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EPILESSIA CORSO MEDICI DI MEDICINA IN FORMAZIONE Raffaele Rocchi Siena, 10 dicembre 2009 PERCORSO EPILESSIA: COME FORMULARE LA DIAGNOSI e IMPOSTARE UNA TERAPIA

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EPILESSIACORSO MEDICI DI MEDICINA IN

FORMAZIONE

Raffaele RocchiSiena, 10 dicembre 2009

PERCORSO EPILESSIA: COME FORMULARE LA DIAGNOSI e IMPOSTARE UNA TERAPIA

PERCORSO EPILESSIA:LA DIAGNOSI

• La diagnosi rappresenta il momento fondamentale di ogni atto medico.

• Mediante il metodo clinico si riesce a determinare se si tratta di un disturbo neurologico, quale è la sua localizzazione, le possibili cause, per un corrretto intervento.

• L’epilessia richiede un metodo particolarmente rigoroso, per la semeiologia simile ad altri disturbi ed in quanto sintomo comune a patologie diverse.

definizione

Il termine epilessia viene dalla parola greca epilambanein, che significa 'essere sopraffatti, essere colti di sorpresa'.

Questo insieme di malattie - giacché se ne conoscono più di 40 tipi diversi - è caratterizzata dall'improvvisa insorgenza di crisi epilettiche che, appunto, colgono il paziente di sorpresa.

definizione

• il sintomo “crisi epilettica” e’ un disturbo transitorio del funzionamento cerebrale (evidente clinicamente attraverso il verificarsi di improvvisi comportamenti anomali o sensazioni anomale) associato ad una scarica neuronale abnorme evidenziabile attraverso l’EEG

• Epilessia: crisi ricorrenti

EEG critico: crisi focale

Meccanismi cellulari dell’epilessia

EccitazioneEccitazione ((prevalenteprevalente))

►Ionico: ingresso Na+, Ca2+

►Neurotrasmettitori: glutammato, aspartato

InibizioneInibizione

►Ionico: ingresso CI-, uscita di K+

►Neurotrasmettitori: GABA

Percorso diagnostico

• Anamnesi– Familiare e personale

• Esame obiettivo neurologico• Diagnosi differenziale• Indagini strumentali

– Neurofisiologiche, laboratorio, Imaging– neuropsicologiche

Percorso diagnostico

• CRISI EPILETTICHE

• CRISI NON EPILETTICHE

• CONVULSIONI NON EPILETTICHE

E. Franzoni Neuropsichiatria Infantile Università Bologna

Percorso diagnostico:crisi non epilettiche (1)

• Crisi anossiche:• lipotimia• Sincope (caso clinico)• sincope convulsiva

• Crisi respiratorie:• apnee centrali / ostruttive (Caso clinico)

• Emicrania con aura

• Vertigini:• centrali• periferiche• parossistiche benigne

• Movimenti abnormi:• distonia parossistica• masturbazione

• Crisi psicogene (caso clinico)

Percorso diagnostico:crisi non epilettiche (2)

Percorso diagnostico:crisi non epilettiche (3)

• Tic

• Crisi in relazione con il sonno• Parasonnie: sonnambulismo, risvegli confusi, iactatio

capitis, RBD (casi clinici)• mioclonie / paralisi ipnagogiche• narcolessia• Cataplessia

• Stati confusionali protratti (es PLEDs)

Percorso diagnostico:crisi non epilettiche

• CRISI EPILETTICHE

• CRISI NON EPILETTICHE

• CONVULSIONI NON EPILETTICHE

Percorso diagnostico:convulsioni non epilettiche

• Convulsioni febbrili.• Convulsioni occasionali:

• tumori cerebrali• processi infettivi cerebrali• traumi cranio-cerebrali• intossicazioni• ipossia, ipoglicemia, ipocalcemia• ipertensione

Percorso diagnosi epilessia:Anamnesi

• Resoconto dettagliato dei sintomi: prima, durante e dopo l’evento.

• Se possibile, chiara descrizione da parte di testimoni dell’evento.

• Eventuale uso di videocamera.• Dettagliata descrizione della storia

familiare.• Dettagliata descrizione della storia

personale.

Percorso diagnostico:

• CRISI EPILETTICHE

• CRISI NON EPILETTICHE

• CONVULSIONI NON EPILETTICHE

Percorso diagnosi:crisi epilettiche

• IN FUNZIONE DELL’ETA’• IN FUNZIONE DELLA EZIOLOGIA• IN FUNZIONE DEL TIPO DI CRISI

• IN FUNZIONE DEL QUADRO SINDROMICO

• IN FUNZIONE DELLA SEMEIOLOGIA

Percorso diagnostico:in funzione dell’età

• CONVULSIONI NEONATALI:

• Possono essere molto difficili da diagnosticare senza monitoraggio EEG.

• Attività stereotipata con chiaro esordio e cessazione.

• Manifestazioni cliniche variabili, cloniche focali, toniche, cloniche multifocali, miocloniche, automatismi, fenomeni vegetativi.

Percorso diagnostico:in funzione dell’età

In epoca neonatale• Convulsioni sintomatiche:

• malformazioni• asfissia• post infettive• disturbi metabolici

• Convulsioni idiopatiche

Percorso diagnostico:in funzione dell’età

• EPILESSIE DEI PRIMI TRE ANNI

• Encefalopatie:• E. epilettiche precoci• Sindrome di West• Altre Encefalopatie

Percorso diagnostico:in funzione dell’età

• EPILESSIE DEI PRIMI TRE ANNI

• Epilessie idiopatiche• Convulsioni infantili benigne • Convulsioni familiari infantili benigne• Epilessia mioclonica benigna

PERCORSO EPILESSIA:LA DIAGNOSI

IN FUNZIONE DELL’ETA’

EPILESSIE DEI PRIMI TRE ANNI

• Epilessie sintomatiche o criptogenetiche• E. mioclonica severa della prima infanzia• Spasmi tonici periodici• E. parziale continua• E. grave con focolai multipli• Altre E. parziali

Percorso diagnostico:in funzione dell’età

• ETA’ SCOLARE

• Sindrome di Lennox – Gastaut (caso clinico)

• Piccolo Male (caso clinico)• Epilessie parziali benigne

• Altre epilessie parziali

• ADOLESCENZA

• Grande Male• Epilessia mioclonica (caso clinico)

• Epilessia parziale (caso clinico)

IN FUNZIONE DELL’EZIOLOGIA’

• EPILESSIA IDIOPATICA

• EPILESSIA CRIPTOGENETICA

• EPILESSIA SINTOMATICA

IN FUNZIONE DEL TIPO DI CRISI

I sintomi iniziali sono raggruppabili in 4 aree principali:

• Sensoriali (aura, tutto ciò che èsoggettivoed all’esordio delle crisi)• Della coscienza• Autonomici• Motori

IN FUNZIONE DEL TIPO DI CRISI

• ASSENZE

• ASSENZE ATIPICHE

• CRISI MIOCLONICHE

• CRISI CLONICHE

• CRISI TONICHE

• CRISI TONICO - CLONICHE

• CRISI ATONICHE

• CRISI VEGETATIVE

• CRISE PSICHICHE

• CRISI SENSITIVO - SENSORIALI

IN FUNZIONE DEL QUADRO SINDROMICO

• Esempi di sindromi idiopatiche e criptogenetiche più frequenti in etàevolutiva:

– Epilessia benigna a parossismi rolandici

– “Piccolo Male” assenze

– Epilessia mioclonica giovanile

– Sindrome di West (caso clinico)

– Sindrome di Lennox - Gastaut

IN FUNZIONE DELLA SEMEIOLOGIA (1)

• CRISI PARZIALE

• CRISI PARZIALE

SECONDARIAMENTE

GENERALIZZATA

• CRISI GENERALIZZATA

IN FUNZIONE DELLA SEMEIOLOGIA (2)

• CRISI LOCALIZZAZIONE

CEREBRALE

– Assenza Centroencefalo– Convulsione generalizzata Centroencefalo e corteccia– Crisi versive coniugate Regine frontale

• del capo e occhi– Convulsione parziale Giro precentrale

• o Jacksoniana– Crisi masticatoria Base del giro precentrale– Crisi di afasia Centro di Broca– Crisi sensitive Giro postcentrale– Crisi psicomotorie Regione temporale anteriore– Crisi uditive Regione medio - temporale– Crisi vertiginose Regione temporo - parietale– Crisi visive Regione occipitale– Crisi olfattive Giro di ippocampo

localizzazione

SINTESI

• ANAMNESI

• hhhh PERSONALE

• hhhh FAMILIARE

• ESAME NEUROLOGICO

• NEUROFISIOLOGIA

• LABORATORIO

• IMAGING

• NEUROPSICOLOGIA

Metodo clinicoStoria

• Aura, inizio graduale/acuto• Locale/generalizzata/simmetrica• Progressione• Controllo sfinterico• Durata• Perdita coscienza ictale/post-ictale• Memoria dell’accaduto

Metodo clinicoStoria

• Prima crisi• Sintomi precedenti• Traumi, cefalea, gravidanza, altre• sostanze

• Epilessia• Stessa semeiologia• Fattori precipitanti (alcol, farmaci,

sonno,elettroliti)

Metodo clinico

1. Storia2. Esame obiettivo3. Diagnosi differenziale4. Indagini strumentali

Metodo clinico

Esame obiettivo

• Esame fisico

• Esame neurologico – coscienza– ipertensione intracranica– segni focali

Metodo clinico

1.Storia2.Esame obiettivo3.Diagnosi differenziale4.Indagini strumentali

Metodo clinicoDiagnosi differenziale

• Crisi epilettica• Sincope• Pseudocrisi• Sindrome da iperventilazione• Emicrania• Disordini del movimento• Narcolessia/Cataplessia

Metodo clinico

Diagnosi differenziale: caratteri essenziali delle crisi epilettiche

• Esordio rapido; durata 1-2 min.• Amnesia per l’accaduto• Attività motoria• Stato postictale

Metodo clinico

1. Storia2. Esame obiettivo3. Diagnosi differenziale4. Indagini strumentali

Metodo clinico

Indagini strumentali1. Dosaggio anticomiziali2. Standard ematochimico3. Tests tossicologici4. Lattato serico (entro 15 min.)5. Prolattinemia ( entro 15 - 60 min.)

Metodo clinico

Indagini strumentali (ACEP)

– TC cranio– Nuovi deficit focali/crisi diverse– Stato confusionale– Trauma cranico recente– Prima crisi– Coagulopatie/piastrinopenie/anticoagul.– HIV+/immunodepressi– Meningismo– Alcolismo

Valutazione clinica

Indagini strumentali– EEG

– Stato confusionale protratto (Stato male non convulsivo ?)

– Sintomi parossistici– Stato di male

– PSG, VEEG

26-10-04 Emergenze in epilessia: prima crisi e stato di male 3

7b

Trattamento iniziale1 Assicurare la respirazione

2 Stabilizzare parametri vitali 1. Accesso venoso2. Ossigeno-terapia3. Monitorare SaO24. Determinazione glicemia, azotemia,

elettroliti

3 Intubazione: solo per crisi protratte

(terapia no !)

Trattamenti specifici1. Crisi in corso

2 Con precedenti crisi

3 Prima crisi

4 Stato epilettico

Trattamenti specifici2 Con precedenti crisi

1. Bassi livelli anticomiziali1. incremento dosi 2. carico dintoina:

1. 18 mg/Kg os., in 3 somministrazioni, ogni 2 ore

2. 10-20 mg/Kg ev., max 25 mg/min

2. Altri fattori precipitanti

1. Livelli stabili e adeguati

Trattamenti specifici

3 Terapia alla Prima crisi

• Opinioni diverse

• Ricorrenza 23-71%

Trattamenti specifici3 Prima crisi (ACEP)

• Consulenza neurologica– Crisi all’esordio– Segni neurologici focali– Alterazione di coscienza persistente– Lesioni intracraniche nuove– Cambiamento rilevante semeiologia – Cattivo controllo crisi

– gravidanza

Trattamenti specificiPrima crisi (ACEP)

• Ricovero– Alterazione di coscienza persistente– Infezioni SNC– Nuovi segni focali– Lesioni intracraniche nuove– Problemi internistici– Trauma cranico acuto– Stato epilettico

– Eclampsia

– DURATA OSSERVAZIONE ?

Trattamenti specificiCrisi e alcolismo

• Crisi da deprivazione– Da 6 a 48 ore, sino 7 giorni– Trattamento come prima crisi: BDZ-

detossificazione– Trattamento cronico ?– Trattamento acuto

» Diazepam 5-10 mg ev.» Lorazepam 2-4 mg ev

– Ricovero > 2 crisi

Trattamento specificistato epilettico

• Periodo superiore a 5 min. attivitàcritica

• Stato convulsivo• Stato non convulsivo• Epilessia parziale continua

STATO DI MALE EPILETTICOSTATO DI MALE EPILETTICO

ClassificazioneClassificazione

Convulsivo

NON Convulsivo

STATO DI MALE EPILETTICOSTATO DI MALE EPILETTICO

EpidemiologiaEpidemiologia

•Incidenza 10-40/100.000

• oltre 30% General. Convulsivo

•3 milioni di pazienti nel mondo

2 gg 6 mesi 1 anno

F.S. sviluppo di atrofia dell’ippocampo dopo una singola crisi

F.S. 13 aa: evoluzione atrofica ippocampo dopo singola crisi

Trattamento specificistato epilettico

• Obiettivo: cessazione entro 30 min.• Accesso venoso• Glicemia (se ipogl. Tiamina 100mg e glucosio 25-50g)

• O2 terapia, Monitor ECG, SaO2• Intubazione• Cateterizzazione

TERAPIA DELLO STATO DI MALETERAPIA DELLO STATO DI MALE

(Treiman DM et. al. N Engl J Med. 1998)

Management Management dellodello SE SE ““ inizialeiniziale”” ((primiprimi 2020--30 30 minutiminuti ))

MisureMisure generaligenerali

� valutare e normalizzare la condizione cardio-circolatoria (ECG)� assicurare la pervietà delle vie aeree e somministrare ossigeno� assicurarsi un accesso venoso� esecuzione di un prelievo venoso per:

Emocromo, VES, Test di coaugulazione, CPK, LDHfunzionalità epatica e renale, elettroliti (compreso calcio e

magnesio ), glicemia eventuale dosaggio antiepiletticieventuali analisi tossicologiche

� se non controindicato, glucosio ev. (preceduto da tiamina 100 mg i.m. in pazienti con sospetto abuso cronico di alcool

� monitorare e trattare l’acidosi

Proposta linee guida della LICE

Management Management dellodello SE SE ““ inizialeiniziale”” ((primiprimi 2020--30 30 minutiminuti ))

TrattamentoTrattamento farmacologicofarmacologico

Benzodiazepine:

•Lorazepam0.05-0.1 mg/Kg e.v. (velocità massima 2 mg/min) ripetibile dopo almeno 10 minuti

oppure

•Diazepam0.1 mg/Kg e.v. ripetibile.

Proposta linee guida della LICE

Management Management dellodello SE SE ““ definitodefinito”” ((dada 2020--30 30 minutiminuti a 60a 60--90 90 minutiminuti ))

MisureMisure generaligenerali

1. stabilire la causa dello SE.

2. iniziare il monitoraggio EEG, nel caso non sia

già in corso, per confermare la diagnosi e

verificare l’efficacia della terapia.

3. monitorare e trattare le modificazioni

patologiche della pressione arteriosa

4. programmare un probabile trasferimento in

terapia intensiva per proseguire il trattamento

5. correggere eventuali problemi metabolici

Proposta linee guida della LICE

Management Management dellodello SE SE ““ definitodefinito”” ((dada 2020--30 30 minutiminuti a 60a 60--90 90 minutiminuti ))

TrattamentoTrattamento farmacologicofarmacologico

Fenitoina: 15-18 mg/Kg e.v.

•velocità non superiore a 50 mg/min.

•non diluita in soluzione glucosata

•controindicata in presenza di blocco atrio-

ventricolare o grave ipotensione

•Infusione con accesso venoso indipendente;

grosso vaso per rischio di flebite

•monitorare F.C. e P.A.

•ulteriori 5 mg/kg e.v. in caso di persistenza

delle crisi

Proposta linee guida della LICE

Management Management dellodello SE SE ““ RefrattarioRefrattario ”” : : richiederichiede assistenzaassistenzarianimatoriarianimatoria

TrattamentoTrattamento farmacologicofarmacologico

�Thiopentone 5-7 mg/kg e.v. in 20 sec seguiti da 50 mg ogni 2-3 minuti fino a controllo delle crisi e un EEG con “suppression bursts”Ricordare che:

�la successiva infusione continua (abitualmente 3-5 mg/kg/h) deveproseguire per 12-48 ore mantenendo un tracciato “suppression burst”�necessita di controllo EEG�spesso, è da sostenere farmacologicamente la P.A.

Oppure

�Propofol 2-5 mg/Kg in bolo (ripetibili) seguiti da infusione continuafino a 1 mg/kg/h per almeno un ora.

Ricordare che:�necessita di controllo EEG Proposta linee guida della LICE

ALTRE SOLUZIONI TERAPEUTICHEALTRE SOLUZIONI TERAPEUTICHE

�Valproato di sodio: e. v. in almeno 5 min, 15 mg/Kg(fino a 30mg/Kg) poi 1-2 mg/Kg/h in infusione continua

�Midazolam:�via im.o rettale 5-10 mg. Può essere ripetuta dopo 15 min. �bolo ev. di 0,1-0,3 mg/kg, non superiore a 4 mg/min, ripetibile unavolta dopo 15 min. �infiltrazione buccaledi 10 mg,con siringa e catetere. �infusione endovena,a un tasso di 0,05-0,4 mg/kg/h.

�Fenobarbital: �adulto: 10-20 mg/Kg e.v.

probabile necessità di assistenza respiratoria e ipotensione�neonato: 20-30 mg/kg;�da 1 a 6 anni: 15-20 mg/kg;�da 6 a 12 anni: 10-15 mg/kg;�> 12 anni: 8-10 mg/kg. Infondere in più di 10’ (50-75 mg/min).

�Anestetici gassosi (Isoflorano-Florane): a dosaggi cheproduconoconcentrazioni di 0.8-2 % e

•con dosaggio titolato per mantenere un quadro EEG definito come “suppression bursts”.Indicato solo per lo SE refrattario

�Lidocaina:•bolo endovena1,5-2 mg/Kg (di solito 100 mg negli adulti), a velocità non superiore a 50 mg/min. Il bolo ripetibile una volta se necessario.•Infusione continua3-4 mg/kg/h (di solito soluzione al 0,2% in destrosio al 5%) per un periodo non superiore alle 12 h.L’uso dipende dall’esperienza

ALTRE SOLUZIONI TERAPEUTICHEALTRE SOLUZIONI TERAPEUTICHE

Proposta linee guida della LICE

STATO DI MALE: Trattamento farmacologico.

iniziale (20-30 min)Benzodiazepine: Lorazepam 0.05-0.1 mg/Kg e.v. (velocità massima 2 mg/min) ripetibile dopo almeno 10 minuti o Diazepam 0.1 mg/Kg e.v. ripetibile.

definito (20-30 a 60-90 min)Fenitoina: 15-18 mg/Kg e.v.; ulteriori 5 mg/kg e.v. se recidiva•velocità non superiore a 50 mg/min. •no glucosata•controindicata blocco AV o grave ipotensione•accesso venoso indipendente; grosso vaso (flebite) •monitorare FC e PA

refrattarioThiopentone 5-7 mg/kg e.v. in 20 sec, seguiti da 50 mg ogni 2-3 minuti fino a controllo e crisi e EEG “suppression bursts”•proseguire (3-5 mg/kg/h) per 12-48 mantenendo “suppression burst”•sostenere farmacologicamente la pressione arteriosa

OppurePropofol 2-5 mg/Kg in bolo (ripetibili), seguiti da infusione continua fino a 1 mg/kg/h per almeno un ora.•necessita di controllo EEG

Convulsioni Febbrili: primo soccorso domiciliare

• Posizione supina con testa più bassa del corpo e di lato

• Misurare la temperatura• Non dare farmaci o liquidi per os.• Stare vicino al paziente sino a quando la

crisi non è cessata

Convulsioni Febbrili: soccorso medico

• Se la crisi persiste > 10 min.• Crisi ripetute• Crisi focali o a prevalenza focale• Prima crisi febbrile• Casi con sintomi neurologici oltre la CF

(disturbo di coscienza protratto, paralisi postcritica)

Convulsioni Febbrili: trattamento di emergenza in caso di crisi prolungate

• Mantenere la respirazione• Inibire le convulsioni:

– diazepam 0,3mg/Kg ev (o 1 mg per anno di età + 1 mg), in 2-3 min., ripetibile dopo 10 min.

– Fenitoina ev. 15-20mg/Kg in infusione per 20-30 min.

• Trattare l’iperpiressia• Ricercare le cause

Convulsioni Febbrili: profilassi

• Intermittente os o rettale: diazepam (5-10 mg )– Storia CF lunga durata 15-20 min– 2 o più CF– Crisi ravvicinate

• Continua: fenobarbitale, primidone, valproato– 2 o più crisi con bassa temp. < 38°– Storia CF lunga durata, 15-20 min, entourage inefficiente, o

di inefficacia del Diazepam

Antipiretici ??

Convulsioni Febbrili: profilassi estemporanea

Clonazepam rettale

Diazepam rettale

Clonazepam per os

Nitrazepam per os

Diazepam per os

Farmaco

0,05 mg/kg

0,5 mg/kg

0,1 mg/kg/die

0,5 mg/kg/die

0,6-0,8 mg/kg/die

Dose

Convulsioni Febbrili: profilassi continuativa

20-25 mg/kg/dieValproato di sodio

5-8 mg/kg/diebarbesaclone

15-20 mg/kg/dieprimidone

3-5 mg/kg/diefenobarbital

DoseFarmaco

TERAPIE ANTIEPILETTICHE CORRENTI

pazienti freepotenzialità

�Farmaci 10-80% notevoli�Chirurgia 50-80% no�VNS 10-30% no�Dieta chetogenica ~ 30% no

NUOVI FARMACI

1993 1994

FelbamatoGabapentin

Lamotrigina Topitamato Tiagabina Levetirac.Oxacarb.Zonisamide

1996 1997 1999 20001989

Vigabatrin

TARGET PER FARMACI ANTIEPILETTICI

Canali Na + Recettori GABA– penitoina 1938 - Fenobarbitale 1912– Carbamazepina 1974 - Primidone 1954– Lamotrigina 1994 - Diazepam 1968– Fosfenitoina 1996 - Clonazepam 1975– Zonisamide 2000 - Clorazepato 1981

Canali Ca 2+ Trasporto GABA- Etosuccimide 1960 - Tiagabina 1997

Mix GABA transaminasi- Valproato 1978 - Vigabatrin- Felbamato 1993- Topiramato 1996 Sconosciuto

- Gabapentina 1993- Levetiracetam 1999

POTENZIALE AZIONE DEGLI AED

�Registraz. invasive�Griglie�Elettrodi

Intracerebr.

�WADA

�PET�SPECT

ictale�fMRI�MRS

�VideoEEGictale

�Es. Clinico� EEG �MRI-HR�NPS�psicosociale

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L' epilessia è resistente quando le crisi sono così frequenti e gravi da limitare l’autonomia del paziente rispetto alle aspettative o quando necessiti di una terapia che, seppur efficace, produce effetti avversi.

DEFINIZIONE DI EPILESSIA RESISTENTE

Pre-operatorio

Post-operatorio

M. F. 21 anni - T.L.E.Ganglioglioma T. dx

fMRI normal subject – verbal performance

I

R

Epilessie farmacoresistenti non suscettibili di trattamento chirurgico

Stimolazione vagale

Epilessia parziale coinvolgente aree eloquenti

Multiple subpial transection

Crisi atoniche e toniche da epilessia sintomatica generalizzata

Callosotomia

Sofferenza emisferica diffusa con epilessia ed emiparesi

Emisferectomia

Epilessia parziale correlata a tumori, MAV, displasie ed atrofie

Lesionectomia

Epilessia parziale focale Cortectomia focale

Epilessia lobotemporalelateralizzata

Lobectomia temporale anteriore e Amigdaloippocampectomiaselet.

IndicazioniProcedure

Caso Clinico: P.M. nato 20/10/70

• Sospetta sofferenza neonatale• 1992 e 1994, crisi parziali motorie• Terapia con barbiturici poi carbamazepina• 23 e 24/6/2004 1 crisi, e 2 crisi il 25, dopo

deprivazione ipnica• Prima ossrvazione Ospedale periferico• Trasporto elisoccorso al PS di Siena: midazolam• Ricovero rianimazione: TPS, sospeso il 1/7/2004• 28/6/2004 esegue EEG, compatibili con sedazione.• Ipertermia, ipotensione, edemi diffusi• Non ha più avuto crisi, con fenobarbitale e

carbamazepina.