenzaadaltri da un giorno prima dell'inizio dei sintomi a circa cinque giorni dopo l'inizio dei sintomi. Ibambinielepersoneconunsistemaimmunitarioindebolitopossonoesserepiùcontagiosi.

Epidemiologia

L’influenzarappresentaunserioproblemadiSanitàPubblicaeunarilevantefontedicostidirettieindiretti per la gestione dei casi e delle complicanze dellamalattia, che ognuno sperimenta più

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voltenelcorsodellapropriaesistenzaindipendentementedallostiledivita,dall’etàedalluogoincuivive.

In Europa, l'influenza si presenta con epidemie annuali durante la stagione invernale. Casisporadicipossonoverificarsianchealdifuoridellenormalistagioniinfluenzali,ancheseneimesiestivil'incidenzaètrascurabile.

Le raccomandazioni dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) sulla composizione deivaccini,perl’EmisferoNord,controivirusinfluenzalisonoresedisponibilinelmesedifebbraiodiogniannoperlastagionesuccessiva.

Leepidemieinfluenzaliannualisonoassociateaelevatamorbositàemortalità.IlCentroEuropeoper il controllo delleMalattie (ECDC) stima che ogni anno, in Europa, si verifichino dai 4 ai 50milionidi casi sintomaticidi influenzaeche15.000/70.000cittadinieuropeimuoianoogniannopercomplicanzedell’influenza.

Ogni anno il virus può cambiare e possono apparire continuamente delle nuove varianti. Lepersonechesoffronodimalattiecronicheoconunsistema immunitario immaturo (ineonati)odepresso(ledonnegravide)sonoparticolarmentearischio.

Nellapopolazionedelledonnegravidel’influenzastagionaleaumentailrischiodiospedalizzazionematerna, prematurità, parto cesareo, distress fetale, basso peso del nascituro e interruzione digravidanza.Ancheneineonatialdisottodei6mesidivital’influenzaaumentailrischiodimalattiaseveraecomplicanze.

TempieModalitàdellavaccinazioneanti-influenzale

Ivacciniinfluenzaliinattivatipossonoessereimpiegatiintuttelefasidellagravidanza.Setdidatipiù estesi sulla sicurezza sono disponibili per il secondo e terzo trimestre, rispetto al primo;comunque, idatiderivantidall’impiegosuscalamondialedeivaccinidell'influenzanon indicanoalcuneventoavversofetaleematernoattribuibilealvaccino.

In Italia la vaccinazioneanti-influenzale è raccomandataeofferta gratuitamente alle donne cheall’inizio della stagione epidemica dell’influenza si trovino nel secondo o terzo trimestre digravidanza.

Puòesseresomministratodurantel’allattamento.

Datal’indicazioneallavaccinazioneannualeperinfluenza,èraccomandatalaripetizionedellavaccinazioneinognigravidanzaancheseravvicinateneltempo.

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Caratteristichedeivacciniperl’influenza

Ilvaccinoanti-influenzalesipresentacomesospensioneiniettabileinsiringapreriempita.Sitrattadiunvaccinoinattivosenzaadiuvanti.Induceanticorpiumoralicontroleemoagglutinineentro2o3settimane.Questianticorpineutralizzanoivirusinfluenzali.

Vaconservatoinfrigorifero(2°C-8°C).Nonvacongelato.Ilvaccinoèunprodottotermosensibileefotosensibile pertanto deve essere garantita la catena del freddo ed occorre tenere la siringapreriempitanell’imballaggioesternoperproteggereilmedicinaledallaluce.

Efficaciaesicurezzadeivaccini

Lavaccinazione ingravidanzahauneffettoprotettivo suineonati che sideterminaattraverso ilpassaggiodianticorpiprotettividallamadrealfetodopocircaduesettimanedallavaccinazione.Talianticorpipersistononelneonatoeconferisconounaprotezionecontrol’influenzapariacircail50-80%.

Diversistudihannodimostratoneineonatinatidamadrivaccinateunariduzionesignificativadelrischio di contrarre l’influenza, valutata sia clinicamente che sierologicamente, e del rischio diospedalizzazione.UntrialrandomizzatocondottoinBangladeshnel2008riportaunariduzionedelrischio di influenza, confermata sierologicamente, del 63%.Uno studio osservazionale di coortecondotto in USA nel 2010 ha dimostrato una simile riduzione del rischio. Un altro lavoroamericano di sorveglianza condotto tra il 2002 e il 2009 ha dimostrato una riduzionedell’ospedalizzazioneper influenzadal45%al48%. Infineunrecentestudioamericanodicoortecondottonel2016hacomparatol’incidenzadell’influenzaaldisottodei6mesidivitaneineonatinatidadonnevaccinateingravidanzarispettoainatidadonnenonvaccinatetradicembre2005enovembre2014.Nellostudiosonostateincluse245.386donnee249.387neonati.Sièvistoche,nei primi sei mesi di vita, i neonati di donne immunizzate in gravidanza con vaccino anti-influenzalehannounariduzionedelrischiodicontrarreunasindromeinfluenzale(diagnosiclinica)del 64%, di influenza (diagnosi di laboratorio) del 70%, e di ospedalizzazione per influenzadell’81%.

Inoltre, numerosi studi hanno dimostrato che i neonati da gestanti che avevano effettuato lavaccinazioneanti-influenzalenelcorsodelsecondooterzotrimestredigravidanza,presentavanounrischiosignificativamenteridottodiprematuritàebassopesoallanascita,nonchédisviluppareinfezionidellealtevierespiratorieootitimedieneiprimi12mesidivita.

La vaccinazione anti-influenzale, seppur raccomandata nel secondo e terzo trimestre, si èdimostratasicurainqualsiasiperiododellagravidanza,enelledonneaffettedapatologiecronicheèconsigliataanchenelprimotrimestre.

Lareazioneavversapiùfrequentementeriportatadopolavaccinazione, intutte lepopolazionièstataildolorealsitodiiniezione(trail52,8%eil56,5%neibambinidai3ai17annidietàenegli

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adulti,26,8%inbambinidai6ai35mesidietàe25,8%neglianziani).Altrereazioniavversepiùfrequentemente riportatedopo la vaccinazione sono statemaldi testa (27,8%),mialgia (23%)emalessere(19,2%).Dinorma,lamaggiorpartedellereazioniverificatesientroiprimi3giornidallasomministrazionedelvaccino,sisonorisoltespontaneamenteentro1-3giornidall'insorgenzaelalorointensitàèstatalieve.

La sincope (svenimento) in seguito, o anche prima, di qualsiasi vaccinazione può manifestarsicomerispostapsicogenaall'iniezionemedianteago.

Anche per questo vaccino è opportuno ricordare che appropriati trattamenti e supervisionemedicadevonoesseresempreprontamentedisponibiliperilrischiodirarereazionianafilattiche,successiveallasomministrazionedelvaccinooepisodisincopali.

Controindicazioni

Rappresentanocontroindicazioniallavaccinazionesolol’ipersensibilitàgrave(precedentereazioneanafilattica) ai principi attivi, o ad uno qualunque degli eccipienti elencati o a qualunquecomponentechepuòesserepresente intraccecomeuova(ovalbumina,proteinedelpollo),etc.Una forma lieveomoderatadiallergiaalleproteinedell’uovononcostituiscecontroindicazioneallavaccinazione.Lavaccinazionedeveessererimandata incasodimalattiafebbrilemoderataograveodimalattiaacuta.Comeperglialtrivaccinisomministratiperviaintramuscolare,ilvaccinodeveessere somministratoconcautelanei soggettiaffettida trombocitopeniaodaundisturbodellacoagulazioneodaterapiechemodificanosignificativamentelacoagulazione,poichéinquestisoggettipuòmanifestarsisanguinamentoaseguitodellasomministrazioneintramuscolare.

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Co-somministrazione

E’ possibile somministrare il vaccino dTpa e il vaccino anti-influenzale contemporaneamente ingravidanza. Pur in mancanza di evidenze specifiche, la Guida alle Controindicazioni alleVaccinazioni2018,approvatadalNITAG(National ImmunizationTechnicalAdvisoryGroup)edalConsiglioSuperiorediSanità,haribaditocheleimmunoglobulinespecificheanti-Dingravidenonimmunizzate con Fattore Rh negativo e partner Rh positivo possono essere somministratisimultaneamente a tutti i vaccini inattivati compreso dTpa in siti differenti o con qualsiasiintervallotraledosi.

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ILDIALOGOCONLAGESTANTE

Lavaccinazionematernaperpertosse,alparidellavaccinazioneanti-influenzale,rappresentauninterventodiprevenzioneadaltoimpattosullasalutedelladonnaingravidanzaedelneonato.

Nonostante i vantaggi chederivanodalla immunizzazionematernaperpertosseed influenza, lasuaattuazionenonèancoraentratanellapraticaroutinariaespessoèestremamente limitataacausadibarriereculturalieorganizzative.Diversisonoifattoricheinfluenzanol’accettazionedellevaccinazioninelladonnaingravidanza:illivellodieducazione,lacondizionelavorativaelaparità,ma tra le principali motivazioni che portano la gestante a non vaccinarsi vi è la mancataraccomandazionedapartedelpersonalesanitarioe ingenerale lamancanzadi informazioni suibeneficielarelativasicurezza.Dalpuntodivistadelledonne,levaccinazionisonopercepitecomelimitatepersicurezzaedefficacia,nonnecessarieotalorarischiosepersestesseoperilfetooperil neonato. Le gestanti ricevono, damedici dimedicina generale, da ginecologi e da ostetriche,numeroseindicazioniigienicocomportamentalieprescrizionidivariotipoenaturamentrenullaoquasi viene riportato in termini di prevenzione vaccinale. In tale scenario, le vaccinazioni, nonvengono percepite come prioritarie, in particolare se non sono state raccomandate inmanierachiaradaiprofessionistidedicati,ginecologoeostetrica.Analizzandol’atteggiamentodeisanitari,da studi effettuati in Paesi come il Belgio e l’Inghilterra, dove la copertura vaccinale durante lagravidanza per pertosse è raccomandata per ogni gravidanza, e quella anti-influenzale nellastagione opportuna, è emerso che l’informazione più efficace è quella fornita dal medico(ginecologo, medico di famiglia). Tra le ostetriche inglesi la gran parte riconosce l’utilità dellevaccinazioni sopracitate in gravidanza, ma una gran parte desidera avere maggior accesso alleprove di efficacia; solo 1 di loro su 4 si sente adeguatamente preparata per discutere di taleargomento.Ciòdenotal’esigenzadiunainformazioneeformazionespecificainfasepre-serviceedin-service.

Quandosiraccomandalavaccinazioneingravidanza,èimportantericordarecheladonnasiaffidaal medico e all’ostetrica, e che l’obiettivo principale è la salute del nascituro. Le strategie dicomunicazione per le donne in gravidanza dovrebbero concentrarsi sul far comprendererischi/benefici della vaccinazione rispetto alla malattia, e di come la vaccinazione protegga ilneonato. Tale informazione è un fattore determinante perché la gestante decida conconsapevolezzadivaccinarsi.

Levaccinazionidevonodiventareroutinedellacuraprenatale,esideveeliminarelaconfusioneconcettuale sulle vaccinazioni sia nelle donne, che nella comunità e negli operatori sanitari chedovrebberoperprimivaccinarsi.

Le raccomandazioni fornite dagli operatori sanitari sono il fattore più significativo per ladecisione di vaccinarsi da parte delle donne (studi dimostrano che la compliance delle donneaumenta da 5 a 50 volte). È, quindi, importante essere consapevoli e aggiornati sulleraccomandazioni correnti, e andrebbe acquisita la modalità corretta per una comunicazionesemplice,accessibileequindiefficace.

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Comeeffettuareilcounseling

E’ molto utile impiegare, nel dialogo con la gestante, materiale illustrativo di supporto,impiegando gli opuscoli informativi disponibili sui siti delle Società scientifiche o Enti autorevolicome il Center for Disease Control and Prevention statunitense(https://www.cdc.gov/pertussis/pregnant), il Public Health England o il Ministero della Saluteitaliano;anche le schede tecnichedeivaccinidovrebberocostituireun riferimentonelcorsodeldialogosullagestante,facendopresentecheidatie le informazioni inessedisponibilisonostatiautorizzati a livello europeo dall’European Medicine Agency (EMA). L'American College ofObstetricians and Gynecologists (ACOG) ha realizzato una tabella di facile consultazione cheraccoglie le informazioni relative alle vaccinazioni chepossonoessere somministrate alledonnedurante la gravidanza, e quelle che sono controindicate e quelle che sono indicate nel post-partum.

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Consiglipratici

Comeeffettuarelaconsulenza

• nelraccomandareivaccini,èopportunoenfatizzareibeneficielasicurezzadeglistessiperladonnaeperilfeto

• personalizzarelacomunicazioneasecondadellatipologiadidonnagravida(comunicazioneempaticaconbilancioadeguatotradatipratici,tecniciedepidemiologici).Ovenecessarioepossibilericorrerealmediatoreculturale

• informare la gravida su dove può effettuare il vaccino e fornire i recapiti (indirizzo,telefono)delcentrovaccinaleoaltrodovevieneinviata.

• indicareallagravidal’epocagestazionaleincuieffettuareivaccini• fornirematerialediapprofondimento(cartaceo,on-line).• prescriverelavaccinazionesuricettabianca• anticipare e ascoltare le possibili richieste e/o obiezioni della gravida ed essere pronti a

rispondere• sesioffresolounodeiduevaccininelpropriostudio,essereprontiaspiegareperchéuno

losioffreel’altrono• afinevisitaenfatizzarenuovamente l’importanzadell’immunizzazioneepraticareascolto

attivoalfinedipotersupportarelagravidapereventualiperplessitàedubbi

Quandoeffettuarelaconsulenza

La consulenza in merito alle vaccinazioni in gravidanza andrebbe inclusa nell’agenda dellagravidanza di tutte le donne gravide. La consulenza dovrebbe essere effettuata precocemente.Non si consiglia però di proporla alla prima visita, data la mole di informazioni fornite allagestante.

Suggeriamopertantodieffettuareilcounselingeproporrelevaccinazioni,inoccasionedellavisitadopol’ecografiadiscreeningdelIItrimestre(cosiddetta“morfologica”).

Inoltreleinformazionisullevaccinazionivannoforniteancheduranteicorsidiaccompagnamentoalla nascita, inmodo da consolidare le informazioni ricevute e potere rispondere a domande epreoccupazionidellagestanteedelpartner.

Suggeriamodiprescrivere:

• il vaccino dTpa contestualmente alla curva da carico di glucosio (laddove si effettui loscreeninguniversale)odurantelavisitapreopostecografiadiscreeningdelIItrimestre,inmodo che venga percepita dalla gravida come un consueto esame/profilassi dellagravidanzafisiologica.

• il vaccino anti-influenzale prima dell’inizio della stagione influenzale nelle donne che sitroverannonelsecondooterzotrimestreduranteilperiodo.

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Suggeriamo, inoltre,diverificarenelcorsodellevisitesuccessivel’effettivasomministrazionedeivaccini,inmododaverificarelacompliance,masoprattuttodiapprofondirelemotivazioniperlanon adesione alla prescrizione. In tal caso è opportuno risolvere i dubbi della donna, fornirematerialediapprofondimento,senongiàfattoprecedentemente,eripeterelaraccomandazione.Verificare successivamente la compliance. E’ importante la convinzione con cui si effettua laconsulenza,nonchéilsupportodidatiepidemiologiciedisicurezzadeivaccini.

Potrebbeessereutileinserireunmemonellacartelladellagravidaperverificarel’adesione.

Possibilidomandeeobiezionidelledonne

• Cosasonoivaccini?Ivaccinipossonoprevenire infezioniserieomortali. Ingenerefunzionanopreparandoilcorpoarafforzarsipercombatterecontroigermichecausanoinfezioni.

• Perchédovreivaccinarmi?La vaccinazione conferisce protezione contro infezioni serie e potenzialmente mortali. Èimportante essere vaccinati anche fuori gravidanza. Ma in gravidanza certe infezioni possonoavere una gravità maggiore che se contratte al di fuori della stessa. Inoltre le vaccinazioniraccomandateingravidanzaconferisconounaprotezionefondamentaleperilfetoeneonato.

• Sestoprogrammandounagravidanza,qualivaccinidovreiepotreifare?Se si sta programmando una gravidanza è opportuno verificare di essere stati vaccinati permorbillo,rosolia,parotiteevaricella.Incasonegativoèopportunovaccinarsiedaspettarealmenounmeseprimadiconcepire.Èconsigliataanchelavaccinazioneanti-HPV,senonsomministratainprecedenza.Tuttaviaquestavaccinazionenonègratuita.

• Sesonogravidaenonhomaicontratto ilmorbilloo larosoliao laparotiteo lavaricellacosapossofare?

Non è raccomandato vaccinarsi in gravidanza contro queste malattie. Ma la donna dovrebbeevitare persone con queste infezioni. Se dovesse avvenire un contatto con queste persone,dovrebberivolgersialpropriomedicodimedicinagenerale,ilginecologooostetricacurantealpiùpresto

• Se sono stata vaccinata contro morbillo, parotite, rosolia e/o varicella all’inizio di unagravidanzanonancoraconosciuta,cisonorischiperilfeto?

No, sono documentate decine dimigliaia di casi di vaccinazioni effettuate conMPR e varicelladurantelefasidiunagravidanzanonancoraconosciuta,enonèstatoriscontratoalcunaumentodiincidenzadimalformazionifetalioaltreconseguenzesullasalutedelnascituro

• Sehocontrattolavaricellainpassatodevovaccinarmi?No.Lamalattiaconferisceimmunitàpermanente

• QualisonoIvaccinisicuriingravidanza?I vaccini che possono essere somministrati con sicurezza in gravidanza sono quelli control’influenza,iltetano,ladifteriteelapertosse.

• Perchémidevovaccinarecontrol’influenza?Èimportantecheingravidanzaladonnasivaccinicontrol’influenzaperproteggeresestessaeilsuo bambino. Infatti l’influenza contratta in gravidanza può essere più severa per la donna(maggiorrischiodiospedalizzazioni). Inoltreconlavaccinazionelamadre,trasferisceanticorpial

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fetoche,neiprimiseimesidivitapostnatale,avràunaprotezionemaggiorecontrol’influenza,lemalattiedellealtevierespiratorieeleotiti.Sièvistoinoltrecheilvaccinoanti-influenzaleriducesignificativamenteilrischiodipartopretermineedibassopesoallanascita.

• Qualisonoglieffetticollaterali?Normalmente ivacciniraccomandati ingravidanzanonhannoeffetticollaterali.Avoltepossonocausare reazioni locali nel sito di iniezione (lieve eruzione cutanea), febbricola, mal di testa omalessere. In rari casi si hanno reazioni allergiche severe, che possono avvenire nei soggettiallergicigraviacomponentidelvaccino,percuiilvaccinoècontroindicato.Perquestimotivivieneeffettuata una accurata anamnesi (raccolta della storia clinica) prima di procedere allavaccinazione

• Ilvaccinoanti-influenzaleèsicuroperlamammaeperilbambino?Sì.Ilvaccinocontroanti-influenzaleèsicurosiaperlamammacheperilbambino.Anzi,secondostudi scientifici accurati, il vaccino anti-influenzale risulta protettivo sia per lamadre, sia per ilneonato.

• Possofareilvaccinoanti-influenzalesesonoallergicaalleuova?Sì.Maseinpassatohamanifestatoun’allergiagravedopoingestionediuova,avvisiilsuomedicopereffettuarelavaccinazioneinambienteidoneoesottoosservazione.

• Comesitrasmettelapertosse?La pertosse è una malattia altamente contagiosa e si diffonde da persona a persona con glistarnuti, la tosse e in situazione di condivisione dello spazio di respiro, ad esempio quando ilneonato sta sul petto della mamma. Gli adulti e i bambini più grandi con la pertosse spessopresentanosintominontipicichepossonoesserescambiatipercomunibronchiticontosse.Perquestoè consigliabile verificare lo stato vaccinaledellepersone che si occuperannodel propriobambinodavicino

• Comeproteggersi?Lavaccinazionecontrolapertosseèilmetodopiùefficaceperevitaredicontrarrelamalattia.

• Perchéèimportantefarelavaccinazionedurantelagravidanza?Ilvaccinocontrolapertosseèraccomandatoduranteilterzotrimestredellagravidanza.Inquestomodo lamamma produce anticorpi che passano al bambino attraverso la placenta prima dellanascita e continuano a passare attraverso l’allattamento materno. Questi anticorpi loproteggeranno nei primi mesi di vita, finché non avrà ricevuto le prime due dosi di vaccino ecominceràaprodurreiproprianticorpi.

• Comesichiamailvaccinocontrolapertosse?Ilvaccinodaeseguireèquellocontrodifterite-tetano-pertosse[acellulare](dTpa)checonferiscelaprotezioneverso tuttee trequestemalattie.Nonesisteun vaccinomonovalente contro la solapertosse.

• Sehogiàfattoquestavaccinazione,ènecessariocheiolaripeta?Sì, poiché gli anticorpi indotti dalla vaccinazione raggiungono la quantitàmassima dopo circa 2settimane e iniziano successivamente a diminuire. Il vaccino è pertanto raccomandato perciascunagravidanzaancheseavevafattounrichiamorecente, inmodocheogni fetoeneonatoabbianolamassimaprotezionepossibile.

• Ilvaccinocontrolapertosseèsicuroperlamammaeperilbambino?Sì.Ilvaccinocontrolapertosseèmoltosicurosiaperlamammacheperilbambino.Ipiùcomunieffetticollateralisonolievi,comerossore,gonfioreedolorenelsitodell’iniezioneesirisolvonoinpochigiorni. Il vaccinononpuòcausarepertosseperchéèunvaccinoacellulareenoncontienebatterivivi.Imedicidimedicinagenerale,iginecologieleostetricheraccomandanodivaccinarsicontrolapertosseduranteilterzotrimestredigravidanza.

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• Sehogiàavutolapertosseinpassato,devofarecomunquelavaccinazione?Sì,perchéadifferenzadellealtremalattieinfantili,l’immunitàdatadallamalattianonèperenne,masiriduceprogressivamenteneltempo.

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Doveinviareladonnapereffettuareilvaccino

Lasomministrazionedeivaccinipuòessereeffettuata:

• pressoicentrivaccinaliterritoriali• pressoilmedicodiMedicinaGenerale• pressoospedalicheabbianoattivatoquestoservizio

LeRegionidevonoadeguarelaproprianormativaeorganizzarsiinmododapermettereaiservizipresentisulterritoriodiconsentirealledonneingravidanzal’accessoallevaccinazionisecondoleindicazionipresentinelleindicazioniministerialieripreseinquestodocumento.

Gli ospedali devonomunirsi di adeguato protocollo interno che normi i tempi e lemodalità disomministrazionedeivaccini,individuinospaziadeguatieforminoilpersonalemedico,ostetricoeinfermieristicosultema.

Gli Ordini dei Medici e dei Chirurghi delle varie sedi e le associazioni dei Medici di MedicinaGenerale dovrebbero diffondere la CircolareMinisteriale inmerito alle vaccinazioni e integrareeventualmente le informazionispecificheper lagravidanzaconquestodocumento,ribadendoaipropriiscrittichelevaccinazionidTpaeanti-influenzalesonoraccomandateingravidanza.

I Medici di Medicina Generale che somministrano vaccini alle popolazioni a rischio, devonosomministrarloanchealledonnegravidesecondo i tempi indicati inquestodocumento, in lineaconlaCircolareMinisteriale.

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CONCLUSIONI

Il PNPV 2017-2019 include il vaccino dTpa e quello anti-influenzale tra le vaccinazioniraccomandate in gravidanza. Come recentemente ribadito nella Circolare del Ministero dellaSalute,tuttelevaccinazioniinclusenelCalendarioNazionalesonostateinseritetrainuoviLEA.Imedici di medicina generale devono quindi offrire gratuitamente e attivamente tutte levaccinazioniprevistenelPNPV.

Da un punto di vista organizzativo, non è possibile prevedere un’unicamodalità operativa chegarantisca di intercettare la gestante nel periodo adeguato per proporre la vaccinazione.Dovranno essere quindi identificate a livello territoriale le modalità più opportune per fare inmodo che le gestanti ricevano un’adeguata informazione, a livello ambulatoriale e dei corsi diaccompagnamento alla nascita – CAN- e possano consapevolmente aderire alle vaccinazioniproposte.

IlGinecologoe l’Ostetricadevonocomunquefarsiparteattiva, insiemeallaSanitàPubblicaeadaltre figure di riferimento per la gestante come i pediatri e i medici dimedicina generale, perallestireunpercorsovoltoall’offertavaccinaleingravidanza.

E’fondamentalechetuttiglioperatorisanitarisianoessistessivaccinati,siaperridurreilrischioditrasmissioneallagestante,siacomeattivipromotoridellepolitichesanitariesullevaccinazioni.

E’ auspicabile una maggiore sensibilizzazione e formazione tra gli operatori sanitari circa leRaccomandazioni da fornire alle gestanti, nonchéuna facilità di accessodapartedelledonneariceverelevaccinazioni.Ledonneingravidanzanecessitanodichiareinformazionierassicurazioni,perpotercomprenderecheèdifondamentaleimportanzaproteggereilpropriofiglioesestessemediantel’immunizzazioneingravidanza.

Obiettivocomuneai sanitariealledonne inattesaè “proteggere”,affinché infezioniprevenibilinonsianopiùcausadi“nearmiss”odiaumentatamortalitàemorbositàmaternofeto/neonatale.Questo documento è stato realizzato, pertanto, al fine di incrementare l’informazione epromuovereladiffusionedellevaccinazioninelladonnainetàfertile,invistadiunagravidanzaonelpostpartum,eingravidanza.

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RISORSE

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REPROTOX:https://reprotox.org

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ALLEGATO

Vaccini Tipo di vaccino Raccomandazione Dosi e timing della somministrazione in gravidanza

e in puerperio Vaccini raccomandati a tutte le donne in gravidanza Influenza Inattivato In gravidanza all’inizio della

stagione epidemica influenzale 1 dose somministrata nel secondo o terzo trimestre di gravidanza – non controindicato nel primo trimestre

dTpa Inattivato/anatossine In gravidanza indipendentemente dalla pregressa vaccinazione

1 dose tra la 27° e la 36° settimana

Vaccini raccomandati alle donne in gravidanza con fattori di rischio e in circostanze speciali Epatite A Inattivato Raccomandata in caso di fattori di

rischio (rischio occupazionale, malattie croniche o post-esposizione) o viaggi in aree endemiche

2 dosi (0, 6 mesi)

Epatite B Ricombinante Raccomandata in caso di fattori di rischio (rischio occupazionale, malattie croniche) o permanenza prolungata in paesi altamente endemici

3 dosi (0, 1, 6 mesi)

Pneumococco

Coniugato/Inattivato PCV13 /PPV23

Raccomandata in caso di fattori di rischio (malattie croniche)

1 dose PCV13 + 1 dose PPV23 distanziate di almeno 2 mesi

Meningococco Coniugato/Ricombinante MenC, Men ACWY MenB

Raccomandata in caso di fattori di rischio (rischio occupazionale o malattia), contatto stretto con caso affetto o epidemia, o viaggio in area endemica

Men C e Men ACWY 1 dose Men B 2 dosi

Poliomielite Inattivato Viaggio in zona endemica o rischio occupazionale

1 dose prima del viaggio nell’area a rischio

Febbre tifoide Inattivato (polisaccaride)

Viaggio in area endemica 1 dose prima del viaggio nell’area a rischio

Febbre gialla Vivo attenuato Viaggio in area endemica (solo in caso di rischio molto alto di esposizione)

1 dose prima del viaggio nell’area a rischio

Encefalite giapponese

Inattivato Viaggio in area endemica 2 dosi (0,7 giorni)

Encefalite centroeuropea

Inattivato Viaggio con attività all’aria aperta in area endemica

2 dosi (0,14giorni)

Rabbia Inattivato Somministrazione prima dell’esposizione se viaggio a rischio Somministrazione dopo l’esposizione se è avvenuto un contatto a rischio

2 dosi (0,7giorni)

Vaccini raccomandati in fase preconcezionale e durante il puerperio, controindicati durante la gravidanza Trivalente (morbillo, parotite e rosolia)

Vivo attenuato Controindicato durante la gravidanza, però non sono stati segnalati eventi avversi in caso di inavvertita somministrazione durante la gravidanza.

Deve essere somministrata almeno 1 dose (2 dosi il ciclo completo) nel post-partum in tutte le donne sieronegative per rosolia

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Varicella Vivo attenuato Controindicato durante la gravidanza, però la somministrazione inavvertita in gravidanza non è stata associata a casi di varicella congenita

Devono essere somministrate 2 dosi nel pospartum in tutte le donne sieronegative per varicella, con un intervallo di almeno 4 settimane tra le dosi